¿Qué hay de nuevo en HTA?

Alejandro de la Sierra. Servicio de Medicina Interna.

Hospital Clínic. Barcelona

Principales contribuciones en el último año

• Guía 2007 de la ESH/ESC• Proyecto CARDIORISC/MAPAPRES: La

mayor base de datos de MAPA en el mundo• Ensayos clínicos:

• JIKEI Heart• ADVANCE• ONTARGET• ACCOMPLISH

• Nuevas opciones terapéuticas• Inhibición directa de la renina

Principales contribuciones en el último año

• Guía 2007 de la ESH/ESC• Proyecto CARDIORISC/MAPAPRES: La

mayor base de datos de MAPA en el mundo• Ensayos clínicos:

• JIKEI Heart• ADVANCE• ONTARGET• ACCOMPLISH

• Nuevas opciones terapéuticas• Inhibición directa de la renina

2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension

European Society of Hypertension European Society of Cardiology

Journal of Hypertension 2007;25:1105-1187

Novedades en la guía 2007• Introducción del síndrome metabólico como exponente

de alto riesgo (similar a la DM o a la LOD)– Otorga la consideración de riesgo elevado o muy elevado a

cualquier categoría tensional desde normal alta– Recomienda tratamiento farmacológico para todos los

hipertensos con SM y valorar la posibilidad del mismo en lossujetos con PA normal alta si las MEV no consiguen mejorar loscomponentes del SM

• Introduce nuevas técnicas para la determinación de la LOD– Recomienda su uso no sólo en el diagnóstico sino también en el

seguimiento y aconseja guíar el tratamiento en función de supresencia y del tipo de LOD

– Especial énfasis en la relación entre capacidad predictiva, disponibilidad y coste.

• A pesar de mantener los BB como terapia inicial, no recomienda su uso, especialmente si van asociados a diuréticos, en hipertensos con SM o riesgo para el desarrollo de DM (salvo indicaciones específicas)

Título

Evaluación y tratamiento de la hipertensión arterial en España 2008.Documento de consenso.

Autores

Alejandro de la Sierra a, Manuel Gorostidi b, Rafael Marín c, Josep Redón d, José R. Banegas e, Pedro Armario f, Juan García Puig g, Julio Zarco h, José L. Llisterri i, Carlos Sanchís j, Benjamín Abarca k, Vicente Palomo l, Ramón Gomis m, Alfonso Otero n, Fernando Villar o, Jesús Honorato p, Juan Tamargo q, José M. Lobos r, Juan Macías-Núñez s, Antonio Sarría t, Pedro Aranda u y Luis M. Ruilope v,

en representación de la Sociedad Española de Hipertensión – Liga Española para la Luchacontra la Hipertensión Arterial (SEH-LELHA) a,b,c,d,e,f,u,v, Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI) g, Sociedad Española de Médicos de Atención Primaria (SEMERGEN) h,i, Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria (SEMFYC)j, Sociedad Españolade Medicina General (SEMG) k,l, Sociedad Española de Diabetes (SED) m, SociedadEspañola de Nefrología (SEN) c,n, Sociedad Española de Arteriosclerosis (SEA) o, SociedadEspañola de Farmacología Clínica (SEFC) p,q, Comité Español Interdisciplinario para laPrevención Cardiovascular (CEIPC) r , Sociedad Española de Geriatría y Gerontología(SEGG) s, Instituto de Salud Carlos III t, Asociación Española para la Prevención del Riesgo Cardiovascular (PRECAR) a,v

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• Nuevas opciones terapéuticas• Inhibición directa de la renina

34

+

methods

1 2

Spanish Society of HypertensionABPM Registry

Publicaciones• Banegas JR, et al. Hypertension 2007; 49: 62-68.

• Gorostidi M, et al. J Hypertens 2007; 25: 977-984

• Sierra C, et al. Med Clin (Barc) 2007; 129: 1-5

• Hernandez R, et al. J Hypertension 2007; 25: 2406-2412.

