¿Qué nos dicen los últimos¿Qué nos dicen los últimos ensayos clínicos?y

Dr De Cerchio E. Alejandro

Presidente comité de hipertensión FACPresidente comité de hipertensión FAC

Datos sólidos procedentes de ensayos clínicos indican que la disminución de la PA reduce el riesgo CV

Estudios controlados activamente

1,25

1,50

idad

CV

enci

a)

p = 0,002Estudios controlados con placebo o ensayos con un grupo control sin tratamiento

Los valores negativos indican un

MIDAS/NICS/VHAS

UKPDS C frente a A

1,00

,

e m

orta

lita

l/ref

ere Los valores negativos indican un

control más estricto de la PA con el tratamiento de referencia

MRC2

HOT L frente a HHOT M frente a HMRC1

INSIGHTNORDIL

STOP2/IECA

STOP2/BCC

0 50

0,75

s ra

tiode

perim

en HEPEWPHE

Syst-China

Syst-EurSTONEUKPDS L frente a H

RCT70-80HOPE

SHEPCAPPP

0,25

0,50

Odd

s(e

xp

STOP1ATMHPART2/SCAT

-5 0 5 10 15 20 25Diferencia (tratamiento de referencia menos tratamiento experimental) en la PAS (mmHg)

2 Staessen et al. Hypertens. Res 2005;28:385–407.

E t di ONTARGETEstudio ONTARGET

ONgoing Telmisartan ONgoing Telmisartan Alone and in combination Alone and in combination

with Ramipril Global m pEndpoint Trial

ONTARGETONTARGETPreguntas:• ¿Es telmisartan equivalente a ramipril? ¿ q p• ¿Es la combinación superior a ramipril?

Objetivos:Objetivos:• Primario compuesto por muerte CV, IM, ACV e internación por

ICC

Diseño: • Preinclusión simple ciego (n= 29.018)• Randomizado, a doble ciego, con doble enmascaramiento

(dummy), conducido en 733 centros en 40 países (n= 25.620)

56 meses de seguimiento con 99 8% de eventos comprobados• 56 meses de seguimiento con 99.8% de eventos comprobados

NEJM 358;15 10.Abril 2008

El Programa de Estudios ONTARGETgDiseño del estudio

ONTARGET TRANSCENDTamizaje

Aleatorización (n=23.400) * Aleatorización (n= 6.000) †

n = 7,800Telmisartan n = 7,800 n = 7,800

Telmisartan n = 3 000n = 3 000Telmisartan80 mg/día +

placebo

,Ramipril

10 mg/día +placebo

Telmisartan80 mg/día +

Ramipril10mg/día

n = 3,000tratamiento

convencional

n = 3,000Telmisartan80 mg/día

5.5

años

Seguimiento de 6 semanas Seguimiento de 6 semanas5

Seguimiento de6 meses hasta 5.5 años

Seguimiento de6 meses hasta 5.5 años

*planeado. Actual = 25,620 †planeado. Actual = 5,926

Teo K., et al. Am Heart J 2004;148:52–61

p ,

Objetivos SecundariosObjetivos Secundarios• Secundario compuesto por • Muerte por cualquier causa

muerte CV, IM, ACV (variable de análisis del estudio HOPE)

Nueva IC

• Angina

• AIT• Nueva IC

• Diabetes

• FA

• Desarrollo de HVI

• Complicaciones • FA

• Demencia

• Deterioro cognitivo

microvasculares de Diabetes

• Índice tobillo-brazo• Deterioro cognitivo

• Nefropatía

• Procedimiento de

• Neoplasias

• Procedimiento de revascularización

NEJM 358;15 10.Abril 2008

ONTARGET - Criterios de selección

• Inclusión: • Exclusión:Inclusión:– 55 de edad o más con

uno de los siguientes:

– Imposibilidad de discontinuar bloqueo del SRA hipersensibilidad o intolerancia a inhibidores de la

– Enfermedad coronaria– Enfermedad arterial

ifé i

ECA o ARAII– ICC sintomática; valvulopatía

primaria signif. u obstrucción al fl j d lid i ditiperiférica

– Enfermedad cerebrovascular

flujo de salida. pericarditis constrictiva. síncope de etiología desconocida; CRM o ATC en los 3 meses previos; hipertensión noce eb o ascu a

