¿Que es la epigenética

l “ADN basura” (junk DNA) es un concepto inte-resante, que recuerdo haber escuchado algunavez en mis clases de licenciatura. En ese enton-ces no se sabía la función de estos tramos de

ácido desoxirribonucleico (ADN). A través de los añoseste concepto ha cambiado, y ahora se sabe que estematerial genético no codificante (es decir, que no con-tiene información para producir proteínas) es funda-mental en la regulación de la expresión genética, yocupa la mayor parte del genoma humano.

Dado lo complejo del tema, esta revisión tienecomo objetivo ilustrar en forma sencilla lo que se en-tiende por epigenética, y su estrecha relación con lagenómica. Enseguida, se tratará el impacto del cúmulode conocimientos en esta área, no sólo a nivel de in-vestigación básica, sino socialmente, al ver cómo estaregulación está directamente involucrada con enferme-dades complejas como cáncer y diabetes, entre otras.Por último, se intenta una visión prospectiva de losalcances de la aplicación de la epigenética a largoplazo, como podrían ser terapias génicas perfectamen-te dirigidas a la cura o control de enfermedades queson reguladas por cambios epigenéticos.

¿ Q u é e s e p i g e n é t i c a ?El término “epigenética” fue introducido en losaños cincuenta por Conrad H. Waddington, quienla concibió como “el análisis causal del desarrollo”,

que implica todas las interacciones de los genes con sumedio ambiente.

Waddington desarrolló el concepto del “paisajeepigenético”, que se visualiza como cimas y valles querepresentan regiones con alta y baja concentración demarcas epigenéticas, respectivamente. El paisaje epi-genético describe las opciones que una célula en unembrión sigue en puntos clave del desarrollo, y se diri-ge hacia un punto u otro por acción de factores induc-tores embrionarios o genes homeóticos (aquellos que, alsufrir mutaciones, producen cambios en las rutas deldesarrollo y ocasionan defectos fenotípicos conocidoscomo “transformaciones homeóticas”; Slack, 2002).

En la actualidad, el término “epigenética” se entien-de como la regulación génica mediada por modificacio-nes de la estructura de la cromatina (material genéticoempaquetado alrededor de proteínas), o como aquelloscambios heredables en la expresión genética que sonindependientes de la secuencia de nucleótidos, es de-cir, que ocurren sin cambios en la secuencia del ADN.Una generalización útil es que, a mayor tamaño delgenoma, mayor complejidad tendrá la regulación epi-genética (Mager y Bartolomei, 2005). Más aún si to-mamos en consideración que la mayoría del genomaeucarionte es no codificante. Si bien la regulación epi-genética ocurre implícitamente en organismos euca-riontes, considerados evolutivamente superiores, cabedestacar que los mecanismos de regulación genéticabasados en la metilación de ADN son comunes a virusy bacterias.

Los organismos eucariontes tienen un alto grado decompartamentalización, y presentan un núcleo don-de se alberga el ADN altamente condensado, que se

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E

B lanca A l i c i a De lgado-Coe l lo

¿ Q u é e s l a

epigenética?

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Figura 1. Modif i cac iones de h i s tonas que conf ieren una conformac ión l axa (eucromat ina ) o compacta (heterocromat i -

na ) . (Tomado de Jenuwein y A l l i s , 2001 . )

conoce como cromatina. La unidad básica de la cro-matina es el nucleosoma, formado por un octámero deproteínas llamadas histonas (dos de cada una de las his-tonas H2A, H2B, H3 y H4), rodeado por 147 pares debases de ADN. La cromatina adquiere un grado mayorde compactación al incorporarse una histona más, laH1, que permite el agrupamiento de seis nucleosomaspara formar la estructura llamada solenoide. El siguien-te y mayor nivel de compactación está dado por el cro-mosoma metafásico. La importancia de la cromatinaradica en que mantiene estrictamente regulado el acce-so de proteínas reguladoras con sitios de unión al ADN.

Las modificaciones de las histonas alteran la es-tructura de los nucleosomas y por tanto de la cromati-na, y activan así el proceso de transcripción, en los quela cromatina está en estado de eucromatina (confor-mación laxa, en que la información del ADN puede serleída), o estado “apagado”, en que la cromatina adop-ta conformación de heterocromatina (conformacióncompacta, que impide la lectura), respectivamente(Figura 1).

