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LA EPOC ES EL PRINCIPAL MOTIVO DE MUERTE EVITABLE EN ESPAÑA

SUMARIO - Una enfermedad compleja, grave y muy frecuente.

o Un problema permanente… o … muy común… o … y que pasa desapercibido, pero mata. o El tabaco, el maldito tabaco o … y también la contaminación ambiental.

- Una fisiopatología muy complicada y oscura. o Un elemento esencial: los agentes oxidantes. o Con repercusiones más allá del aparato respiratorio. o No solo el tabaco y la polución. o EPOC ≠ Asma. o Muchas células diferentes implicadas.

- La evolución de los síntomas.

- Una clave para el diagnóstico y el seguimiento: la espirometría.

- Tratamiento de la EPOC. o Objetivos. o Cómo reducir los factores de riesgo. o Cómo tratar la EPOC estable. o Cómo prevenir y tratar las exacerbaciones.

- El papel del farmacéutico en la lucha contra la EPOC. o El seguimiento farmacoterapéutico. o Farmacovigilancia activa. o Información sobre dopaje deportivo. o El farmacéutico en la detección de EPOC no diagnosticada. o El asesoramiento farmacéutico mejora el tratamiento de la

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UNA ENFERMEDAD COMPLEJA, GRAVE Y MUY FRECUENTE Según la Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (GOLD, Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease), la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es “una patología caracterizada por una disminución progresiva y fundamentalmente no reversible del flujo aéreo. La limitación crónica al flujo aéreo se asocia con una respuesta inflamatoria anormal del pulmón relacionada, sobre todo, con el humo del tabaco como causa fundamental”. Cabe indicar que esta enfermedad respiratoria de carácter crónico incluye a patologías como el enfisema1, la bronquitis crónica2 y la enfermedad de vías aéreas pequeñas (EVAP). Según datos proporcionados por la Organización Mundial de la Salud (OMS)i en 2004 había 64 millones de enfermos de EPOC en todo el mundo, previendo que en 2030 esta patología se habrá convertido en la tercera causa más importante de mortalidad a escala planetaria. Por este motivo, la OMS proclamó el 17 de noviembre como Día Mundial de la EPOC, con el objetivo de promover en todo el mundo una más profunda comprensión de la enfermedad y una mejor atención a los pacientes. Un problema permanente… La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) no es una única enfermedad, sino más bien un concepto patológico general que engloba a diversas alteraciones pulmonares de carácter crónico que se caracterizan por limitar de forma permanente el flujo de aire en los pulmones. Su manifestación más común consiste en la dificultad permanente para respirar – disnea –, la persistencia de la tos y una producción, excesiva y también permanente, de mucosidad bronquial. Como indica la propia OMS, es importante que la población general no identifique simplemente la EPOC como la "tos del fumador", sino como una enfermedad pulmonar grave y discapacitante que, si no es diagnosticada y tratada apropiadamente, conduce de forma progresiva a la muerte. Más de tres millones de muertes anuales en todo el mundo constituyen la trágica e irrebatible prueba de la relevancia de la EPOC, con una tasa global de mortalidad a los 10 años de establecido el diagnóstico superior al 50%. La evolución o historia natural de la EPOC

1 El enfisema es un concepto anatomopatológico indicativo de destrucción de pared alveolar y agrandamiento anormal de los espacios aéreos distales a los bronquiolos terminales, sin que exista una fibrosis pulmonar evidente. 2 La definición de bronquitis crónica es puramente clínica: presencia de tos y expectoración durante más de 3 meses al año, al menos 2 años consecutivos, en pacientes en los que se han excluido otras causas de tos productiva. Sin embargo, para incluirse dentro del marco de la EPOC, la bronquitis crónica debe cursar con obstrucción crónica al flujo aéreo.

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sigue un curso lento, pero inexorable, en el que pueden sobrevenir episodios de exacerbación con desarrollo de insuficiencia respiratoria potencialmente grave, incluso mortal, que constituyen urgencias médicas en potencia. … muy común… La prevalencia de la EPOC en España es similar en líneas generales a la encontrada en otros países europeos y en los Estados Unidos. Concretamente, según el estudio EPI-SCANii publicado en 2009, la prevalencia de la EPOC en España es del 10,2% de la población entre 40 y 80 años; es decir, la EPOC afectaría a más de 2,1 millones de personas, de los cuales un 15,1 % son varones y un 5,7% mujeres. Extrapolando estos datos, la EPOC podría estar afectando a unos 25 millones de personas en toda la Unión Europea. El mencionado estudio EPI-SCAN analizó datos recogidos entre 2006 y 2007 correspondientes a 11 áreas españolas: Barcelona, Burgos, Córdoba, Huesca, Madrid (2), Requena, Oviedo, Sevilla, Valencia, Vic (Barcelona) y Vigo. Los resultados encontrados han permitido comprobar que la distribución geográfica de la EPOC presenta variaciones notables, siendo más elevada en Oviedo (16,9%) y Barcelona (14,8%) y menor en Burgos (6,2%) o Sevilla con (8,1%). Como indican los autores de este estudio, unas diferencias tan importantes son difíciles de justificar, puesto que incluso en áreas muy próximas se observan variaciones marcadas. Por ejemplo, entre Sevilla (8,1%) y Córdoba (12,4%), o incluso entre localizaciones de los grupos de estudio de una misma ciudad, como en Madrid, entre el hospital de La Paz (8,3%) y el de La Princesa (13,7%). … y que pasa desapercibido, pero mata Tan relevantes como los datos anteriores son los correspondientes a las tasas de pacientes con EPOC no diagnosticada (infradiagnóstico) y las de tratamiento ausente o inadecuado (infratratamiento). En este sentido, la media de infradiagnóstico se sitúa en torno al 73%, desde un máximo en Madrid con el 82%, al mínimo en Requena con el 59%. Por su parte, el infratratamiento medio es de 54%, oscilando desde el 73% de Barcelona hasta el 43% de Huesca o el 44% de Sevilla. Un elemento especialmente preocupante en torno al EPOC y que ha sido también puesto de manifiesto por el estudio EPI-SCAN es que en la última década no ha mejorado substancialmente la tasa de infradiagnóstico de la enfermedad, ya que el 78% que encontró IBERPOCiii hace diez años apenas ha sido reducido hasta un 73%. Afortunadamente, los datos permiten ser algo más optimistas en lo que

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se refiere al tratamiento una vez diagnosticada la EPOC, ya que la tasa de infratratamiento se ha reducido desde un desolador 81% de hace una década hasta el 54% actual y, especialmente, en lo que se refiere a la tasa de infratratamiento de la EPOC grave, ésta ha bajado del 50% al 10%. También es satisfactoria la evolución experimentada en cuanto a prevención secundaria o diagnóstico precoz mediante espirometría, pasando desde un 17% al 59% actual. Con todo, cada año mueren en España unas 18.000 personas a causa de la EPOC, lo que pone de manifiesto la extremada importancia que tienen las enfermedades respiratorias en España. Según los últimos datos aportados por el Instituto Nacional de Estadística (INE), las enfermedades respiratorias se sitúan como segunda causa de muerteiv, con más de 44.500 muertos, tras las enfermedades isquémicas del corazón y la insuficiencia cardíaca, responsables algo más de 53.000 defunciones. El problema es que la mortalidad asociada a los trastornos respiratorios está experimentando una tendencia creciente; en este sentido, en 2009 aumentó el número de muertes en un 1,6% respecto de 2008. La prevalencia de las patologías respiratorias en España es muy elevada, con cerca de 6,5 millones de personas que padecen apnea del sueño, asma o EPOC, lo que supone, nada más ni nada menos, que el 14% de la población española. El tabaco, el maldito tabaco… La prevalencia de la EPOC está estrechamente ligada al tabaco y aproximadamente, un 25% del tercio de los españoles mayores de 40 años y consumidores regulares de tabaco (en definitiva, algo más del 10% de la población con esa edad), se verán afectados por el desarrollo de esta grave enfermedad pulmonarv. Entre los varones, prácticamente el 90% de las muertes provocadas por cáncer de pulmón o por EPOC podrían haberse evitado de no haber existido exposición al tabaco, al igual que la mitad de los fallecimientos por cáncer de pulmón o de laringe y por ictus, en las mujeres. Las 18.000 personas que mueren anualmente en España como consecuencia de la EPOC convierten a esta patología en la primera causa de muerte evitable en España y la única patología relacionada con el tabaco cuya mortalidad sigue aumentado. A ello hay que agregar el profundo desconocimiento que sigue existiendo sobre la EPOC entre la población. En este sentido, una encuesta realizada por SIGMA mostró que el 89% de la población no sabe qué es la EPOC de un modo espontáneo y solo la identifican cuando se definen las siglas se identifican los síntomas, las causas y las consecuenciasvi.