– Diabetes de alto riesgo con evidencia d d ñ ó

meses previos; hipertensión no controlada

– Estenosis significativa de la arteria renal; disfunción hepáticade daño órgano

blanco

renal; disfunción hepática– Otras enfermedades o razones

sociales para no realizar el estudio

NEJM 358;15 10.Abril 2008

ONTARGET - Características Basales

Ramipril Telmisartan Combinación% / N 8576 8542 8502% / N 8576 8542 8502Enf. Coronaria 74.4 74.5 74.7IM 48.3 49.3 49.3

Angor estable 35.4 34.6 34.8

Angor inestable 14.7 15.2 14.9

Bypass Cor 21 7 22 5 22 3Bypass Cor. 21.7 22.5 22.3

Angiop. Cor. 29.5 29.0 28.6

ACV / AIT 21.0 20.6 20.9EAP 13.2 13.6 13.8Diabetes 36.7 38.0 37.9HVI 12 7 13 1 12 7HVI 12.7 13.1 12.7MAU 13.1 13.2 13.3Tabaq. Actual 12.4 12.4 12.9

NEJM 358;15 10.Abril 2008

Tabaq. Pasado 52.0 52.3 51.1

ONTARGET - Cambios de PA (mmHg)ONTARGET Cambios de PA (mmHg)

Ramipril Telmisartan Combinación

Sistólica 6 0 6 9 8 4Sistólica -6.0 -6.9 -8.4

Diastólica 4 6 5 2 6 0Diastólica -4.6 -5.2 -6.0

NEJM 358;15 10.Abril 2008

El programa de ensayos ONTARGETCaracterísticas basales: uso de medicación

ONTARGET TRANSCEND HOPE(n = 5304*)(n = 25 620) (n = 9541)

8 6ARAII57,5IECA

Medicamentos (% de pacientes)

34,5 31,129,2Nitratos32,6 15,127,9Diuréticos57,6 39,556,9Betabloqueadores

8,6ARAII

74,3 73,675,6- AASAntiagregantes plaquetarios

40,9 47,633,5Antagonistas del calcio3 ,5 3 ,9,t atos

8,0 ----8,5- Clopidogrel54,4 28,960,7Estatinas7,3 11,7 10,4Insulina

, ,,

23,7 21,825,0Hipoglicemiantes orales

Teo K., et al. Am Heart J 2004;148:52–61

ONTARGET - Objetivo Primario# en riesgo Año 1 Año 2 Año 3 Año 4 Año 4.5

0.25

gT 8542 8177 7778 7420 7051 4575R 8576 8214 7832 7472 7093 4562

ulad

o0.

200

TelmisartanR i il

sgo

acum

u0.

15

Ramipril

Tasa

de

ries

0.10

T

00.

05

Años de seguimiento

0.0

0 1 2 3 4

NEJM 358;15 10.Abril 2008

ONTARGET - Objetivo Primario Compuesto25

200.

2 Año1# en riesgo Año2 Año3 Año 4 Año 4.5R 8576 8214 7832 7472 7093 4562T+R 8502 8133 7738 7375 7022 4467

ulad

o

0.15

0.2

esgo

acu

mu

0.10

0

Ramipril

T l R

ndic

e de

rie

0.05

0 Tel. + Ram.

I

0.0

Años de seguimiento0 1 2 3 4

NEJM 358;15 10.Abril 2008

ONTARGET - Tasa de abandono4

do

0.4

TR

# en riesgo Año 1 Año 2 Año 3 Año 4 Año 4.58542 7953 7384 6909 6481 41228576 7796 7165 6682 6255 3922

0.3

acum

ulad

e rie

sgo

a

0.2

TelmisartanRamipril

Tasa

de

0.1

0

Años de seguimiento

0.0

0 1 2 3 4

NEJM 358;15 10.Abril 2008

ONTARGET - SeguridadRam

(n=857)

Tel + Ram

( )

Tel + Ram vs. Ram ( % C )

P

6)%

(n=8502)%

RR (95% CI)

Disfunción renal de 10.04 13.35 1.33 (1.22-1.45) <0.000Disfunción renal de cualquier clase

10.04 13.35 1.33 (1.22 1.45) 0.0001

Creatinina x 2 1.84 2.12 1.15 (0.93-1.42) 0.197

Potasio >5.5 mmol/L 3.32 5.67 1.71 (1.48-1.98) <0.0001

Insuficiencia renal como EAS

0.28 0.64 2.27 (1.40-3.67) 0.0006

Necesidad de diálisis 0 55 0 78 1 42 (0 98-2 06) 0 066Necesidad de diálisis 0.55 0.78 1.42 (0.98 2.06) 0.066