El llamado “código de histonas” predice que lasmodificaciones de éstas determinan la unión de prote-ínas llamadas “factores remodeladores de la cromati-na” al nucleosoma; éstos a su vez regularían el accesode otras proteínas, los factores de transcripción, suscofactores y en general la maquinaria de la transcrip-ción (el proceso por el que se lee la información del

ADN para “transcribirla” a una molécula de ácido ri-bonucleico, ARN, para que pueda salir del núcleo ydirigir la fabricación de proteínas en el citoplasmacelular) y, por tanto, la expresión genética (Jenuweiny Allis, 2001). Las combinaciones posibles de modifi-caciones a las histonas son múltiples; algunas combi-naciones son específicas de un sitio, y se han asociadocon activación o represión de genes.

Los mecanismos que intervienen en la regulaciónepigenética son: 1) la metilación del ADN; 2) las modi-ficaciones post-traduccionales de las histonas; y 3) laremodelación (o remodelaje) de la cromatina depen-diente de ATP (Recillas y Escamilla, 2004).

1. Metilación del ADN. En eucariontes superiores, lametilación de citosinas en dinucleótidos CpG setraduce en una represión transcripcional determi-nada por una cromatina en conformación compac-ta, y por tanto inaccesible. En el genoma normal,la metilación del ADN ocurre en secuencias repeti-das y en sitios de secuencias de inserción virales ytransposones. De esta forma, se mantiene estable elgenoma y se evitan inestabilidades cromosómicaspropias de una célula tumoral. La metilación delADN es fundamental para señalar qué genes debenencenderse o apagarse de manera definitiva en mo-mentos específicos del desarrollo, o para procesoscomo la inactivación del cromosoma X, impronta

Comunicac iones l ib res

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Ubiquitinación (lisina)

Acetilación (lisina) Metilación (lisina, arginina)

Fosforilación (serina, treonina)

NucleosomaHistonas

Ubiquitinación

HATsPRMTs

Lisina desmetilasa (LSD1)Arginina desmetilasa

Cinasas Fosfatasas

HATs

HDACs

Desubiquitinación

Figura 2. Marcas epigenéticas en histonas: HATs (aceti ltransfrasas de histonas) ; HDACs (desaceti lasas de histonas) ; HMT

(meti ltransferasas de histonas) ; PRMTs (meti ltransferasas de proteína-arginina) . (Tomado de Tomasi y colaboradores, 2006.)


genética, recombinación y mantenimiento de la es-tabilidad genómica.

2a.Modificación de histonas o marcas epigenéticas. Lasmodificaciones covalentes ocurren en residuosespecíficos del extremo amino-terminal de las his-tonas, o en regiones internas de las mismas. Lasmodificaciones pueden ocurrir por acetilación, fos-forilación, metilación, ubiquitinación, sumoilación(proceso similar a la ubiquitinación) y ADP-ribosi-lación (Figura 2), y ocurren jerárquicamente, enciertos casos mutuamente excluyentes. La metila-ción de histonas ocurre en lisinas (pueden sermono, di o trimetiladas) y argininas (mono o dime-tiladas); la acetilación, ubiquitinación, y sumoila-ción, en lisinas, y la fosforilación en residuos deserina y treonina. La trimetilación de histonas esconsiderada más estable que la fosforilación, la ubi-quitinación y la acetilación. Los cambios en histo-nas son reversibles, para lo que existen enzimas quese encargan de remover las modificaciones.

Los mecanismos de metilación de ADN e histo-nas se interrelacionan a través del llamado “cross

talk”, y potencian eventos de represión epigenética.Un ejemplo es que ocurra metilación de un promo-tor determinado y alteraciones en la cromatina poracetilación o desacetilación de histonas. La lisinase acetila en la cromatina que contiene ADN entranscripción activa, y se desacetila para reprimir la transcripción. Después de la desacetilación, lashistonas son metiladas, lo que conduce al recluta-miento de metiltransferasas de ADN, que metilanlas islas CpG, provocando una hipermetilación delpromotor y el silencio transcripcional del gen.