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Aunque se estima que apenas el 10-20% de los fumadores desarrollan EPOC – debido a diferencias de la susceptibilidad, de naturaleza aún desconocida aunque posiblemente genética – la mayoría de los casos de EPOC están asociados al tabaquismo. El problema del tabaquismo alcanza unas proporciones verdaderamente planetarias. En este sentido, el Banco Mundial prevé que de seguir las cosas tal y como están actualmente, hasta el año 2050 habrán muerto por enfermedades asociadas al consumo del tabaco un total de 520 millones de personas. Si se consiguiera reducir a la mitad el número de jóvenes que se inician al consumo del tabaco antes del 2020, el número de muertes por enfermedades asociadas al tabaco sería de 500 millones en el año 2050, lo que supone una reducción modesta pero significativa. Mucho más importantes serían los efectos obtenidos con medidas destinadas a facilitar el abandono del hábito tabáquico entre los fumadores, dado que tal abandono en tan solo la mitad de los fumadores reduciría el número de muertes asociadas al consumo del tabaco hasta los 340 millones, en el año 2050. Es decir, se evitarían 160 millones de muertes prematuras. En España el gasto sanitario originado por sólo 6 enfermedades relacionadas con el tabaco asciende a 7.000 millones de euros anuales y en los países desarrollados el gasto sanitario relacionado con el tabaco supone un porcentaje del 6 al 15% del gasto sanitario global.vii Según un estudio realizado en nuestro paísviii, el riesgo de desarrollar el hábito tabáquico por los adolescentes es mayor cuando sus padres son fumadores y con bajo nivel de estudios, así como cuando tienen hermanos, amigos o profesores fumadores. El consumo de alcohol, la ausencia de práctica deportiva, mayor edad, mayor disponibilidad de dinero o menor número de asignaturas aprobadas son también factores asociados. En este sentido, el riesgo se incrementa en 11,3 veces por amigos fumadores, en 6,9 por el consumo de alcohol, en 3,3 veces por la ausencia de práctica deportiva y por 2,0 por un bajo nivel de estudios de los padres. Pero, como se indicaba antes, el enfoque contra el tabaquismo no solo se debe quedar en la prevención – que es esencial, sin duda – sino afrontar una lucha sin cuartel para facilitar el abandono del hábito tabáquico por parte de los fumadores adultos. No en balde, a partir de los 35 años de edad, por cada año que un fumador retrase el abandono definitivo del consumo del tabaco estará perdiendo tres meses de vida.ix No es una lucha fácil. La enorme capacidad adictiva de la nicotina – superior a la de la heroína o la cocaína – dificulta enormemente el

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proceso de deshabituación, especialmente en grandes fumadores (>30 cigarillos/día) con un amplio historial (>10 años) de tabaquismo. En este sentido, cuando un fumador decide firmemente dejar de fumar y realiza un serio esfuerzo para ello sin recibir ningún tipo de ayuda – únicamente con su fuerza de voluntad –, la probabilidad de tenga éxito permanente en su empeño está en torno a un 5-10%; mientras que cuando ese mismo intento se lleva a cabo con el tratamiento médico adecuado, sus posibilidades de éxito llegan a multiplicarse hasta por tres. La exposición pasiva al humo del tabaco en fetos o en la infancia empeora la tasa de crecimiento pulmonar y la función pulmonar posnatal. Aunque no se ha podido establecer de forma inequívoca la relación entre el fumador pasivo y la EPOC, es evidente la conveniencia de mantener la política de espacios libres de humo. … y también la contaminación ambiental Aunque el tabaco es el principal factor de riesgo para la EPOC, la polución atmosférica no le anda a la zaga en cuanto a responsabilidad, hasta el punto de que es difícil establecer una frontera nítida en cuanto a implicación en la génesis de la EPOC. La OMS recuerdax que más de 3.000 millones de personas utilizan biomasa y carbón como su principal fuente de energía para cocinar, calentar y para otras necesidades domésticas. En muchas de esas comunidades, la polución del aire doméstico llega a ser un factor incluso más importante que el tabaquismo o la contaminación ambiental externa en la aparición de la EPOC. De hecho, los combustibles obtenidos a partir de biomasa que son utilizados en los hogares son considerados como los principales responsables de EPOC en las mujeres no fumadores en Oriente Medio, África y Asia. La polución del aire doméstico resultante de la combustión de madera y otra biomasa es la responsable directa de la muerte dos millones de mujeres y niños cada año. Pero el problema de la contaminación ambiental no es, ni mucho menos, una cuestión que afecte solo a los países más pobres. En España, el Ministerio de Medio Ambiente estima en 16.000 el número de muertes prematuras atribuidas a la contaminación al aire, mientras que en la Unión Europea se producen 370.000 muertes al año por esta causaxi. Los principales contaminantes son las partículas en suspensión, el ozono troposférico y los óxidos de nitrógeno (NOX), principalmente óxido nítrico (NO) y dióxido de nitrógeno (NO2). Según la Agencia de Medio Ambiente de la Comisión Europea, en España contaminan en la misma

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proporción los gases emitidos por los tubos de escape del tráfico rodado (32,5 %) y las plantas industriales o productoras de energía (32,4%, porcentaje en el que las centrales térmicas representan el 21,2%). España ostenta el segundo puesto, detrás de Reino Unido, en emisiones contaminantes de NOX, lo que adquiere una especial relevancia dado que la inhalación de NOX afecta al tracto respiratorio y a los tramos más profundos de los pulmones, inhibiendo algunas funciones de los mismos. Además, niños y asmáticos son los más afectados por exposición a concentraciones agudas. Según los valores limites establecidos en la Directiva 2008/50/CE, la tercera parte de la población española (16 millones de personas) respiran aire contaminado, pero si se tomasen como referencia los recomendados por la OMS el porcentaje se incrementaría hasta el 84% de la población (39 millones de personas). UNA FISIOPATOLOGÍA MUY COMPLICADA Y OSCURA Desde el punto de vista funcional, la EPOC se define por un aumento de la resistencia al flujo aéreo al que contribuyenxii:

a) La disminución de la luz bronquial por el engrosamiento de la pared y la hipersecreción de moco.

b) La contracción de la musculatura lisa de las vías aéreas.

c) La pérdida de elasticidad del parénquima pulmonar. Un elemento esencial: los agentes oxidantes Las sustancias oxidantes presentes en el humo del tabaco actúan sobre las células inflamatorias y estructurales de las vías respiratorias (neutrófilos, eosinófilos, macrófagos y células epiteliales), originando que ellas mismas produzcan especies reactivas de oxígeno (ROS) endógenas. Así, se generan aniones superóxido con la reducción mediada por nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) oxidasa, que se convierten en peróxido de hidrógeno (H2O2) mediante dismutasas. Después, se transforma en agua por la catalasa. El O2 y el H2O2 podrían interactuar en presencia de hierro libre para formar el radical libre hidroxilo (HO–), muy reactivo. El O2 también se podría combinar con óxido nítrico (NO) para formar peroxinitrito, que también genera grupos hidroxilo (HO–) al descomponerse. En un primer momento, la producción de oxidantes se contrarresta con varios mecanismos antioxidantes en el tracto respiratorio humano. Los antioxidantes intracelulares mayores en las vías respiratorias son la catalasa, la superóxido dismutasa y el glutatión. El estrés oxidante

