PZQ 136.62 ± 29.95 45.10 ± 5.74 7.20 FORMULACIONES ...FORMULACIONES EXTEMPORÁNEAS CONTENIENDO...
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FORMULACIONES EXTEMPORÁNEAS CONTENIENDO NANOPARTÍCULAS DE PRAZIQUANTEL DESTINADAS A ADMINISTRACIÓN PEDIÁTRICA Gonzalez M.A. 1,2* , Gonzalez Vidal N. 2,3 , Ramírez-Rigo M.V. 1, 2 1 Planta Piloto de Ingeniería Química (PLAPIQUI), CONICET - Universidad Nacional del Sur, Bahía Blanca, Argentina. 2 Departamento de Biología, Bioquímica y Farmacia, Universidad Nacional del Sur, Bahía Blanca, Argentina. 3 CONICET, Argentina *Correo electrónico: [email protected] Introducción Y OBJETIVO Materiales y métodos AGRADECIMIENTOS Gonzalez M.A. es becaria doctoral CONICET. Este trabajo cuenta con subsidio de la Universidad Nacional del Sur (PGI-UNS 24/ZB70) La esquistosomiasis afecta a casi 240 millones de personas en todo el mundo, y en los niños puede causar importantes complicaciones. El fármaco de elección para el tratamiento y prevención de esta parasitosis es el Praziquantel (PZQ), considerado seguro, efectivo y de bajo costo e incluido en la Lista de Medicamentos Esenciales de la OMS. Sin embargo, el tratamiento pediátrico de la esquistosomiasis es un desafío, dado que no existen formulaciones de PZQ destinadas a esta población. Además, este fármaco presenta una muy baja solubilidad acuosa (Clase II en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica), por lo que su biodisponibilidad podría verse comprometida. Una de las estrategias ampliamente conocida para el mejoramiento de esta propiedad desfavorable incluye la reducción del tamaño de partícula, a fin de aumentar el área superficial del fármaco y, por ende, su solubilidad y velocidad de disolución. El objetivo de este trabajo consistió en el desarrollo y caracterización de una formulación extemporánea conteniendo nanopartículas de PZQ, destinada a ser administrada a pacientes pediátricos. Materiales : PZQ (Parafarm, Argentina), Poloxamer 188 (P188, BASF, Alemania) y Polivinilpirrolidona K30 (PVP, Parafarm, Argentina). Fosfato monobásico de potasio, Hidróxido de sodio y Ácido clorhídrico (Lab. Cicarelli, Argentina). Vehículos para soluciones y suspensiones extemporáneas. Métodos : Las nanosuspensiones (NS) de PZQ (1%, p/v) se prepararon aplicando metodología de homogeneización a alta presión (HAP), en una solución estabilizante 1:1 de PVP y P188, y con una relación fármaco:excipiente de 1:0,5 (NS1), 1:1 (NS2) y 1:2 (NS3). A partir de las NS se obtuvo un polvo mediante secado por atomización (SA), que fue caracterizado en términos de rendimiento, distribución del tamaño de partícula, solubilidad, morfología y cristalinidad. Los resultados se compararon con el fármaco puro, una mezcla física (MF) fármaco- estabilizante y la NS. Asimismo, el polvo obtenido se redispersó (SAR) en un vehículo de uso extemporáneo (combinación 1:1 de vehículo para suspensiones y para soluciones) apropiado para administración pediátrica, por sus propiedades suspensoras y sabor dulce y. El polvo redispersado fue caracterizado en términos de velocidad de disolución in vitro (aparato II, HCl 0,1N) y estabilidad física (durante 14 días, según metodología descripta por Vilches et al 1 ), y comparado con los productos de partida. 1 Vilches et al. Int J Pharm. 2002; 246 (1-2): 17-24 Tabla 2: Resultados de solubilidad en agua a 25 °C de PZQ puro, MF y polvos obtenidos por SA. Resultados y discusión Tabla 1: Distribución de tamaño de partícula a b c d e Figura 2: Micrografías SEM de (a) PZQ puro, (b) MF, (c) SA1 (1:0,5); (d) SA2 (1:1) y (d) SA3 (1:2) Figura 1: Difractogramas de Rayos x de (a) PZQ puro, (b) MF, (c) SA1, (d) SA2 y (e) SA3 D 90 (μm) D 43 a / Z-size b (μm) Span a / PI b PZQ 136.62 ± 29.95 45.10 ± 5.74 7.20 Nanosuspensiones NS1 2.34 ± 0.30 0.89 ± 0.02 0.32 NS2 1.38 ± 0.05 0.71 ± 0.03 0.19 NS3 2.02 ± 0.38 0.85 ± 0.01 0.28 Polvos secados por atomización SA1 21.83 ± 2.84 14.45 ± 3.21 1.53 SA2 19.75 ± 1.85 13.04 ± 2.20 1.46 SA3 27.96 ± 2.51 18.07 ± 1.70 1.95 Polvos redispersados en agua SAR1 2.14 ± 0.1 0.91 ±0.04 0.26 SAR2 1.07 ± 