2b.Variantes de histonas. Existe un intercambio diná-mico de histonas o variantes de histonas en la cro-matina, que se correlaciona con el estado transcrip-cional de un locus determinado. En el ratón se handetectado variantes como protaminas o macro-H2A,que se correlacionan con cambios epigenéticos (Ma-ger y Bartolomei, 2005). Una de las variantes dehistonas más estudiadas de los últimos años es lahistona H3.3, la cual se encuentra incorporada demanera activa a la cromatina en zonas transcrip-cionalmente activas (Schwartz y Ahmad, 2005). El

¿Qué es l a ep igenét ica?


nucleosoma tiene, además del tetrámero H3-H4 yde los dímeros H2A-H2B, una molécula de la his-tona H1 (que forma parte de una familia complejade proteínas) la cual se une al ADN de nucleosomasen sitios de secuencia desconocida. A pesar de nocontar con una variante de la histona H1, éstainhibe el deslizamiento del nucleosoma, condensala cromatina y reprime la transcripción. Aparente-mente, H1 puede modular la condensación de lacromatina alterando la accesibilidad de proteínasremodeladoras tales como los complejos remodela-dores dependientes de ATP, SWI/SNF.

3a.Formación de asas (“looping”) y conformación local.La estructura de la cromatina local se ha definidopor su accesibilidad a la maquinaria transcripcio-nal. El modelo de “looping” postula la formación de asas (bucles) de cromatina que favorecen la acti-vación transcripcional, acercando elementos de re-gulación distales a los promotores que deben seractivados.

3b.Estructuras de la cromatina de orden superior. En laactualidad se han confirmado las nociones de queen los cromosomas existen territorios definidos deeucromatina y heterocromatina.

Para la ejecución de las modificaciones epigenéti-cas se han identificado proteínas y ARNs que puedenclasificarse en seis grupos (Mager y Bartolomei, 2005):

a) Metiltransferasas de ADN (DNMTs) y proteínas condominios de unión metil-CpG (MBD o MeCP). Elnúmero de isoformas varía de acuerdo a la especie;en el ratón se han descrito cuatro DNMTs y seisMBDs.

b) Proteínas modificadoras de histonas. Incluyen a lasmetiltransferasas (HMT, por histone methyl transfera-se), acetiltransferasas (HAT, por histone acetyl trans-ferase), desacetilasas (HDAC, por histone deacetyla-se), y cinasas como MAPK (por mitogen activatedprotein kinase) y SAPK (por stress activated proteinkinase). Coherentemente con la noción de que amayor tamaño genómico, mayor complejidad epi-genética, el número de metiltransferasas aumentade manera dramática de eucariontes inferiores aeucariontes superiores. Igualmente, los sitios de me-

tilación en lisinas de histonas son mucho másnumerosos en el ser humano que en la levadura.

c) Chaperonas intercambiadoras de histonas. Estas prote-ínas se encargan de facilitar el intercambio de his-tonas núcleo e histonas variables, en particulardurante la fase duplicativa del genoma. Algunas deestas proteínas pueden interactuar con la maquina-ria transcripcional, aumentando la complejidad dela forma en que se reconocen los loci específicospara intercambio de histonas.

d) Proteínas delimitadoras (“insulator”). Son secuen-cias a las cuales se unen factores transcripcionalesy proteínas con actividad remodeladora de la cro-matina, que bloquean o facilitan la formación deasas de cromatina local e interacciones entre ele-mentos reguladores (que pueden ser secuenciaspotenciadoras o “enhancers”). Por ejemplo la pro-teína CCCTC (CTCF), que se une a elementosespecíficos del ADN y evita interacciones entre pro-motores y potenciadores en cis. Además, estas se-cuencias contribuyen a definir la autonomía de undominio génico consistente con sus funciones deli-mitadoras.

e) Complejos modificadores de la cromatina. Son com-plejos formados por proteínas que pueden incluirmoléculas de los otros grupos mencionados, y cuyacomposición es regulada en tiempo y espacio. Enaños recientes se han caracterizado un conjunto decomplejos multipeptídicos conocidos como com-plejos de remodelaje dependientes de ATP, cuyafunción es la de movilizar nucleosomas para dejaral descubierto u ocultar secuencias blanco en elADN, como por ejemplo los complejos SWI/SNF