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activa la enzima inducible oxigenasa 1 hemínica (HO-1), y convierte la hemina en biliverdina con la formación de monóxido de carbono (CO). A su vez, la biliverdina se convierte, mediante la bilirrubina reductasa, en bilirrubina, un antioxidante potencial. La HO-1 se expresa ampliamente en las vías respiratorias, y aumenta la producción de CO en EPOC. En el pulmón se expresan los antioxidantes intracelulares en niveles relativamente bajos y no se inducen por el estrés oxidativo, mientras que los antioxidantes mayores son extracelulares. Los antioxidantes extracelulares, especialmente la glutatión peroxidasa, se regulan sobre todo al alza, en respuesta al humo del tabaco y al estrés oxidativo. El sistema de glutatión es el mecanismo antioxidante principal de las vías respiratorias. Existe una elevada concentración de glutatión reducido en el líquido epitelial pulmonar, y en fumadores aumentan las concentraciones. Con el paso del tiempo las defensas antioxidantes son insuficientes para contrarrestar las especies de oxígeno producidas, y se instaura el estrés oxidativo, el cual actúa como estímulo proinflamatorio que genera la migración de neutrófilos, la producción de citocinas, la oxidación de los lípidos y la inactivación de las antiproteasas. En suma, se instaura una inflamación aguda, que lentamente induce un círculo vicioso que conduce a la inflamación crónica con hipertrofia/hiperplasia de músculo liso, acúmulo de neutrófilos, macrófagos y linfocitos T (especialmente CD8+), fibrosis de la pared de las vías aéreas, y destrucción de tabiques alveolares (enfisema centrolobulillar). Asimismo, el proceso inflamatorio instaurado por el humo del tabaco puede afectar también al territorio vascular, desarrollándose hipertensión pulmonar. En estadios avanzados de la EPOC se puede producir cor pulmonale3 crónico. Con repercusiones más allá del aparato respiratorio Finalmente, cada vez se concede mayor importancia a la repercusión sistémica de la EPOC, que en consecuencia no debería considerarse como una enfermedad exclusivamente pulmonar, con aparición en la sangre de los principales marcadores de inflamación (como el factor de necrosis tumoral α, los reactantes de fase aguda como la proteína C reactiva, marcadores de activación de neutrófilos y linfocitos, y de estrés oxidativo), alteraciones nutricionales, disfunción muscular esquelética y pérdida progresiva de peso corporal, que limitan el ejercicio físico y ensombrecen el pronóstico de esta patología.

3 Insuficiencia del lado derecho del corazón causada por una presión arterial alta prolongada en la arteria pulmonar y en el ventrículo derecho del corazón, a consecuencia de la hipertensión pulmonar.

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La evidencia epidemiológica indica que los pacientes con EPOC son más sensibles que las personas sanas a los efectos de la polución atmosférica y está ligada a un aumento de los síntomas respiratorios y hospitalizaciones por enfermedades respiratorias. El monóxido de carbono, los óxidos de azufre y de nitrógeno, y el ozono son, como se indicó en un epígrafe anterior, contaminantes potenciales que pueden producir o agravar problemas respiratorios. No solo el tabaco o la polución Es probable que algunos factores laborales jueguen un papel en el desarrollo de la enfermedad, aunque su influencia parece ser mucho menor que la del tabaco y la contaminación del aire. El cadmio y los minerales pueden producir EPOC y dar lugar a un enfisema. Las personas con silicosis y, en menor grado, las expuestas al polvo de sílice tienen una incidencia de bronquitis crónica y enfisema superior a la población normal. Este riesgo se relaciona con el grado de silicosis y la intensidad de la exposición. Además, todas estas exposiciones se potencian con el tabaco, siendo el cambio patológico más llamativo la enfermedad de las vías aéreas pequeñas. Los trabajadores de fábricas que inhalan polvos y gases industriales refieren más problemas respiratorios y tienen una función pulmonar disminuida en comparación con personas no expuestas. Las infecciones respiratorias son consideradas, tanto en niños como en adultos, factores de riesgo para el desarrollo de la EPOC, aunque no se ha establecido esta relación patogénica de forma inequívoca. En especial, se deben resaltar las infecciones producidas por el virus respiratorio sincitial (VRS) y las causadas por el virus de la gripe. Como consecuencia de la infección por estos virus, se produce una liberación de varias quimiocinas responsables de la extravasación de mediadores celulares inflamatorios, cuya presencia en el tejido pulmonar podría conducir a una crisis asmática o a una exacerbación de la EPOC. En el caso del virus de la gripe, se ha descrito como consecuencia del proceso infeccioso la liberación de interleucinas (IL-6, IL-8), de factor de necrosis tumoral (TNF-α), de interferones (INF-α, INF-β) e incluso de factores de crecimiento de colonias (GM-CSF). En cuanto a los mecanismos implicados en la liberación de estas quimiocinas, el primer aspecto a destacar es la evidencia de la implicación de estrés oxidativo tanto en la infección por el virus de la gripe como por el VRS, con una disminución en la cantidad total de tioles y un aumento en la producción de peróxido de hidrógeno.

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De entre los posibles factores genéticos, el mejor conocido es el déficit de α1-antitripsina, pero existen otros cambios genéticos contribuyentes, aún mal caracterizados. Los individuos con alelos nulos, y por tanto sin actividad de α1-antitripsina, desarrollan precozmente la EPOC, especialmente si son fumadores; pero sólo representan el 1-2% de todos los casos de EPOC. Finalmente, algunos estudios recientes parecen sugerir que la EPOC podría ser una enfermedad de naturaleza autoinmune. EPOC ≠ Asma Como se ha indicado, desde el punto de vista funcional, la EPOC se define por un aumento de la resistencia al flujo aéreo, determinable mediante la espirometría, con la que se constata una reducción persistente de los flujos espiratorios forzados. También puede observarse aumento del volumen residual (hiperinflación), así como distribución no uniforme de la ventilación y desajuste de la ventilación/perfusión. En contraposición al asma bronquial, que es una inflamación eosinofílica crónica con obstrucción reversible de vías aéreas, la EPOC presenta un perfil de inflamación neutrofílica crónica con obstrucción irreversible. Los estudios histopatológicos muestran una implicación predominante de las vías respiratorias (bronquiolos) y del parénquima pulmonar, mientras que el asma implica inflamación de todas las vías respiratorias, aunque normalmente sin implicación del parénquima pulmonar. Existe una obstrucción de los bronquiolos, con fibrosis e infiltración con macrófagos y linfocitos T. Se produce la destrucción del parénquima pulmonar y un aumento de macrófagos y linfocitos T, con un mayor aumento de células CD8+ (citotóxicas) en comparación con las células CD4+ (coadyuvantes). Muchas células diferentes implicadas Como el asma, la EPOC es una enfermedad inflamatoria compleja que implica diversos tipos de células y mediadores inflamatorios múltiples. a) Macrófagos. Tienen una función central en la fisiopatología de la EPOC y pueden explicar la mayoría de las características de la enfermedad. Se activan con el humo del tabaco y secretan muchas proteínas inflamatorias (IL-8, LTB4…) que podrían dirigir el proceso inflamatorio. Hay un aumento notable (de cinco a diez veces) del número de macrófagos en las vías respiratorias, parénquima pulmonar, fluido broncoalveolar y esputo de pacientes con EPOC. Este aumento de macrófagos en la EPOC se podría deber al aumento del reclutamiento

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de monocitos, pero también a un aumento de la proliferación y prolongación de la supervivencia de los macrófagos en los pulmones. b) Linfocitos T. Hay un aumento del número total en el parénquima pulmonar, vías respiratorias periféricas y centrales de pacientes con EPOC, con un mayor aumento de células CD8+ en comparación con CD4+. c) Eosinófilos. Se cuestiona su función en la EPOC, aunque algunas evidencias experimentales sugieren un aumento del número de eosinófilos inactivos en las vías respiratorias. d) Células dendríticas. Son células del sistema inmune que provienen de formas precursoras circulantes en sangre. Se encuentran en la piel, en las membranas mucosas, en los pulmones y en el bazo, donde fagocitan a los microorganismos, tanto virus como bacterias. La vías respiratorias y el parénquima pulmonar contienen una red rica de células dendríticas que se localizan cerca de la superficie, por lo que tienen una ubicación ideal para controlar la entrada por vía inhalatoria de sustancias extrañas al organismo. Las células dendríticas pueden activar otras células inflamatorias e inmunes, entre ellas, macrófagos, neutrófilos o linfocitos T y B. e) Células epiteliales. Son una fuente importante de mediadores inflamatorios y proteasas de la EPOC. Se activan con el humo del tabaco para producir TNF-α, IL-1β, GMCSF e IL-8. Las células epiteliales de las vías respiratorias podrían ser una fuente importante de TGF-β, que después provocará la fibrosis. Las células epiteliales también son importantes en la defensa de las vías respiratorias; así, el moco que producen las células caliciformes atrapa a las bacterias y partículas que se inhalan; después secretan péptidos catiónicos con efectos antimicrobianos, productos antioxidantes, inmunoglobulina A y, por lo tanto, participan en la inmunidad adaptativa. Es posible que el humo del tabaco y otros agentes nocivos alteren estas respuestas inmunes y adaptativas del epitelio, por lo que se aumentaría la susceptibilidad a sufrir una infección. LA EVOLUCIÓN DE LOS SÍNTOMAS Los pacientes que desarrollan una EPOC suelen tener una historia de hábito tabáquico de al menos 20 cigarrillos/día durante 20 años o más. El proceso se inicia habitualmente en la quinta década, manifestando tos productiva o una enfermedad torácica aguda. La disnea de esfuerzo no suele aparecer hasta la sexta o séptima década de la vida.