• Vinyoles E, et al. J Hypertens 2008; 26: 438-445

Prevalencia de la HCA en la población Española no tratada. Proyecto MAPAPRES

HCA: PA diurna < 135/8515.5

84.5

HCA HS

HCA: PA diurna < 130/80

29.2

70.8

HCA HS

Vinyoles E, et al. J Hypertens 2008

Grado de control de la HTA en España. Proyecto MAPAPRES

23.651.6

76.448.4

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

Control PA clínica(

Prevalencia de los patrones circadianos

47%53%

dipper no dipper

6,6

39,9

40,2

13,4

Perfil dipper extremo Perfil dipperPerfil no dipper Perfil riser

Sierra C, et el. Med Clin (Barc) 2007Gorostidi M, et al. J Hypertens 2007

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Efectos de un combinación fija de perindopril e indapamida sobreeventos de tipo Macrovascular y microvascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (estudio

ADVANCE): estudio aleatorizado y controlado.

ADVANCE12877 registrados con

diabetes tipo 2

11140 randomizados

5569 con perindopril/indapamida

1737 excluidos durante el run-in

4.3 años

4908 (88%) evaluados al final de la visita 4081 (73%) cumplidores con el tratamietno

4 perdidos en seguimiento

11 perdidos en seguimiento

4.3 años

4863 (87%) evaluados al final de la visita 4143 (74%) cumplidores con el tratamiento

5571 con placebo

Objetivo combinado primarioeventos micro y macrovasculares

20

0

10

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

PlaceboPerindopril / indapamida

Reducción riesgo relativo9%: IC 95%: 0 to 17%

p=0.041Inc

iden

cia

acum

ulad

a(%

)

Seguimiento (meses)

Mortalidad total

0

10

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

PlaceboPerindopril/indapamida

471 (8,5%)In

cide

n cia

acum

ulad

a(%

)

408 (7,3%)

Reduccion riesgo relativo 14%: IC 95%: 2-25%

p=0.025

5

Seguimiento (meses)

SBP

Reduccion de la PA en el contexto de UKPDS:

UK Prospective Diabetes Study

UKPDSADV

The ONTARGET Trial ProgrammeObjectives

• To compare the efficacy of telmisartan with ramipril in preventing cardiovascular morbidity and mortality.

• To determine any additional benefit of combining telmisartan with ramipril, compared with the respective monotherapies.

• With patients intolerant to an ACE inhibitor, the parallel TRANSCEND trial will compare the efficacy of telmisartan and placebo on top of standard therapy in preventing cardiovascular morbidity and mortality. Unger T., Am J Cardiol 2003;91 (suppl):28G–34G

Zimmerman M., Unger T., Expert Opin Pharmacother 2004;5:1201-8

The ONTARGET Trial ProgrammeStudy Design

* †

* Planned. Actual = 25,620 † Planned. Actual = 5,926

The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Am Heart J 2004;148:52–61

ACCOMPLISH trialAvoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension

• 11454 hypertensives with previous CHD (46%), stroke (13%), and/or T2DM (60%) randomized to:– ACEI benazepril + CCB amlodipine– ACEI benazepril + HCTZ

• Trial stopped due to differences in mortality/morbidity

• Results available on March 31st

Weber MA, et al. Blood Press 2007; 16: 13-19

Principales contribuciones en el último año

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mayor base de datos de MAPA en el mundo• Ensayos clínicos:

• JIKEI Heart• ADVANCE• ONTARGET• ACCOMPLISH

• Nuevas opciones terapéuticas• Inhibición directa de la renina

Sites of inhibition of RAS

Feedback Loop

AT1 Receptor

ReninAng I

Angiotensinogen

Ang II

Direct renin inhibitor

ARBs

ACE

Non ACE pathways

ACEIs

↓↑↓↓DRI↑↑↑↑ARB↑↑↓↑ACEI

PRAReninAng IIAng I

Azizi M et al. 2006

Aliskiren: the first orally available direct renin inhibitor

O

NH

CONH2

OHH2N

CH3O

O

CH3O

• Molecular weight = 609.8• High solubility in water and biological fluids• Non-peptide drug suitable for oral

administration

Wood JM, et al. 2003

Aliskiren has a high specificity for human renin

• Aliskiren has a high specificity for human renin and is thus challenging to study in animal models