(Switch/Sucrose non fermenting), NURF (nucleosome-remodeling factor) y CHRAC (chromatin-accessibility-complex; Lusser y Kadonaga, 2003). Otro ejemploes el de los complejos “Polycomb” (PCG) yTrithorax (TRXG), que participan de manera nega-tiva y positiva, respectivamente, en la regulaciónepigenética de algunos loci y en la identificación deactividad modificadora de histonas en estos com-plejos (Lund y van Lohuizen, 2004). Aún no sesabe con certeza la función de dichos complejos,pero sí se ha reportado la relación del complejoPCG en la regulación de genes de control del ciclo




celular. Asimismo, la expresión anormal de las pro-teínas de los complejos PCG y TRXG se asocia conla aparición de distintos tipos de cáncer (ver revi-sión de Recillas y Escamilla, 2004).

f) Transcritos no codificantes. Este grupo comprendegenes cuya actividad particular no se conoce, aun-que se sabe que participan en la regulación epi-genética. Tal es el caso de ARNs no codificantes ymicroARNs. En eucariontes se ha descrito que usanARN para silenciar transgenes, transposones y pará-sitos genómicos como mecanismos de defensa. LosARNs de doble cadena con especificidad para ungran número de genes se procesan para dar origena ARNs pequeños (21-23 nucleótidos), que sonmediadores del mecanismo de interferencia delARN. Los genes de microARNs intervienen a niveltranscripcional y post-transcripcional en el silen-ciamiento de genes en el núcleo.

I m p o r t a n c i a p r á c t i c a d e l a e p i g e n é t i c aEn plantas, el silenciamiento genético mediadopor ARN más común ocurre en el citoplasma, y sedenomina “silenciamiento post-transcripcional de

genes”; en animales se llama “ARN de interferencia”, yen hongos como Neurospora crassa, “sofocamiento”(quelling). La importancia de este mecanismo radicaen que interviene durante el desarrollo en la defensadel genoma y en la arquitectura cromosómica de múl-tiples eucariontes. Además, existe evidencia de que lasinteracciones de secuencias ARN-ADN pueden dirigir

modificaciones epigenéticas, como metilación de ADN

y modificaciones de histonas, de manera muy específi-ca. En Arabidopsis, planta silvestre de la familia de lamostaza, se tiene evidencia de que, en respuesta a se-ñales del ARN, distintas metiltransferasas de ADN, quemetilan secuencias CG y citosinas adyacentes (noCG) cooperan entre sí y con enzimas modificadoras de histonas para establecer y mantener un estado inac-tivo en un promotor blanco homólogo. La metilacióndel ADN, en este caso, puede ser causa y consecuen-cia del silenciamiento, probablemente debido a queexiste semejanza estructural entre híbridos pequeñosARN-ADN, que son sustrato de nuevas mutilaciones, yhorquillas de replicación de ADN, donde pueden pre-servarse modificaciones epigenéticas preexistentes.

Los factores epigenéticos alteran el fenotipo sincambiar el genotipo. La visión clásica de estas varia-ciones fenotípicas tiene su origen a través de cambiosgenéticos y medioambientales. Sin embargo, aún enpoblaciones homogéneas genéticamente es posible ob-servar variaciones de origen epigenético que surgen demanera aleatoria o como resultado de estrés fisiológi-co. Tales variaciones pueden transmitirse vía mitosis ymeiosis. Desde el punto de vista médico, estas observa-ciones se traducen en elreconocimiento de que laregulación epigenética es clave en la comprensión delas enfermedades complejas,




y que a la vez es un mecanismo que puede explicar quesi un gameto o un embrión es expuesto a situacionesde estrés, esto lo predisponga en un futuro a padeceralguna enfermedad (Cho y colaboradores, 2004).

