Quimioterapia en Cáncer de Colon y Recto Dra. Mayté Lima Pérez Servicio de Oncología Hospital...
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Quimioterapia en Cáncer de Colon y Recto
Dra. Mayté Lima PérezServicio de Oncología
Hospital C.Q. “Hnos. Ameijeiras”
► A nivel mundial, el CCR es la tercera causa de cáncer (950 000 nuevos casos/año).
► En Europa y USA, el CCR es la segunda causa de cáncer en mortalidad (280 000 y 150 000/año, respectivamente).
► En Cuba, es la cuarta en incidencia y mortalidad y la SV a 5 años (poblacional) está por debajo del 40%.
► En Cuba, más del 70% de los casos se presentan en etapas III y IV.
INTRODUCCION
CCR: Estadios al Diagnóstico
National Cancer Institute. Available at: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2002/. Accessed June 2005.
Localizado(Estadio I-II)
Regional(Estadio III)
A Distancia(Estadio IV)
No estadiable
Supervivencia 5 años por Estadio Clínico
National Cancer Institute. Available at: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2002/. Accessed June 2005.
• 5-FU/Lev superior a Cirugía sola
• 5-FU/LV superior a Cirugía sola
• 5-FU/LV superior a 5-FU/Lev
• 6- y 12-meses tratamiento equivalente
• Lev innecesario
• Altas- y Bajas-dosis LV equivalente
• Mensual o semanalmente son equivalentes
• LV5FU2 mensualmente IC y bolo equivalentes
Andre et at. N Engl J Med. 2004;350:2343.Andre et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21:133a. Abstract 529.Francini et al. Gastroenterology. 1994;106:899.Haller et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 1998;17:256a. Abstract 982.Moertel et al. Ann Intern Med. 1995;122:321.O’Connell et al. J Clin Oncol. 1998;16:295.Wolmark et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 1996;15:205. Abstract 460.
• FOLFOX4 superior a
5-FU/LV
1990 1994 1998 20042002
• Capecitabina es tan efectiva al 5-FU/LV en bolo
2000
Tratamiento Adyuvante del CCR
Qué debe tratarse?????
• Escenario en Adyuvancia
• Escenario en Enfermedad Metastásica
Avances en el Tratamiento Cáncer de Colon
A pesar del tratamiento quirúrgico correcto:
• el 30% de los pacientes en Estadio II
• el 60% de los pacientes en Estadio III,
van a fallecer por diseminación tumoral.
Qué ha sucedido en el escenario de la
Adyuvancia????
Tratamiento Adyuvante: SLE Variable Principal
• 18 Ensayos de 20,898 pacientes en estadios II y III
de cáncer de colon
– 80% de las recurrencias ocurre a los tres años de
la resección.
– SLE a los tres años se correlaciona con SG a los
5 años.
• La SLE es la variable principal para evaluar las
nuevas terapias en el escenario adyuvante
Sargent et al. J Clin Oncol. 2005;23:8664.
SG: 8% (5–19%) SLR: 9% (7–16%)
CCR: Tratamiento adyuvante
Beneficio absoluto (3–5 años)
Supervivencia Global a 5 años
Recurrencia: 16–35% Mortalidad: 12–22%
Beneficio relativo: índice de riesgo (3–5 años)
85–95%
Estadío IIIEstadío I Estadío II Estadío IV
<5%
Adapted from O’Connell In: ASCO Educational Book 1994
30–60%60–80%
Cambios en el Tratamiento adyuvante del cáncer colorectal
• Qué avances en el tratamiento del CCR m se pueden aplicar a las etapas tempranas?
• Así curaremos más pacientes en estadios II/III del cáncer de colon?
FOLFOX: Tratamiento Efectivo en todas las situaciones del Cáncer Colorectal
SLE: 4.6 mRR: 12%Mejoría
Síntomas30%
23% reducción del riesgo de recaída
SG: 9.8 mSLE: 5.6 mRR: 9.6%Mejoría
Síntomas28%
SG:19.5 mSLE: 8.7 mRR: 45%
EstadíoIV
EstadíoII/
III
Goldberg R, et al. J Clin Oncol 2004;22:23-30; Rothenberg M, et al. J Clin Oncol 2003;11:2059-60;
de Gramont A, Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:253 (abst 1015)
EFC4584
segunda-línea
N9741
1ra Línea
EFC3313
(MOSAIC) Adjuvante
EFC4760
3ra Línea
Avances en el Tratamiento del Cáncer de Colon
• Redución de 10% en el riesgo de muerte a los 5 años.
• Aumento supervivencia a los 5 años de 2,3 %.
• Supervivencia mayor en aquellos pacientes con tratamiento durante más de un año.