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La tos crónica está agravada por las mañanas y suele ser el síntoma que predomina inicialmente. Por su parte, la dificultad respiratoria o disnea constituye el motivo de consulta más frecuente – hasta en un 70% de los pacientes – y aparece 10-20 años tras el inicio de la expectoración crónica. Es progresiva, limita las actividades del paciente, empeora su calidad de vida y llega a ser discapacitante cuando la enfermedad está avanzada. En los sujetos que presentan hiperreactividad bronquial, la disnea se acompaña de crisis de “pitidos” característicos o sibilancias, simulando un cuadro asmático. La disnea puede ser el síntoma principal y el más limitante en el enfisema. La cefalea es secundaria a la hipercapnia4 provocada por la ventilación pulmonar ineficiente y aparece normalmente en la etapa terminal de la enfermedad. Suele ser de predominio matutino, al empeorar la ventilación por la noche y mejorar durante el día. Asimismo, la pérdida de peso aparece en los estadios más avanzados de la enfermedad, presentándola un 25% de los pacientes estables. La hemoptisis5 se debe principalmente a erosiones de la mucosa bronquial durante las infecciones o a la coexistencia de bronquiectasias. En ocasiones puede aparecer sintomatología de exacerbaciones, como un empeoramiento de la situación estable previa. La causa más frecuente de reagudización es la infección respiratoria (50%), siendo un tercio de éstas de origen vírico. UNA CLAVE PARA EL DIAGNÓSTICO Y EL SEGUIMIENTO: LA ESPIROMETRÍA La espirometría es un procedimiento clínico de importancia capital en el diagnóstico y en el control de la evolución clínica de la EPOC. La estandarización de los dispositivos y de los procedimientos, y sobre todo, la generalización de su uso han sido factores clave que explican en gran medida la notable reducción de la tasa de infradiagnóstico experimentada durante la última década en España. Básicamente, el procedimiento consiste en que el sujeto respire a través de una boquilla desechable conectada un aparato (espirómetro) que mide y registra la cantidad de aire espirado durante un tiempo determinado, así como la frecuencia de inspiraciones y espiraciones. En definitiva, lo que hace el espirómetro es medir el flujo y el volumen de aire exhalado por la persona objeto de estudio, registrando los

4 Aumento de la concentración de dióxido de carbono (CO2) en la sangre arterial. 5 Expulsión de sangre por la boca, generalmente de origen broncopulmonar.

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correspondientes datos y representándolos en una serie de gráficos sencillos, que posteriormente son interpretados clínicamente por el médico. Las dos formas de espirometría son la simple y la forzada. La espirometría simple permite determinar una serie de parámetros que reflejan las condiciones respiratorias características del sujeto en condiciones de normalidad, es decir, de su normalidad, sin forzar su ritmo ni su intensidad respiratoria habitual. Los principales parámetros que son medidos y registrados en esta modalidad de espirometría son:

- Volumen corriente (VC): cantidad de aire empleado en cada respiración (inspiración y espiración) normal (no forzada), lo que da idea del volumen de aire circulado en cada ciclo respiratorio. Habitualmente, el valor expresado representa el aire espirado, que no corresponde exactamente al inspirado, por ser un valor generalmente más estable que el inspirado. En término medio es de 0,5 litros.

- Volumen de Reserva Inspiratoria (VRI): máximo volumen de aire que puede ser inspirado. Se sitúa habitualmente en torno a 3 litros (con las evidentes diferencias entre grupos de edad, desarrollo, etc.).

- Volumen de Reserva Espiratoria (VRE): volumen máximo de aire que es espirado en condiciones normal (sin forzar la respiración). En término medio, se sitúa sobre 1,7 l.

- Capacidad Vital (CV): volumen máximo que el sujeto es capaz de inspirar y espirar en condiciones no forzadas, y corresponde a la suma VC + VRI +VRE.

- Capacidad Vital Forzada (CVF): se corresponde con el parámetro anterior, pero en condiciones forzadas (indicando al sujeto que inspire con todas sus fuerzas y que espire todo el aire que pueda hasta “agotar” sus pulmones).

- Volumen Residual (VR): correspondiente al que queda en los pulmones al final de una espiración máxima sin poder ser espirado por los pulmones. Obviamente, este volumen se refiere al que se pierde cuando cesa la función pulmonar, es decir, cuando sobreviene la muerte del sujeto. En término medio, el volumen residual es de aproximadamente 1200 ml. La suma CV + VR proporciona el valor de la Capacidad Pulmonar Total (CPT).

- Por su parte, en la espirometría forzada el sujeto inspira hasta el máximo de su capacidad y, a continuación, procede a exhalar el aire hasta agotar también al máximo su capacidad pulmonar. En la

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espirometría forzada los principales parámetros medidos y registrados son los siguientes:

- Volumen Espiratorio Forzado (VEF1): volumen de aire exhalado durante el primer segundo de la espiración máxima. Se trata de un parámetro fundamental para el diagnóstico de la EPOC. Una variante de este parámetro es el VEF1%, la fracción correspondiente del VEF1 entre la CV (Capacidad Vital), expresándolo en términos porcentuales (VEF1% = [VEF1/CV] x 100). Actualmente, se acepta también como valor porcentual el correspondiente al cociente VEF1/CVF.

- Volumen Espiratorio Forzado (VEF6): volumen de aire exhalado durante los seis primeros segundos de la espiración máxima. Este parámetro es cada vez más utilizado como alternativa para la determinación de la capacidad vital forzada (CVF), ya que el cociente VEF1/VEF6 puede ser utilizado en lugar de VEF1/CVF.

- Capacidad Vital Forzada (CVF): es el equivalente a la antes mencionada capacidad vital (CV), pero en condiciones forzadas y con la máxima rapidez que el sujeto pueda.

- Cociente VEF1/CVF: es la relación porcentual entre los dos parámetros anteriores. En sujetos sanos debe ser superior al 80%.

- Flujo espiratorio forzado entre el 25% y el 75% de la capacidad vital forzada (FEF25-75): Se obtiene a partir de la línea en la gráfica de la espiración forzada total, seleccionando la mitad media, es decir, entre el punto del 25% hasta el 75% de dicha recta.

Es importante no olvidar que la espirometría es un método de ayuda al diagnóstico, pero por sí sola no diagnostica nada sino que muestra unos datos que sirven para caracterizar un patrón patológico respiratorio determinado. El patrón obstructivo, típico de los pacientes con EPOC pero también de aquellos con asma, bronquitis, bronquiectasia, bronquiolitis o enfisema, identifica un problema u obstrucción para la entrada y la salida del aire en los pulmones, con valores normales de FVC pero disminuidos de FEV1 y del cociente FEV1/FVC. Por el contrario, el patrón restrictivo – presente en pacientes con fibrosis pulmonar, derrame pleural, edema pulmonar, neumonía o síndrome de distrés respiratorio del adultos, entre otras patologías – supone una reducción de la capacidad pulmonar, encontrándose disminuido los valores de FVC y de FEV1, mientras que es normal el cociente FEV1/FVC. Existe un patrón mixto, manifestado por ejemplo en pacientes con procesos concurrentes de EPOC y de neumoconiosis, en el cual todos los parámetros se encuentran disminuidos.xiii

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Son diversas las gráficas generadas por los espirómetros, aunque las dos más relevantes son la curva volumen-tiempo y el asa flujo-volumen (ver figura). En la curva volumen-tiempo se determina claramente que la

mayor parte (≥70% en los sujetos sanos) del volumen de aire espirado durante la maniobra forzada (capacidad vital forzada, CVF), tiende a concentrarse durante el primer segundo. El asa flujo-volumen es posiblemente la curva más relevante de la espirometría. Al inicio de la prueba tanto el flujo como el volumen son iguales a cero.