En la literatura se dice que, dado que muchos tiposde cáncer albergan numerosas mutaciones, existe una“inestabilidad genómica”, que implica deficiencias enla reparación del ADN o en la integridad cromosómica.En la actualidad, esta visión se ve complementada porla inestabilidad epigenética, relacionada con los eventosque se describen a continuación:

De los mecanismos epigenéticos descritos, varios deellos tienen estrecha relación con el origen de distintasneoplasias. La metilación del ADN es un mecanismoinvolucrado en la regulación durante el crecimientonormal. Pero cuando la metilación es inadecuada, lle-va en general a un crecimiento acelerado, y éste a suvez al cáncer, en particular cuando dicha metilaciónanormal tiene como blanco genes supresores de tumo-res u oncogenes. Se ha llegado a sugerir que el silen-ciamiento epigenético en cáncer puede ser una causade inactivación de genes tan frecuente como puedenserlo las mutaciones (Tomasi y colaboradores, 2006).La metilación de zonas originalmente no metilables(islas CpG) que corresponden comúnmente a promo-tores de genes supresores de tumores, genes inhibido-res de cinasas dependientes de ciclina o a genes dereparación de ADN, está directamente relacionada conel origen y progresión de tumores, como los cáncerescolorrectales esporádicos y las neoplasias intraepitelia-les precursoras del cáncer de próstata.

Otro mecanismo epigenético relacionado con dis-tintas neoplasias y síndromes diversos es el de remo-

delaje de la cromatina, el cual regula a su vez la me-tilación del ADN, su replicación, recombinación, re-paración y expresión genética. Aparentemente, lasdistorsiones en el remodelaje de la cromatina duranteel desarrollo tienen relación con una “memoria mole-cular” que predispone a sufrir enfermedades en etapasadultas (Cho y colaboradores, 2004). Los mecanismosde acetilación y desacetilación de histonas se encuen-tran estrechamente relacionados con la presencia decáncer y otros trastornos. La actividad anormal de lasdesacetilasas de histonas reprime la transcripción yconduce a neoplasias, dado que se ven alterados genesdirectamente involucrados con el control del ciclocelular, la apoptosis, la reparación de ADN y la funcióndel proteosoma.

A manera de conclusión sobre lo que se sabe delcáncer, es claro que la evasión del sistema inmune portumores obedece en gran medida a eventos epigenéti-cos que no conllevan mutaciones, y que la epigenéticaes de gran importancia, pues conjuntamente con lasmutaciones los eventos epigenéticos son responsablesdel inicio y progresión de un proceso neoplásico(Tomasi y colaboradores, 2006; Baylin y Ohm, 2006).

Se ha propuesto que los mecanismos epigenéticospueden intervenir en enfermedades complejas como laesquizofrenia, y aun cuando se sabe del sustento genéti-co que subyace a estos trastornos, sólo se han sugeridogenes candidatos para explicar problemas psiquiátricos,como aquellos que codifican para los receptores dedopamina, serotonina y N-metil-D-aspartato (NMDA).A futuro, un reto será el entender la etiología genéticade los desórdenes psiquiátricos mediante un abordajeque considere de manera sistemática factores genéti-cos y epigenéticos. La búsqueda de fármacos que ac-túen a nivel de remodelaje de cromatina y sean capa-ces de cruzar la barrera hematoencefálica será de vitalimportancia en el conocimiento y control terapéuticode estas enfermedades.

Un campo de indudable importancia médica se re-laciona con las consecuencias del tratamiento de pa-rejas con problemas de fertilidad mediante métodos de reproducción asistida (que incluye fertilización invitro y procedimientos relacionados). Los escasos es-tudios de seguimiento de niños concebidos por repro-ducción asistida indican que es frecuente un bajo peso



Tomado de : ht tp ://medic inacuant ica .net/?p=1581


al nacer, aun de embarazos con un solo producto, perono han evidenciado defectos en el desarrollo.

A primera vista, la observación de bajo peso noparece fuera de lo común, pero precisamente este pará-metro es controlado en parte epigenéticamente; de ahísu importancia. Un estudio reportó que, además delbajo peso, los defectos mayores al nacimiento se dupli-caron. Otro mecanismo epigenético relacionado conla reproducción asistida es el de impronta genómica, queimplica expresión genética monoalélica dependientedel origen parental del alelo. Los genes improntadosgeneralmente se ubican cerca de islas CpG o dominiosricos en GC que se metilan de manera distinta si pro-vienen del padre o de la madre. La expresión degenes dirigidos por impronta genómica es frecuen-temente específica para cada tejido. El fenómenode impronta genómica es fundamental durante el desarrollo embrionario, y la pérdida de la expre-sión monoalélica produce la desregulación de ge-nes, como oncogenes y algunos supresores detumores (Recillas y Escamilla, 2004).