0.32 0.67 ± 0.04 0.17 SAR3 1.78 ± 0.28 0.96± 0.03 0.15 PZQ puro MF 1 MF 2 MF 3 0.302±0.006 0.40±0.018 0.41±0.011 0.54±0.006 SA1 SA2 SA3 0.59±0.013 0.55±0.029 0.56±0.016 Figura 3: Perfil de disolución de los sistemas de relación fármaco:estabilizante (I) 1:0,5; (II) 1:1 y (III) 1:2. Figura 4: Perfil de estabilidad del sistema redispersado en vehículo (se presenta sólo SAR1, a modo de ejemplo, dado el similar comportamiento de las tres relaciones fármaco:estabilizante) Figura 5: (a) Condición inicial de los estudios de estabilidad, (b) precipitación luego de 14 días y (c) suspensiones almacenadas en viales, antes y después de agitación manual. CONCLUSIONES La aplicación de dos tecnologías de fácil escalado, bajo costo y fácil implementación permitió obtener una formulación extempóranea de PZQ con velocidad de disolución optimizada y excelente capacidad de redispersión. La formulación obtenida podría ser adecuada para administración a pacientes pediátricos, dado que permite flexibilidad de dosis y adecuada estabilidad física. La HAP permitió reducir el tamaño de partícula de PZQ hasta valores promedio menores a 1 μm, los cuales se mantuvieron luego del proceso de SA y la redispersion del polvo (Tabla 1). Esta reducción de tamaño permitió una significativa mejora en la solubilidad y velocidad de disolución de PZQ (Tabla 2, Fig. 3). Asimismo, se mantuvo la cristalinidad del PZQ, dado que no se evidenció amorfización del fármaco luego de los procesos aplicados (Fig. 1). De acuerdo a las micrografías obtenidas, se evidencia una microencapsulación del fármaco por parte de los excipientes utilizados (PVP y P188) durante el procesos de SA (Fig. 2). Por último, el rendimiento del proceso de secado estuvo entre 35% y 58%, valores considerados aceptables para la escala laboratorio. En el estudio de estabilidad física pudo observarse una precipitación del PZQ durante el periodo evaluado (14 días), aunque la redispersión es completa luego de una simple agitación manual (Fig. 4 y 5).
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FORMULACIONES EXTEMPORÁNEAS CONTENIENDO NANOPARTÍCULAS DE PRAZIQUANTEL DESTINADAS A ADMINISTRACIÓN PEDIÁTRICA
Gonzalez M.A.1,2*, Gonzalez Vidal N.2,3 , Ramírez-Rigo M.V.1, 2
1 Planta Piloto de Ingeniería Química (PLAPIQUI), CONICET - Universidad Nacional del Sur, Bahía Blanca, Argentina.
2Departamento de Biología, Bioquímica y Farmacia, Universidad Nacional del Sur, Bahía Blanca, Argentina.
3 CONICET, Argentina*Correo electrónico: [email protected]
Introducción Y OBJETIVO Materiales y métodos
AGRADECIMIENTOSGonzalez M.A. es becaria doctoral CONICET. Este trabajo cuenta con subsidio de la Universidad Nacional del Sur (PGI-UNS 24/ZB70)
La esquistosomiasis afecta a casi 240 millones de personas en todo elmundo, y en los niños puede causar importantes complicaciones. Elfármaco de elección para el tratamiento y prevención de esta parasitosises el Praziquantel (PZQ), considerado seguro, efectivo y de bajo costo eincluido en la Lista de Medicamentos Esenciales de la OMS. Sin embargo,el tratamiento pediátrico de la esquistosomiasis es un desafío, dado queno existen formulaciones de PZQ destinadas a esta población. Además,este fármaco presenta una muy baja solubilidad acuosa (Clase II en elSistema de Clasificación Biofarmacéutica), por lo que su biodisponibilidadpodría verse comprometida. Una de las estrategias ampliamente conocidapara el mejoramiento de esta propiedad desfavorable incluye la reduccióndel tamaño de partícula, a fin de aumentar el área superficial del fármacoy, por ende, su solubilidad y velocidad de disolución.
El objetivo de este trabajo consistió en el desarrollo y caracterización deuna formulación extemporánea conteniendo nanopartículas de PZQ,destinada a ser administrada a pacientes pediátricos.
Materiales: PZQ (Parafarm, Argentina), Poloxamer 188 (P188, BASF, Alemania) y Polivinilpirrolidona K30 (PVP, Parafarm, Argentina). Fosfato monobásico de potasio, Hidróxido de sodio y Ácido clorhídrico (Lab. Cicarelli, Argentina). Vehículos para soluciones y suspensiones extemporáneas.