Inmediatamente después, en los sujetos sanos, se alcanza rápidamente (en torno a los 0,15 segundos) un pico, denominado Flujo Pico Espiratorio (FPE),

que mide el aire espirado correspondiente a las vías respiratorias superiores (tráquea y bronquios). Tras el FPE, la curva experimenta un descenso más o menos pronunciado, lo que indica la disminución del flujo aéreo, a medida que es espirado el aire. Esta pendiente es dividida porcentualmente, entre el 0% (coincidente con FPE) y el 100% (final de la espiración), dando lugar a parámetros intermedios de flujo espiratorio forzado (FEF), al 25% (FEF25), 50% y 75% del volumen espirado. Como se indicó anteriormente, el flujo medio entre los puntos FEF25 y FEF75 también es un parámetro muy relevante (FEF25-75), dado que se encuentra alterado en numerosas patologías respiratorias. No solo los datos numéricos del asa flujo-volumen son relevantes, sino su propia forma. En este sentido, una curva cóncava sugiere una obstrucción bronquial. La realización de una espirometría requiere una cierta preparación, aunque no es precisa ninguna medida compleja. En cualquier caso, siempre es necesario explicar el procedimiento a la persona que va a ser

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sometida a la prueba, indicándole la necesidad de restringir el uso de medicamentos broncodilatadores durante las 6-12 horas anteriores. Cada espirometría debe durar 6 segundos al menos, periodo considerado como mínimo para dar validez a los resultados. Aunque en muchos casos se realiza una única determinación (sobre todo, si los resultados indican normalidad respiratoria), es frecuente practicar las medidas necesarias para obtener tres curvas técnicamente satisfactorias6. TRATAMIENTO DE LA EPOC Objetivos Actualmente no existe curación para la EPOC. Esta circunstancia y el hecho de que sea una enfermedad compleja, obliga a realizar un manejo clínico igualmente complejo, que puede ser dividido en cuatro elementos esenciales: detección, diagnóstico y monitorización de la enfermedad, reducción de los factores de riesgo en el paciente, estabilización farmacológica de la enfermedad y prevención – y, en su caso, tratamiento – de las exacerbaciones o crisis de recrudecimiento sintomático. De acuerdo con el enfoque de la Organización Mundial de la Saludxiv, los objetivos de un correcto manejo de los pacientes con EPOC son los siguientes: - Prevenir la progresión de la enfermedad. - Eliminar o paliar los síntomas. - Mejorar la tolerancia al ejercicio. - Mejorar el estado de salud general. - Prevenir y, en su caso, tratar las complicaciones. - Prevenir y, en su caso, tratar las exacerbaciones. - Reducir el riesgo de muerte. Como se ha indicado en el epígrafe anterior, la espirometría es considerada como el elemento fundamental (gold standard) para el diagnóstico y valoración de la evolución clínica de los pacientes con EPOC, atendiendo al hecho de que los datos proporcionados son los más objetivos y reproducibles de la medida de la limitación del flujo aéreo respiratorio. En este sentido, valores inferiores al 70% del FEV1 en ausencia de tratamiento, o del 80% tras la exposición a un broncodilatador, confirman la presencia de una limitación del flujo

6 Aquellas que registran datos correspondientes a más de 6 segundos y con diferencias entre los CVF y los FEV1 de las curvas realizadas que sean inferiores al 5% o a 100 ml. La mejor curva será aquella en que la suma del FEV1 y de CVF sea mayor. Por su parte, el cálculo del cociente VEF1/CVF se debe realizar utilizando los valores máximos del VEF1 y del CVF en cualquiera de las maniobras técnicamente satisfactorias, que no tienen por qué corresponder a una misma gráfica.

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respiratorio que no es fácilmente reversible. Junto con ello, los médicos investigan también el historial de exposición a los factores de riesgo (tabaquismo, contaminación ambiental, historial familiar, etc.) y la presencia de otros signos y síntomas, en especial la tos crónica y la expectoración frecuente. Cómo reducir los factores de riesgo Obviamente, la reducción o, mejor aun, la eliminación completa de los factores de riesgo existentes es una medida absolutamente determinante de la eficacia del tratamiento. En este sentido, cualquier opción terapéutica en la EPOC debe pasar por el abandono radical e inmediato del hábito tabáquico en el paciente, habida cuenta su decisivo papel en el origen y mantenimiento de la enfermedad. El abandono del tabaquismo es considerada como la medida más efectiva – y coste-efectiva, considerando los tratamientos requeridos para facilitar dicho abandono – para reducir el desarrollo de la EPOC y detener su progresión. Un estudio clínico llevado a cabo en España por la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR)xv sobre fumadores que padecen EPOC de grado severo o muy severo, encontró que el perfil de estos es el de un varón mayor de 55 años que ha fumado una media de 30 cigarrillos diarios durante 40 años de su vida. Pese al elevado grado de dependencia nicotínico que este historial implica, los resultados mostraron que casi la mitad (48,5%) de los fumadores contemplados en el estudio fueron capaces de alcanzar la meta de dejar el tabaco a los seis meses de seguimiento, siendo la veraniclina el tratamiento que mostró mayor eficacia entre todos los tratamientos utilizados con este fin por los pacientes estudiados. Pero no solo el abandono del tabaquismo es un elemento clave en el tratamiento de los pacientes con EPOC. La propia SEPAR publicó recientemente otro estudioxvi en el que se ha evidenciado que los pacientes estables con EPOC que se atienden en las consultas de neumología de los hospitales y que no han sido incorporados a ningún programa de rehabilitación respiratoria, presentan un bajo nivel de actividad física. En este sentido, solo un 40% de ellos realizaban ejercicio moderado y apenas un 30% del total desarrollaba un gasto energético acorde con las recomendaciones realizadas para obtener un efecto positivo y beneficioso para la salud y una disminución del riesgo de muerte. A ello cabe agregar que el estudio encontró que un 12,2% de estos pacientes seguían siendo fumadores.

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Cómo tratar la EPOC estable Junto con el abandono definitivo del tabaquismo, la oxigenoterapia continua domiciliaria cuando la situación lo requiera, son los dos elementos básicos para frenar la progresión de la enfermedad. El alivio sintomático y la mejoría de la calidad de vida se obtienen mediante el empleo de agentes broncodilatadores, la rehabilitación respiratoria y el soporte ventilatorio (oxígeno) domiciliario. El enfoque farmacológico se basa en la introducción escalonada de diversos tipos de fármacos capaces de mejorar el flujo respiratorio, utilizando para ello mecanismos diferentes pero complementarios entre sí, lo que permite la combinación de varios tipos en el momento en que el uso de uno de ellos no permita un adecuado control de los síntomas. Sea como fuere, ninguno de los tratamientos actualmente disponibles ha demostrado modificar la evolución pulmonar negativa de la enfermedad. Por consiguiente, el tratamiento farmacológico tiene exclusivamente – por el momento, al menos – reducir los síntomas y las complicaciones de la EPOC. Los agentes broncodilatadores beta-2 adrenérgicos constituyen el elemento central del tratamiento farmacológico sintomático, utilizados según necesidad (“a demanda”) o de forma regular. El efecto agonista o activador de los receptores beta-2 (β2) adrenérgicos provoca una rápida broncodilatación, independientemente del calibre bronquial y del estímulo que cause la broncoconstricción. La unión al receptor da lugar a la estimulación de la adenilato ciclasa, incrementando la producción del segundo mensajero AMPc, que inhibe la fosforilación de la miosina y disminuye los niveles intracelulares de calcio, con la consiguiente relajación muscular. Por otro lado, además de sus efectos directos sobre el músculo liso bronquial, los fármacos agonistas beta-2 adrenérgicos limitan la liberación de mediadores espasmogénicos e inflamatorios, tales como histamina, leucotrienos por los mastocitos y otras células inflamatorias, y acetilcolina desde las terminaciones nerviosas colinérgicas. También parece estimular el aclaramiento mucociliar. Los broncodilatadores ß2 adrenérgicos tienen menos efectos secundarios cardíacos que los no selectivos, diferencia que se hace notar sobre todo en la administración en aerosol. Por vía sistémica, los efectos sobre el corazón (especialmente taquicardia) son significativos en los dos grupos, aunque siempre mayores en los no selectivos. En el tratamiento de la EPOC se utilizan exclusivamente en aplicación directa en vías respiratorias (aerosol). Tradicionalmente, se dividen en dos grandes grupos: de acción corta y de acción prolongada.