E p i g e n é t i c a e n e l f u t u r oEl campo de la epigenética en sumáxima expresión es relativamentenuevo y muy dinámico, dado que es

un área interdisciplinaria donde intervie-nen análisis de tipo estructural, molecular, celular, debiología del desarrollo, imagenología, genómica, pro-teómica, bioinformática y de matemáticas aplicadas.Entender la información que alberga el ADN de losorganismos y su regulación, tanto genética como epi-genética, requiere grandes esfuerzos humanos y econó-micos. Por ello, en 2004 se formó el consorcio deno-minado Red Epigenómica de Excelencia (NoE, por sussiglas en inglés, Network of Excellence), cuyos objetivosen un futuro tendrán impacto en el conocimiento delos mecanismos epigenéticos básicos que subyacen labiología humana, y las enfermedades asociadas a ellos.

Los avances en el conocimiento de la regulaciónepigenética y cáncer darán lugar a nuevas terapias. Enestudios clínicos preliminares se ha probado que la hiperacetilación de histonas y la desmetilación delADN pueden usarse en humanos con buen margen de

seguridad; quizá el cáncer pueda tratarse con drogasque inhiban las desacetilasas de histonas y a las metil-transferasas de ADN.

Actualmente se reconoce que la epigenética es fun-damental en la comprensión del desarrollo de los ma-míferos: sin esta regulación, la embriogénesis normalno ocurriría. Además, en el genoma humano es fre-cuente la presencia de elementos ricos en secuenciasCpG, que son objeto potencial de modificación epi-genética.



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G e n ó m i c a y e p i g e n é t i c a : e l e p i g e n o m aSi el genoma representa la infraestructura básicade la vida, la epigenética se encarga de estudiarcómo trabaja, considerando factores genéticos,

topológicos y ambientales, para comprender la plas-ticidad propia del genoma. La combinación de estasdisciplinas origina la epigenómica (Figura 3).

El conocimiento de la secuencia total del genomahumano generó muchas expectativas sobre su aplica-ción biomédica, aunque es claro que esto tardará al-gunos años. Una expectativa a un plazo menor es elconocimiento fundamental de la cantidad de informa-

ción genética contenida, pero ello todavía requieremucho estudio para obtener mayor conocimiento so-bre aspectos evolutivos del genoma humano. En lasaproximadamente 3.1 × 109 (3.1 mil millones) depares de bases que conforman el genoma humano, haycerca de 25 mil genes, distribuidos entre zonas singenes de hasta 3 megabases (millones de pares de ba-ses), pero cuya distribución no parece ser aleatoria, yestá altamente conservada en la evolución. La alta fre-cuencia de edición alternativa por gen da lugar a unagran variabilidad de proteínas traducidas, es decir, unagran diversidad en el proteoma.



Medio ambiente

Medio ambiente

Destino celular

Enfermedad

RNAs no-codificantes

Naturaleza de la memoria celular

Código epigenético

Herencia epigenética

Impronta de línea germinal

Células madre

Modificaciones de la cromatina

Ensamblaje yherencia

Memoriacelular

Controltranscipcional

Silenciamiento basado en RNA(X y impronta)

Regeneración

Identidad celular

Envejecimiento

Disfunción epigenética

Figura 3. Impacto de l contro l ep igenét ico : l a s modi f i cac iones b ioqu ímicas de l A D N (met i l ac ión , hexágonos pequeños ) y

la s h i s tonas (met i l ac ión , hexágonos grandes ) , acet i l ac ión ( t r i ángu los ) y fos for i l ac ión (c í rcu los ) , ocurren como respuesta

a cond ic iones ambienta les , y modu lan l a es t ructura de l a c romat ina . La organ izac ión de l a c romat ina contro la e l acceso

de prote ínas como factores de t ranscr ipc ión (óva los ) a l A D N , y por lo tanto regu la l a expres ión genét ica . E l contro l ep i -

genét ico t iene gran inf luenc ia en mul t i tud de procesos b io lóg icos con impl i cac iones para l a agr icu l tura , l a b io log ía

humana y l a s enfermedades asoc iadas a l a es t ructura de l A D N , además de permit i r conocer me jor los procesos que invo-

lucran cé lu las t ronca les , cáncer y enve jec imiento ( tomado de Akhtar y Cava l l i , 2005) .