• Animal model developed to test human renin inhibitors:double TransGenic Rat (dTGR)

– expresses genes for human renin and human angiotensinogen

– animals develop severe hypertension and end-organ damage

Renin isoform IC50 (nM)

Human 0.6

Marmoset 2

Dog 7

Rabbit 11

Guinea pig 63

Rat 80

Pig 150

Cat 8500

Wood JM, et al. 2003; Bohlender J, et al. 1997

Aliskiren prevents albuminuria andinhibits renal inflammation in dTGR

Renal macrophage infiltrationin dTGR

40

10

20

0

30

Albuminuriain dTGR (mg/day)

Weeks5 6 7 8 9

Vehicle

††

*

Valsartan 1Valsartan 10Aliskiren 0.3Aliskiren 3

mg/kg/d

40

10

20

0

30

1 10 0.3 3Valsartan Aliskiren

†

mg/kg/d

*p

Desarrollo clínicoResumen de eficacia y seguridad

• Reducción de la PA independientemente de la edad y el sexo. Reducciones similares en grupos en función de la presencia de Obesidad, SM y/o Diabetes

• Reducción similar a otras clases terapéuticas (algo superior en las comparaciones con ramipril e HCTZ)

• Efectos aditivos en estudios de combinación con otras clases

• Efecto durante 24 h con una sola dosis diaria• Tolerabilidad similar a placebo hasta 300 mg

(aumento de la frecuencia de diarrea a partir de dicha dosis)

Aliskiren provides significant reductions in BNP compared with placebo

−70

−60

−50

−40

−30

−20

−10

0

Mean change from baseline in BNP (pg/mL)−90

−80

n=137 n=148

p=0.0160

−12.2

−61

Optimal HF therapy+ placebo

Optimal HF therapy+ aliskiren 150 mg

Data presented as mean ±SEM McMurray JJV 2007. Presented at ESC

Aliskiren significantly reduced UACR from baseline to week 24 endpoint compared with placebo

Mean change from baseline in UACR (%)5

2%

20% reduction inUACR vs placebo

0

–5

–10

–15

Aliskiren (n = 287)Placebo (n = 289)

–18%*

–20

*p = 0.0009Data are shown as percentage change in geometric meanBaseline was week −2 valueUACR, urinary albumin:creatinine ratio

Parving HH, et al 2007. Presented at ASN

Renin has separate enzymatic and receptor-mediated effects

Receptor-mediated effectsEnzymatic effects

Cell membrane

Cellular effects

Aog Ang I

Ang II effects

Prorenin also possesses Ang I-generating activity

• Prorenin prosegment has a ‘gate and handle’ structure– Prorenin receptor binds to the handle region of prorenin, causing the gate to open,

exposing the active site 1

• Receptor-bound prorenin displays Ang I generating activity comparable to that of renin in solution 2– Activation of receptor-bound prorenin has also been observed in vivo 3

Aog Ang I

Cell membrane

(Pro)renin receptor

1 Suzuki et al. 2003; 2 Nguyen et al. 2002;3 Methot et al. 1999.

Activation MAPK cell signalling pathways by renin may lead to tissue fibrosis and cellular hypertrophy

↑DNAsynthesis

Activation

Hypertrophy

1 Nguyen et al. 2002; 2 Nguyen et al. 1996; 3 Ichihara et al. 2006a.

MAPK, mitogen-activated protein kinasePAI-1, plasminogen activator inhibitor-1

↑PAI-1levels

MAPKMAPK

(Pro)renin receptor

Cell membrane

Renin

Fibrosis

• Binding of renin to the (pro)renin receptor activates cell signalling pathways and may lead to increased tissue fibrosis and cellular hypertrophy 1-3

¿Vacuna para la HTA?

J Hypertens 2007: 25: 63-72