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Los de acción corta (salbutamol, terbutalina) tienen un inicio de efecto muy rápido, pero es poco duradero (3-5 horas). Desde el punto de vista farmacológico, los estimulantes beta adrenérgicos con acción larga (indacaterol, salmeterol y formoterol) son broncodilatadores ß2 selectivos perfectamente encuadrables con los anteriores, pero sus características farmacocinéticas imponen un cambio importante en los criterios de aplicación. Son medicamentos con un radical lipófilo que les permiten mantenerse mucho tiempo en el tejido pulmonar. La acción broncodilatadora comienza rápidamente con indacaterol y formoterol, especialmente el primero, y más lentamente con salmeterol, manteniéndose durante 12 horas (salmeterol y formoterol) y hasta 24 horas (indacaterol). Entre los agentes broncodilatadores anticolinérgicos en aerosol, son utilizados actualmente el ipratropio y el tiotropio, ambos derivados del núcleo de la atropina. Tras su administración por inhalación, muestran una gran selectividad hacia el subtipo M3 de los receptores colinérgicos muscarínicos del músculo liso, dando lugar a broncodilatación, sin apenas presentar efectos sobre las secreciones bronquiales (solo una ligera reducción. Carecen de efectos importantes sobre el aclaramiento mucociliar, algo que sí sucede con la vieja atropina, su antepasado farmacológico. Debido a su estructura de amonio cuaternario (completamente ionizado), atraviesa muy poco las barreras biológicas, por lo que sus efectos broncodilatadores son locales, sin apenas actividad sistémica anticolinérgica. La capacidad broncodilatadora de estos fármacos depende del tono vagal de los bronquios, que en los pacientes con EPOC está incrementado, constituyendo el principal estímulo del proceso broncoconstrictor. En estos pacientes, los anticolinérgicos mencionados tienen una eficacia broncodilatadora similar a la de agonistas beta-2 adrenérgicos, pudiendo producir ambos tipos de fármacos efectos sinérgicos, como también parece potenciar los efectos de las bases xánticas como la teofilina. Su inconveniente principal es que tardan de 30-60 minutos en hacer efecto y sus efectos broncodilatadores dependen del tono parasimpático del individuo. Pero tienen un interés especial en ancianos, ya que la respuesta a los adrenérgicos se deteriora con la edad. El tiotropio presenta una mayor duración de acción que el de ipratropio, debido a su mayor liposolubilidad. En general, no se aconseja el uso regular de glucocorticosteroides en inhalación, salvo para pacientes sintomáticos que hayan demostrado

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responder satisfactoriamente a estos fármacos o para aquellos con una FEV1 inferior al 50% de la predicha y que presenten exacerbaciones que requieran intervenciones adicionales (antibióticos, corticosteroides orales, etc.). Finalmente, la administración prolongada de oxígeno (más de 15 h/día) parece incrementar la supervivencia en pacientes con EPOC grave e insuficiencia respiratoria. Cómo prevenir y tratar las exacerbaciones El recrudecimiento o exacerbación de los síntomas respiratorios constituyen un aspecto esencial en el cuidado de los pacientes con EPOC. La causa más común es la infección al árbol traqueo-bronquial y la contaminación del aire (incluyendo el humo del tabaco), aunque en un tercio de los casos no se llega a determinar la causa de la exacerbación. La prevención de las exacerbaciones o reagudizaciones también es el objetivo de la utilización de broncodilatadores, así como la vacunación antigripal. Finalmente, cuando las terapias farmacológicas y rehabilitadoras no son suficientes, se recurre a la cirugía de reducción pulmonar o, incluso, al trasplantexvii. Cuando hay disnea o intolerancia al ejercicio físico, se recomienda el uso de agentes agentes broncodilatadores de acción corta, en inhalación. La elección de agonistas beta2-adrenérgicos (salbutamol, terbutalina) o de anticolinérgicos (ipratropio) depende de la respuesta y de la incidencia de efectos adversos en cada paciente. Sin embargo, en caso de exacerbaciones o disnea persistente con la terapia anterior, las opciones pasan por el uso de broncodilatadores de acción prolongada o de corticosteroides, todo ello en función del grado de limitación del flujo respiratorio:

- FEV1 ≥ 50%: o Agonista beta2-adrenérgico de larga duración (indacaterol,

formoterol, salmeterol), manteniendo el uso de los de acción corta, a demanda. En caso de falta de respuesta adecuada, puede añadirse un corticosteroide en inhalación, o un anticolinérgico de acción prolongada (tiotropio) en inhalación en caso de baja respuesta o intolerancia al corticosteroide.

o Anticolinérgico de acción prolongada (tiotropio), descontinuando el uso de anticolinérgicos de acción corta (ipratropio). En caso de respuesta inadecuada, puede

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combinarse con un agonista beta2-adrenérgico de larga duración y un corticosteroide, ambos en inhalación.

- FEV1 ≤ 50%: o Agonista beta2-adrenérgico de larga duración (indacaterol,

formoterol, salmeterol, etc.) más un corticosteroide en inhalación, o un anticolinérgico de acción prolongada (tiotropio) en inhalación en caso de baja respuesta o intolerancia al corticosteroide.

o Anticolinérgico de acción prolongada (tiotropio), descontinuando el uso de anticolinérgicos de acción corta (ipratropio). En caso de respuesta inadecuada, puede combinarse con un agonista beta2-adrenérgico de larga duración y un corticosteroide, todos ellos en inhalación.

Solo cuando la terapia inhalada sea insuficiente para mantener la calidad de vida de los pacientes, se debe recurrir a la terapia sistémica (oral). Los fármacos utilizados por esta vía son la teofilina, el roflumilast, los corticosteroides y los mucolíticos. La teofilina puede usarse en combinación con agonistas beta2-adrenérgicos y anticolinérgicos, teniendo siempre presente el amplio espectro de interacciones farmacológicas de este agente. Es un broncodilatador que actúa relajando el músculo liso de los bronquios y de los vasos sanguíneos pulmonares, aliviando el broncoespasmo y aumentando las velocidades de flujo y la capacidad vital, y a dosis bajas tiene también moderadas propiedades antiinflamatorias. Actúa también como estimulante respiratorio, posiblemente mediante la activación del centro respiratorio medular. Podría ser beneficiosa como terapia coadyuvante en pacientes que no lograron un control satisfactorio con los tratamientos broncodilatadores en inhalación. Su mecanismo de acción es extremadamente complejo. Su acción fundamental parece consistir en una inhibición de la fosfodiesterasa 4 (PDE4, aunque actúa sobre otras variedades de PDE), implicada en la degradación de intracelular de los nucleótidos cíclicos, lo que da lugar a un incremento de la concentración intracelular de AMPc y de GMPc, lo cual relaja el músculo liso de la vía aérea e inhibe la activación de las células inflamatorias y el estrés oxidativo. Asimismo, incrementa la liberación de interleucina 10 (IL-10), lo cual posiblemente está mediado también por la inhibición de la fosfodiesterasa. La IL-10 es una citocina antiinflamatoria que inhibe la translocación del factor nuclear κB (NF-κB); éste se encuentra en el citoplasma y forma un complejo inactivo con la proteína inhibitoria I-κBα, la cual debe ser fosforilada para