Métodos: Las nanosuspensiones (NS) de PZQ (1%, p/v) se prepararon aplicandometodología de homogeneización a alta presión (HAP), en una soluciónestabilizante 1:1 de PVP y P188, y con una relación fármaco:excipiente de 1:0,5(NS1), 1:1 (NS2) y 1:2 (NS3). A partir de las NS se obtuvo un polvo mediantesecado por atomización (SA), que fue caracterizado en términos de rendimiento,distribución del tamaño de partícula, solubilidad, morfología y cristalinidad. Losresultados se compararon con el fármaco puro, una mezcla física (MF) fármaco-estabilizante y la NS. Asimismo, el polvo obtenido se redispersó (SAR) en unvehículo de uso extemporáneo (combinación 1:1 de vehículo para suspensionesy para soluciones) apropiado para administración pediátrica, por suspropiedades suspensoras y sabor dulce y. El polvo redispersado fuecaracterizado en términos de velocidad de disolución in vitro (aparato II, HCl0,1N) y estabilidad física (durante 14 días, según metodología descripta porVilches et al1), y comparado con los productos de partida.1Vilches et al. Int J Pharm. 2002; 246 (1-2): 17-24
Tabla 2: Resultados de solubilidad en agua a 25 °C de PZQ puro, MF y polvos obtenidos por SA.
Resultados y discusión
Tabla 1: Distribución de tamaño de partícula a b
c d e
Figura 2: Micrografías SEM de (a) PZQ puro, (b) MF, (c) SA1 (1:0,5); (d) SA2 (1:1) y (d) SA3 (1:2)
Figura 1: Difractogramas de Rayos x de (a) PZQ puro, (b) MF, (c) SA1, (d) SA2 y (e) SA3
D90 (μm) D43a / Z-sizeb
(μm)
Spana / PIb
PZQ 136.62 ±
29.95
45.10 ± 5.74 7.20
Nanosuspensiones
NS1 2.34 ± 0.30 0.89 ± 0.02 0.32
NS2 1.38 ± 0.05 0.71 ± 0.03 0.19
NS3 2.02 ± 0.38 0.85 ± 0.01 0.28
Polvos secados por atomización
SA1 21.83 ± 2.84 14.45 ± 3.21 1.53
SA2 19.75 ± 1.85 13.04 ± 2.20 1.46
SA3 27.96 ± 2.51 18.07 ± 1.70 1.95
Polvos redispersados en agua
SAR1 2.14 ± 0.1 0.91 ±0.04 0.26
SAR2 1.07 ± 0.32 0.67 ± 0.04 0.17
SAR3 1.78 ± 0.28 0.96± 0.03 0.15
PZQ puro MF 1 MF 2 MF 3
0.302±0.006 0.40±0.018 0.41±0.011 0.54±0.006
SA1 SA2 SA3
0.59±0.013 0.55±0.029 0.56±0.016
Figura 3: Perfil de disolución de los sistemas de relación fármaco:estabilizante (I) 1:0,5; (II) 1:1 y (III) 1:2.
Figura 4: Perfil de estabilidad del sistema redispersado en vehículo (se presenta sólo SAR1, a modo de ejemplo, dado el similar comportamiento de las tres relaciones fármaco:estabilizante)
Figura 5: (a) Condición inicial de los estudios de estabilidad, (b) precipitación luego de 14 días y (c) suspensiones almacenadas en viales, antes y después de agitación manual.
CONCLUSIONESLa aplicación de dos tecnologías de fácil escalado, bajo costo y fácil
implementación permitió obtener una formulación extempóranea dePZQ con velocidad de disolución optimizada y excelente capacidad deredispersión. La formulación obtenida podría ser adecuada paraadministración a pacientes pediátricos, dado que permite flexibilidad dedosis y adecuada estabilidad física.
La HAP permitió reducir el tamaño de partícula de PZQ hasta valores promedio menores a 1 µm, los cuales se mantuvieron luego delproceso de SA y la redispersion del polvo (Tabla 1). Esta reducción de tamaño permitió una significativa mejora en la solubilidad y velocidadde disolución de PZQ (Tabla 2, Fig. 3). Asimismo, se mantuvo la cristalinidad del PZQ, dado que no se evidenció amorfización del fármacoluego de los procesos aplicados (Fig. 1). De acuerdo a las micrografías obtenidas, se evidencia una microencapsulación del fármaco porparte de los excipientes utilizados (PVP y P188) durante el procesos de SA (Fig. 2). Por último, el rendimiento del proceso de secado estuvoentre 35% y 58%, valores considerados aceptables para la escala laboratorio.
En el estudio de estabilidad física pudo observarse una precipitación del PZQ durante el periodo evaluado (14 días), aunque la redispersiónes completa luego de una simple agitación manual (Fig. 4 y 5).