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El genoma humano ha permitido laidentificación de muchos genes con unafunción asociada, pero muchos otroscuya función es desconocida, como losllamados “fragmentos transcritos” (trans-frags), cuya transcripción podría estarrelacionada en la reorganización de do-minios de cromatina, de forma que puedan transcribirse en etapas posteriores del desarrollo enuna manera controlada, o para que secuestren polime-rasas de ARN y algunas proteínas accesorias. Así, laimportancia biológica de la transcripción sería el con-trol de la disponibilidad de factores basales de trans-cripción y específicos para cada tipo de célula.

Posiblemente los ARNs no codificantes tengan fun-ciones reguladoras, dado que en el ADN existe evi-dencia de que muchos genes apagan su transcripciónen cadenas codificantes y no codificantes. Otros ARNsno codificantes son los microARNs, cuyos genes puedensumar más de 800 en el genoma humano. Muchos sonde función desconocida, pero se tiene evidencia de supapel en la regulación a nivel transcripcional y pos-transcripcional. Destacan también en el genoma hu-mano secuencias de promotores actuando en cis quecontrolan la actividad genética de los llamados ele-mentos ultraconservados (UCEs, por sus siglas en inglés).

En el humano se han des-crito 481 UCEs que son con-

servados también en rata y ratón,y un 45 por ciento del ADN consis-

te de elementos repetidos intercaladoscon elementos no repetidos. Una expli-

cación a su naturaleza ultraconserva-da es que son elementos promotores

(enhancer) de genes cercanos.Es evidente que la información pro-

vista por la secuencia del genoma humanono tiene sentido si no se analiza en su conjun-

to: la información genética básica no puede serleída ni entendida si no se toma en consideración

su entorno real, compuesto por la organización delgenoma en cromatina. La relevancia del epige-

noma es aún más sobresaliente si consideramosque cerca de un 98 por ciento del genoma hu-mano es no codificante, y que las secuencias

intergénicas, lejos de representar “ADN basura”,tienen la responsabilidad de llevar a buen tér-

mino la expresión regulada de los genes entiempo y espacio.

C o n c l u s i o n e sAunque se reconoce la importancia de los meca-nismos modificadores de histonas, aún se desco-noce cómo las células descifran las señales que

disparan estos cambios.Considerando el carácter reversible de la mayoría

de las modificaciones epigenéticas, es factible en unfuturo el uso de fármacos epigenéticos, que permitancorregir o disminuir trastornos como los implicados enlas enfermedades complejas.

Dada las diferencias entre individuos, será posi-ble, mediante terapias específicas, el análisis y tra-tamiento individual de enfermedades reguladas epige-néticamente.

La gran mayoría de los procesos biológicos que ocu-rren durante la vida de una célula requieren de unaestricta interdependencia entre procesos genéticos yepigenéticos, para así coordinar las acciones del geno-tipo con el epigenotipo, y viceversa.




Blanca Alicia Delgado-Coello es bióloga y maestra en cien-

cias en el área de biología celular por la Facultad de Ciencias de la

Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM). Desde hace

19 años colabora en el laboratorio de Jaime Mas Oliva, en el

Instituto de Fisiología Celular de la UNAM, donde se ha especializa-

do en el estudio de las ATPasas de calcio de membrana plasmáti-

ca de varios sistemas celulares, en particular del hígado durante

distintos estados fisiológicos. Se interesa en cuestiones de divul-

gación. El presente artículo fue la tesina de la autora para el

2º Diplomado en Investigación Genómica de la Universidad Autó-

noma de la Ciudad de México.

[email protected]



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Tomasi, T. B., W. J. Magner y A. N. H. Khan (2006),“Epigenetic regulation of immune escape genes in can-cer”, Cancer immunology immunotherapy, vol. 55, pp.1159-1184.

Agradecimientos

A la Universidad Autónoma de la Ciudad de México por laimpartición de diplomados en genómica de alta calidad, con la presencia de importantes especialistas en el campo. Agra-dezco infinitamente a Félix Recillas Targa, Elisa Azuara Licea-ga y Jaime Mas Oliva por la minuciosa corrección y por suscomentarios a esta revisión.


¿Que es la epigenética

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