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disociarse. La teofilina, al incrementar la IL-10, inhibe la degradación de la I-κBα, lo que impide la translocación del factor nuclear κB al núcleo; de esta manera, se bloquea la transcripción de genes inflamatorios en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. También inhibe la producción del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), una citocina proinflamatoria que se encuentra elevada en cuadros inflamatorios respiratorios en monocitos de sangre periférica y en macrófagos alveolares, con lo cual puede prevenir el daño pulmonar. Finalmente, la teofilina, a bajas dosis, favorece la acción de los corticoesteroides al activar la histona desacetilasa, y a través de la inhibición de la fosfodiesterasa inhibe la producción de radicales libres de oxígeno. La importancia del efecto de la teofilina sobre la histona desacetilasa reside en que los genes regulados por hormonas, como los que sintetizan citocinas, requieren remodelación de la cromatina y acetilación de las histonas para activarse. El último fármaco incorporado para el tratamiento de la EPOC está relacionado con la teofilina. Se trata del roflumilast, un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa de tipo 4 (PDE4), indicado en el tratamiento de mantenimiento de la EPOC grave asociada a bronquitis crónica en pacientes adultos con un historial de exacerbaciones frecuentes y como terapia adicional a un tratamiento broncodilatador. Este fármaco es capaz de inhibir la formación de radicales libres de oxígeno en las células epiteliales, neutrófilos y células miusculares lisas; asimismo, inhibe la proliferación de las células musculares lisas de la arteria pulmonar, de las células endoteliales. También inhibe los fibroblastos, que puede afectar al remodelado pulmonar y reduce significativamente el acceso de células inflamatorias a las vías respiratorias, lo que en pacientes con EPOC se asocia con una reducción de la síntesis de TNFα. Además de su actividad antiinflamatoria, el roflumilast mejora el aclaramiento mucociliar de los pulmones. Todo ello permite que el roflumilast sea capaz de reducir la incidencia de exacerbaciones graves o muy graves en pacientes con EPOC e historial de exacerbaciones frecuentes.xviii En general, no se recomienda el uso continuado de corticosteroides en EPOC, salvo en aquellos casos en que no pueda suspenderse el tratamiento, tras una exacerbación. El mecanismo de acción de los esteroides se basa en la interacción de éstos con unos receptores citoplasmáticos intracelulares específicos. Una vez formado el complejo receptor-glucocorticoide, éste penetra en el núcleo, donde interactúa con secuencias específicas de ADN, que estimulan o reprimen la trascripción génica de ARNm específicos que codifican la síntesis de

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determinadas proteínas en los órganos diana, que, en última instancia, son las auténticas responsables de la acción del corticoide. Son los antiinflamatorios más eficaces y su acción es independiente de la etiología (infecciosa, química, física, mecánica, inmunológica). Inducen la síntesis de lipocortina-1, que inhibe la activación de la fosfolipasa A2, el enzima que libera los ácidos grasos poliinsaturados precursores de las prostaglandinas y leucotrienos y factor de agregación plaquetaria (PAF), todos ellos potentes mediadores del proceso inflamatorio. Asimismo, producen una disminución de la respuesta inmunológica del organismo al interferir en las señales interleucocitarias mediadas por las linfocinas. Inhiben la interacción macrófago-linfocito y la posterior liberación de IL-2; como resultado, suprimen la activación de los linfocitos T producida por antígenos y la síntesis de citoquinas por los linfocitos T activados. Finalmente, se considera aceptable el uso de mucolíticos (acetilcisteína, bromhexina, etc.) en pacientes con tos crónica productiva, siempre que produzcan una mejora sintomática apreciable. En cualquier caso, no se recomienda su uso para la prevención de las exacerbaciones. Obviamente, cuando se determina la causa de la exacerbación, debe realizarse un tratamiento etiológico apropiado (antibióticos, en el caso de las exacerbaciones asociadas a infecciones respiratorias). Y, como se indicaba anteriormente, la utilización de oxígeno mediante dispositivos no invasivos de ventilación de presión positiva mejora el intercambio gaseoso sanguíneo, las necesidades de hospitalización y, en general, reduce la mortalidad. Sin embargo, la utilización de oxígeno no produce los mismos resultados según el sexo del paciente. En este sentido, un reciente estudioxix realizado sobre pacientes tratados con oxigenoterapia al menos 18 horas al día, mostró tras un año de vigilancia una clara mejoría de los síntomas en todos los pacientes con EPOC muy grave, pero el estado de salud difirió de acuerdo con el sexo, puesto que las mujeres mostraron una mayor respuesta longitudinal a la oxigenoterapia. Por otro lado, las mujeres con EPOC desarrollaron hipoxemia con un menor grado de obstrucción del flujo aéreo y un tabaquismo significativamente menor que los hombres, lo que parece respaldar la idea de que las mujeres suelen ser más vulnerables que los varones a los efectos lesivos del humo inhalado.

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EL PAPEL DEL FARMACÉUTICO EN LA LUCHA CONTRA LA EPOC El seguimiento farmacoterapéutico El farmacéutico tiene una importante labor que realizar en el ámbito de la EPOC. Como veremos a continuación, las actividades en las que participa son múltiples y de gran relevancia, y no solo referidas al seguimiento del tratamiento – una labor reconocida específicamente en el punto 1 de su artículo 84 (Oficinas de farmacia)7 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios – sino también en el ámbito de detección de pacientes no diagnosticados y en el manejo de los dispositivos de inhalación, siempre en coordinación con el médico responsable del paciente. Asimismo, y en no menor medida, es muy importante toda la labor de asesoramiento en relación a la prevención y tratamiento del tabaquismo, que resulta de vital importancia en el desarrollo y evolución de la EPOC. Igualmente, es importante informar cuidadosamente pero sin alarmismos acerca de los previsibles efectos adversos que pueden aparecer y en especial si aparecen síntomas que pudieran sugerir una exacerbación u otros eventos, relacionados o no con el tratamiento, que afecten de forma marcadamente negativa al paciente. Como siempre, en tales casos, es fundamental remitir al paciente de forma inmediata hacia el médico responsable para la correspondiente evaluación clínica. La adherencia al tratamiento es importante en cualquier tratamiento, pero en el caso de la EPOC es vital, por motivos obvios. De ahí que un seguimiento farmacoterapéutico estricto del paciente incluya una vigilancia de la frecuencia con que el paciente o sus cuidadores acuden a la farmacia a retirar los medicamentos prescritos, comprobando que dicha frecuencia se corresponda aproximadamente con la duración prevista de cada envase de medicamento prescrito y dispensado. Farmacovigilancia activa La farmacovigilancia es un aspecto que nunca puede ser relegado, puesto que de ello depende la seguridad no solo de un paciente en concreto, sino la de todos aquellos potenciales usuarios de un determinado medicamento. Por ello, es especialmente importante comunicar cualquier evento asociado temporalmente a los

7 “En las oficinas de farmacia, los farmacéuticos, como responsables de la dispensación de medicamentos a los ciudadanos, velarán por el cumplimiento de las pautas establecidas por el médico responsable del paciente en la prescripción, y cooperarán con él en el seguimiento del tratamiento a través de los procedimientos de atención farmacéutica, contribuyendo a asegurar su eficacia y seguridad. Asimismo participarán en la realización del conjunto de actividades destinadas a la utilización racional de los medicamentos, en particular a través de la dispensación informada al paciente”.