Muerte luego de disfunción renal

1.84 2.21 1.20 (0.97-1.48) 0.087disfunción renal

NEJM 358;15 10.Abril 2008

ONTARGET - Eventos AdversosRam

N=8576

Tel+RamN=8502

Tel+Ram vs. RamRR P

6Hipotensión 149 405 2.74 <0.0001

Síncope 15 29 1.95 0.032

Tos 359 392 1.10 0.176

Diarrea 12 39 3.28 0.0001

Angioedema 25 18 0.73 0.30g

Insuficiencia renal 59 93 1.59 0.0047

Total 2098 2492 1.20 <0.0001

NEJM 358;15 10.Abril 2008

ONTARGET - Conclusiones: Telmisartan vs. R i ilRamipril

1. Telmisartan es equivalente a ramipril• Se demostró el objetivo primario compuesto:

t CV IM ACV i t ió ICC– muerte CV, IM, ACV e internación por ICC

2 Resultados similares cuando se analizan:2. Resultados similares cuando se analizan:• Objetivos secundarios• Subgrupos

3. Telmisartan exhibió una tolerancia superiorM t d• Menos eventos adversos

– tos (subestimada por tamizaje al inicio del estudio) )

– edema angioneuróticoNEJM 358;15 10.Abril 2008

ONTARGET - Conclusiones: Telmisartan + Ramipril vs RamiprilTelmisartan + Ramipril vs. Ramipril

1. La asociación no mostró beneficios adicionales

2. Mayores tasas de eventos adversos en la asociación:

• Hipotensión sintomática

• Deterioro leve de la función renal

• Hiperkalemia

NEJM 358;15 10.Abril 2008

ONTARGET

HVI b l 12 4%HVI basal 12.4% 5 años Telmisartan 9.7% Ramipril 10.8% p<0.07Telmisartan 9.7% Ramipril 10.8% p 0.07

TRANSCENDE D

HVI basal 12.7% 5 años Telmisartan 9.9% TTO convencional 12.8% p<0.001

Nueva HVINueva HVI

Telmisartan 37% menos frecuente p=0.001

El programa de ensayos ONTARGET Características basales

ONTARGET TRANSCEND HOPE

67,0 65.966,4Edad (años)Datos demográficos

(n = 5304*)(n = 25 620) (n = 9541)

Examen físico142\82 139/79143\82PA en la preinclusión (mmHg)

57,5 73.373,3Hombres (%)

135\78 ----134\77PA en la aleatorización (mmHg)142\82 139/79143\82PA en la preinclusión (mmHg)

0 9 0 90 9Índice cintura/cadera28,3 27.728,2Índice de masa corporal

46 3 52 848 7IM75,0 46.568,3Hipertensión

Antecedentes0,9 0.90,9Índice cintura/cadera

21,6 10,820,7ACV / AIT

36,5 55,834,8Angina de pecho estable

46,3 52.848,7IM

9,5 14,112,5Tabaquismo 35,0 38,337,3Diabetes10,2 15,911,8Claudicación

Teo K., et al. Am Heart J 2004;148:52–61

Conclusiones:T lmis t n vs T t mi nt C nt lTelmisartan vs. Tratamiento Control

• Telmisartan reduce el desenlace primario en 8% (NS)

• Reduce significativamente el desenlace primario HOPE de muerte CV, g p ,IM o ACV en 13% (p=0.048).

• Telmisartan reduce las hospitalizaciones por causas CV

• Menor riesgo de nueva HVI

• No hubo impacto en hospitalizaciones por ICC con telmisartan.

• Telmisartan es bien tolerado y no hay exceso de riesgo de eventos adversos

S i l id d d i d t t i t b• Se sugiere la necesidad de varios meses de tratamiento para observar los efectos benéficos de Telmisartan.