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medicamentos utilizados, sin que ello implique necesariamente una relación de causalidad directa. Gracias a las notificaciones de casos individuales de sospechas de reacciones adversas relacionadas con los broncodilatadores adrenérgicos, se ha llevado a cabo una revisiónxx por las agencias europeas reguladoras de medicamentos sobre el riesgo de isquemia miocárdica asociado a salbutamol, en la que se ha incluido también datos procedentes de ensayos clínicos, estudios epidemiológicos publicados y otras publicaciones, correspondientes no solo al salbutamol sino a otros broncodilatadores adrenérgicos. Tomando como base las evidencias disponibles, la conclusión de esta revisión fue la recomendación de actualizar la información contenida en las fichas técnicas de estos productos y, concretamente, en el ámbito de la patología respiratoria, cuando se utiliza salbutamol en pacientes con enfermedad cardiaca grave, se debe considerar la monitorización de la función cardiorrespiratoria y se debería advertir a los pacientes de que consulten con el médico en el caso de que la sintomatología de la patología cardiaca empeore. Adicionalmente, dadas sus propiedades farmacológicas, se ha considerado que existe plausibilidad biológica de que todos los agonistas beta-adrenérgicos de acción corta pueden incrementar el riesgo de isquemia cardiaca. Información sobre dopaje deportivo Otro aspecto que debe ser rigurosamente controlado en el ámbito de la oficina de farmacia y, en general, en cualquier lugar y proceso donde intervenga un farmacéutico, es facilitar información sobre el dopaje deportivo. Esta faceta está sujeta a una normativa muy estrictaxxi y no en balde con fecha de 28 de agosto de 2009, la Agencia Mundial Antidopaje (AMA) incluyó a las autoridades deportivas españolas en el grupo de las que cumplen totalmente el Código Mundial Antidopaje, y a las autoridades antidopaje españolas en el selecto grupo de países que disponen y ejecutan un programa de controles antidopaje fuera de competición. Por consiguiente, la oficina de farmacia es un lugar idóneo donde ofrecer información especializada sobre el uso de medicamentos en relación con el dopaje deportivo por medicamentos. Aunque no es probable que un paciente con EPOC que requiera tratamiento farmacológico esté en condiciones de participar en certámenes deportivos de alta competición, existe el riesgo de que parte de la medicación pueda ser desviada, pese a ser prescrita y dispensada correctamente, por algunos cuidadores.

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Sea como fuere, debe quedar claro que están prohibidos para uso en personas participantes en competiciones deportivas oficiales todos los agonistas beta-2 adrenérgicos, incluidos sus isómeros D- y L-. Por ello, el formoterol, el salbutamol, el salmeterol y la terbutalina, si se administran por inhalación, requieren una Autorización de Uso Terapéutico de acuerdo con lo dispuesto en la respectiva sección de la Norma Internacional para las Autorizaciones de Uso Terapéutico. A pesar de la concesión de una autorización de uso terapéutico, una concentración de salbutamol (libre más glucurónido) mayor de 1000 ng/ml se considerará Resultado Analítico Adverso a menos que el deportista demuestre que el resultado anormal fue consecuencia de una dosis terapéutica de salbutamol inhalado. Igualmente están prohibidos todos los glucocorticosteroides que se administren por vía oral, intravenosa, intramuscular o rectal. De acuerdo con la Norma Internacional para las Autorizaciones de Uso Terapéutico, el deportista debe realizar una Declaración de Uso para los glucocorticosteroides que se administren por vía intraarticular, periarticular, peritendinosa, peridural, intradérmica y por inhalación, salvo los preparados de uso tópico que se utilicen para desórdenes óticos, bucales, dermatológicos (incluyendo iontoforesis/fonoforesis), gingivales, nasales, oftalmológicos, y perianales, que no están prohibidos y no requieren ningún tipo de autorización de uso terapéutico, ni declaración de uso. El farmacéutico en la detección de la EPOC no diagnosticada Decíamos al principio de este epígrafe que el farmacéutico puede colaborar de forma muy eficiente en tareas de detección de pacientes con EPOC no diagnosticados. Un ejemplo paradigmático de colaboración interprofesional es la llevada a cabo por la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) y el Col·legi Oficial de Farmacèutics de Barcelona (COFB), con la colaboración de la CAMFIC, Boehringer Ingelheim, Pfizer y Son Medica. En abril de 2010 SEPAR y COFB presentaronxxii FarmaEPOC 2, un estudio planificado con el objetivo de contribuir a la detección precoz de la EPOC, gracias a la participación del farmacéutico comunitario y la accesibilidad de las farmacias. La iniciativa FarmaEPOC tuvo una primera fase, consistente en un estudio piloto, que demostró la factibilidad del estudio de casos de EPOC en FC mediante espirometría forzada. Lo que FarmaEPOC 2 pretende es evaluar el rendimiento de la implantación de un programa

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de diagnóstico precoz de EPOC basado en la búsqueda de casos a lo largo de un período de un año. Participan en la iniciativa 100 oficinas de farmacia de la provincia de Barcelona, cuyos investigadores fueron previamente instruidos, empleando espirómetros Easy-One. Durante tres meses, en tandas consecutivas de 20 oficinas de farmacia, han ido reclutando sujetos susceptibles de padecer EPOC mediante el Cuestionario GOLD de probabilidad de EPOC. Los sujetos que contestaron positivamente a tres o más preguntas, fueron sometidos a una espirometría forzada (EF) según los estándares ATS/ERS. Aquellos con una relación FEV1/FVC inferior a 0,7 (70%) fueron remitidos a su médico de atención primaria para profundizar en el diagnóstico y el tratamiento. Aunque todavía no están disponibles los resultados finales del estudio, sí lo están los correspondientes a un punto intermedioxxiii. En concreto, en noviembre de 2010, veinte oficinas de farmacia habían realizado un total de 442 espirometrías, cuyo grado de calidad fue del 68%. Ochenta sujetos fueron derivados a su médico de atención primaria, aunque lamentablemente tan solo 11 (13%) acudieron finalmente. Las características preliminares de los sujetos participantes parece mostrar que las oficinas de farmacia tienen acceso a una población previamente no estudiada, joven (media de edad 55 años), y tanto hombres como mujeres (53% varones). El asesoramiento farmacéutico mejora el tratamiento de la EPOC Varios estudios han demostrado que la utilización de los dispositivos de inhalación suele ser complicada para los pacientes con EPOC y que en un número importante de casos se emplean de manera errónea. Atendiendo a ello, el Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos, en colaboración con GlaxoSmithKline, llevó a cabo un estudio entre los meses de junio y agosto de 2007 para confirmar que la formación exhaustiva del paciente desde la oficina de farmacia en la correcta técnica de inhalación, así como un seguimiento posterior, mejora la utilización de los dispositivos de inhalación.xxiv Se elaboró un cuestionario en el que se recogían datos acerca de la forma de utilización de los dispositivos de inhalación. Esta encuesta debía realizarse a un paciente al azar tratado con fármacos por vía inhalatoria, cuando acudiese a la oficina de farmacia a por su medicación. Los farmacéuticos debían señalar los errores observados y a continuación corregirlos, explicando la manera adecuada de llevar a cabo la inhalación. La entrevista se volvía a repetir al cabo de al menos 45 días, para conocer si el manejo había mejorado en este período. La

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variable de valoración principal fue el porcentaje de pacientes que manejaban adecuadamente los dispositivos de inhalación antes y después de la intervención del farmacéutico. También se analizaron la influencia que podrían tener ciertos factores como la edad, el tipo de dispositivo de inhalación en cuestión o el tiempo que llevase el paciente en tratamiento, así como el grado de cumplimiento del tratamiento, el grado de satisfacción del paciente con su tratamiento y su opinión acerca de la facilidad de empleo del dispositivo que utilizaba. De los 1.313 pacientes encuestados inicialmente, el 84,2% (1.106 pacientes) presentaban algún error en su técnica de inhalación, especialmente una errónea inhalación (74,3%), a pesar de que el 96,3% de estos pacientes ya habían recibido una formación previa sobre el manejo de dispositivos por el médico y/o por el farmacéutico. Otro problema observado fue el incumplimiento terapéutico, ya que hasta el 50,5% de los pacientes se olvidaban de tomar al menos 1-2 dosis semanales de tratamiento, y un 3,2% adicional presentaba cifras de incumplimiento aún mayores. Tras una formación más profunda, el porcentaje de pacientes que usaban erróneamente los dispositivos de inhalación disminuyó hasta el 32,3% (424 pacientes), sin que apreciaran diferencias significativas en la mejora del manejo en función del dispositivo usado o edad del paciente ni tiempo de utilización. En general, el tratamiento con medicamentos administrados por inhalación fue bien aceptado por los pacientes, y sólo el 3,7% de los pacientes se quejaban de que el tratamiento les producía reacciones adversas inaceptables o no era capaz de controlar su sintomatología. En definitiva, este estudio demostró que la formación exhaustiva a los pacientes por parte del farmacéutico en el manejo adecuado de los dispositivos de inhalación, así como el seguimiento farmacoterapéutico, son capaces de mejorar sustancialmente el manejo de los dispositivos de inhalación y que la oficina de farmacia es un lugar óptimo para formar a los pacientes acerca del manejo adecuado de los dispositivos de inhalación, disminuyendo los posibles riesgos asociados a una mala manipulación de los mismos.

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