Estudio HYVETEstudio HYVET

Multicentrico, randomizado, doble ciego y controlado con placebop3845 pac de 80 años o màsPAS d 160 0 àPAS de 160 0 màsTratamiento: Indapamida 1,5mg o placebo Tratamiento: Indapamida 1,5mg o placebo con agregado de hasta 4mg de perindoprilObj ti d TA 150/80 HObjetivo de TA 150/80 mm Hg

N Engl J Med 2008;358

Estudio HYVETEstudio HYVET

Criterios de inclusión:-Edad igual o mayor a 80 añosEdad igual o mayor a 80 años

PAS t 160 199 H-PAS entre 160 y 199 mm Hg

-PAD< 110 mm Hg

Estudio HYVETEstudio HYVET

Criterios de exclusión:-PAS de pie menor a 140 mm HgPAS de pie menor a 140 mm Hg-Stroke en los últimos 6 meses-Demencia-Requerimiento de cuidados de enfermería-Requerimiento de cuidados de enfermería

PUNTOS FINALESPUNTOS FINALES

l lPrimarios: Stroke fatal y no fatal

Secunrarios: mortalidad total, t lid d di l t lid d mortalidad cardiovascular, mortalidad

por stroke e insuficiencia cardiaca

RESULTADOSRESULTADOSA los 2 años, el objetivo de PA se logró en el

19.9% de los pacientes del grupo placebo y en el 48.0% en el grupo tratamiento activo (P<0.001).

A 2 años, en el grupo tratamiento activo, los i t ibí 25 8% 23 9% 49 5%pacientes recibían: 25.8%, 23.9%, y 49.5%,

indapamida sola, indapamida con perindopril (2 ) i d id i d il (4 )mg) e indapamida con perindopril (4 mg),

respectivamente.

RESULTADOSRESULTADOS

Reducciòn de 39% en la tasa de stroke(p=0,05)

Reducciòn de 21% en la mortalidad por todas las causas (p= 0,02)

Reducciòn en la tasa de insuficiencia cardiaca del 64% (p= 0 001)64% (p= 0,001)

VALUE: Diseño del EstudioVALUE: Diseño del EstudioEtapa 5

VALUE Diseño del EstudioVALUE Diseño del Estudio

V 160 mg +

V 160 mg +HCTZ* 25 mg

add-on “libre”: No IECA, no BCA, no ARA-II, no diureticosV = valsartan

A = amlodipinaEtapas 3 y 4

V 80 mgV 160 mg

V 160 mg +HCTZ* 12.5 mg

Etapas 1 y 2

Run-inA 5 mg

A 10 mg

Titulación según la respuesta de la TA: Meta de TA <140/90 mm Hg

g

A 10 mg +HCTZ* 12.5 mg A 10 mg +

HCTZ* 25 mgNo existe período de “lavado” add-on “libre”: No IECA, no BCA, no ARA II di ti

10

21

32

43

54

Visitas Semianuales6-72

VisitaMes

ARA-II, no diureticos

0 1 2 3 4 6 72Mes

* Abierto.

Mann J, Julius S. Blood Press. 1998;7:176-183.

VALUE: Nivel de TAS durante el estudioVALUE: Nivel de TAS durante el estudio

155 TAS según el Grupo de Tratamiento

VALUE: Nivel de TAS durante el estudioVALUE: Nivel de TAS durante el estudio

Valsartan (N= 7649)

Amlodipina(N = 7596)

145

150

155

mH

g

g p

135

140

145

mm

MesesBasal 1 24 482 3 4 6 12 18 30 36 42 54 60 66

Diferencia de TAS entre Valsartan y Amlodipina

(o visita final)

2 03.04.0

Hg

5.0Diferencia de TAS entre Valsartan y Amlodipina

1 24 482 3 4 6 12 18 30 36 42 54 60 660

1.02.0

mm

H

1 0

Julius S et al. Lancet. June 2004;363.

Meses–1.0 (o visita final)

Estudio VALUECombinación de Morbilidad y MortalidadCombinación de Morbilidad y Mortalidad

14

Punto Final Primario14

12 Valsartan

Amlodipinaente

s )

10

8

Amlodipina

de P

acie

ntos

(%

)

6

4orci

ón d

on E

ven

2

0

HR = 1.03; 95% CI = 0.94–1.14; P = 0.49

Pro

po co

00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

Tiempo (meses)Julius S et al. Lancet. June 2004;363.

VALUE: Fatal and Non-FatalM di l I f ti

7

6

Myocardial Infarction

Valsartan-based regimen

Pat

ient

s nt

(%

) 6

5

gAmlodipine-based regimen

tion

of

Pir

st E

ven

4

3

Pro

port

Wit

h Fi

2

1HR = 1 19; 95% CI = 1 02 1 38; P = 0 02

00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

HR = 1.19; 95% CI = 1.02-1.38; P = 0.02

Time (months)Number at risk

ValsartanAmlodipine 7596

7649

7497

7499

7458

7458

7332

7319

7205

7177

6905

6853

7065

7016

6727

6680

6141

6078

3840

3864

1532

1520

6562

6504Amlodipine 7596 7497 7458 7332 7205 69057065 6727 6141 3840 15326562

Julius S et al. Lancet. June 2004;363.

Estudio VALUE

P nt Fin l S nd iACV Fatal y No fatal

6

Puntos Finales Secundarios

5Valsartan

Amlodipina

ient

es

%)

4

3de P

aci

ento

s (%

3

2

porc

ión

con

Eve

1

0

HR = 1.15; 95% CI = 0.98–1.35; P = 0.08

Pro

p

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

Julius S et al. Lancet. June 2004;363.

0

Tiempo (meses)

En pacientes hipertensos de riesgo, la combinación de BCC/ISRA reduce la morbimortalidad CV significativamente más que la reduce la morbimortalidad CV significativamente más que la

combinación de HCTZ/ISRA (ACCOMPLISH)Criterio de valoración principal

Características basalesPacientes, n 11.506

Ed d di ñ 68 4

552 (9,6%) pacientes con acontecimientos con ISRA/BCC frente a 679 (11,8%) con ISRA/HCTZ (RR

20%; HR 0,80; IC del 95% 0,72-0,90, p <0,001)Edad media, años 68,4

Varones, % 60,5

PA en la aleatorización, mmHg 145/80 Benazepril + hidroclorotiazida

rinci

pale

s (%

)

Hipertensión, % 100

IMC, kg/m2 31,0

Diabetes % 60 4 Benazepril + amlodipinantec

imie

ntos

p

Diabetes, % 60,4

IM previo, % 23,6

Angina inestable,% 11,5

p p

cien

tes

con

aco

Injerto de derivación aortocoronaria,%

21,3

Ictus previo, % 13,1 Meses

Pac

34

HVI, % 13,3

Jamerson et al. N Engl J Med. 2008;359:2417-2428.

ACCOMPLISH: PA similares en ambos grupos de tratamientode tratamiento

Benazepril + amlodipinaBenazepril + hidroclorotiazida

Sistólica

mH

g)ar

teria

l (m

m

Diastólica

Pre

sión

a

MN.º en riesgoBenazepril + amlodipinaBenazepril + hidroclorotiazida

Meses

35Jamerson et al. N Engl J Med. 2008;359:2417–2428.

Sin embargo, la combinación ISRA/BCC reduce la morbimortalidad CV significativamente más que la combinación

ISRA/HCTZ (ACCOMPLISH)ISRA/HCTZ (ACCOMPLISH)

)Benazepril + hidroclorotiazida

rinci

pale

s (%

ecim

ient

os p

Benazepril + amlodipina

es c

on a

cont

N.º en riesgo

MesesPac

ient

e

552 (9,6%) pacientes con acontecimientos en el grupo de amlodipina-benazepril en comparación con 679 (11 8%) l d b il HCTZ (RR 20% HR 0 80 IC d l 95% 0 72 0 90 0 001)

gBenazepril + amlodipinaBenazepril + hidroclorotiazida

36Jamerson et al. N Engl J Med. 2008;359:2417–2428.

679 (11,8%) en el grupo de benazepril-HCTZ (RR 20%; HR 0,80; IC del 95% 0,72-0,90; p <0,001)

Metas de TA del JNC-VIIMetas de TA del JNC-VII

TAS < 140 mm HgHipertensión

General

• TAS < 140 mm Hg• TAD < 90 mm Hg

Insuficiencia Renal • TAS < 130 mm HgInsuficiencia RenalConcomitantey Progresiva

• TAD < 80 mm Hg• TA 125/75 mm Hg con

Diabetes

• TA 125/75 mm Hg con proteinuria >1 g/d

• TAS < 130 mm Hg• TAD < 80 mm Hg

DiabetesMellitus

Concomitante TAD < 80 mm HgThe Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The JNC – 7 Report. JAMA 2003; 289: 2560-2572

Tarde en Colonia Benitez (Chaco)

Muchas gracias