5-FU monoquimioterapia:Meta-análisis JAMA 1988(n= 4700 pacientes)
NSABP C-07 – SLE superior estadío III Oxaliplatino adyuvante
Probabilidad Estimada
FLOX (n=1 200)
5-FU/LV (n=1 207)
4- años DFS (%)
73.2
67.0
Diferencia Absolutaa 4 años: 6.2%
Kuebler et al. J Clin Oncol 2007Kuebler et al. Oxaliplatin Combined With Weekly Bolus Fluorouracil and Leucovorin As Surgical Adjuvant
Chemotherapy for Stage II and III Colon Cancer: Results From NSABP C-07. J Clin Oncol. 2007;25(16):2198–2204. Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.
2 31 400.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Años
HR=0.80 (95% CI: 0.66–0.93)p=0.00234
MOSAIC – S Global superior Oxaliplatino adyuvante Estadío III
4 62 800.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Probabilidad Estimada
FOLFOX4 (n=672)
LV5FU2 (n=675)
6-años OS (%)
73.0
68.6
de Gramont et al. ASCO 2007
Años
Diferencia Absolutaa 6 años : 4.4%
HR=0.80 (95% CI: 0.66–0.98)p=0.0029
5y S Δ HR
C-07 80.3 % 2.0 % 0.85
Mosaic 81.3 % 2.2 % 0.85
C-07 y Mosaic Beneficio del oxaliplatino
Conclusiones: MOSAIC
• FOLFOX4 es la primera combinación que demuestra superioridad sobre 5-FU/LV en adyuvancia del cáncer de colon (SLE 3 años: 78.2% vs 72.9%)
• Reducción del riesgo de recurrencia de un 23% (p=0.002)
Tratamiento Adyuvante del Cáncer Tratamiento Adyuvante del Cáncer de Colon en los Estadios II: ¿Qué de Colon en los Estadios II: ¿Qué
Pacientes Tratar?. Pacientes Tratar?.
AJCC Cancer Staging Manual 2002 Gill et al. J Clin Oncol 2004
Cáncer de Colon: Estadio II Grupo Heterogéneo
• 28% pacientes con CC diagnosticados• 25–30% de los pacientes estadios II recurren en
5 años– IIA: T3 N0 M0– IIB: T4 N0 M0
• Supervivencia Libre de Enfermedad a 5 años– IIA: 65–73%– IIB: 51–60%
¿Qué enfermos tratar (I)?
• El beneficio para el paciente en estadio II existe.
• Globalmente el beneficio es limitado 3-4 pacientes de cada 100.
• Necesitamos identificar los subgrupos con peor pronóstico y que puedan beneficiarse realmente del tratamiento complementario.
Factores Pronósticos Clásicos
• T4.
• Perforación.
• Oclusión.
• Componente mucinoso > 50%.
• G3.
• Invasión venosa intramural.
• CEA preoperatorio elevado.
Estudios relevantes
PRO
Metaanálisis NSABP
Gill (ASCO 2003)
NACCP trial
CONTRA
Meta-análisis IMPACT
SEER-Medicare (Scharg).
INT 0035 Trial
MOSAIC –Estadío II. No beneficio SG
3 4 5 61 2 7 80.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
HR=1.00 (95% CI: 0.71–1.42)
FOLFOX4 (n=451) 86.9LV5FU2 (n=448) 86.8
0
Años
Probabilidad Estimada
de Gramont et al. ASCO 2007
6-años SG (%)
MOSAIC –Incremento SLE 7.2% en Estadío II de “alto riesgo”
3 4 5 61 20.0
0.2
0.4
0.6
0.8
0
Años
1.0
Probabilidad Estimada
FOLFOX4 (n=286) 82.1LV5FU2 (n=290) 74.9
5-años SLE (%)
Ganancia Absoluta : 7.2%
HR=0.74 (95% CI: 0.52–1.06)
de Gramont et al. ASCO 2007
Factores Pronósticos Emergentes
• DNA Aneuploide.
• Micrometástasis en ganglios por PCR.
• Niveles TS.
• Sobreexpresión de p53.
• Alteración 18q (DCC).
• Inestabilidad de microsatélite.
Preguntas en Adyuvancia
• Es útil la QT Adyuvante?Sí
• Cuál es el mejor Esquema?FOLFOX
• Cuál Estadío recibe adyuvancia? Estadío III y Estadío II de Alto Riesgo
• Cuál es el futuro?Nuevos fármacos, agentes dianas, farmacogenómica (ECOG 5202,18q, MSI)?
Escenario Metastásico
• Qué Hacer????
• Es siempre operable el primario?????
• Qué hacer con las metástasis hepáticas???
Los pacientes no tratados con lesiones metastásicas hepáticas
tienen una mediana de supervivencia 6-12 meses
15-35% sobrevive 1 año
27% si las lesiones están en un lóbulo o segmento
60% metástasis únicas
Mortalidad operatoria excluida
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 2 4 6 8 10
Pro
bab
ilid
ad d
e su
per
vive
nci
a
Resección R0 (n = 473)
SLE
Resección R1/2 (n = 72)
años de resección hepática
41%(159)
29%(60)
35%(137) 28%
(57)
vs. p < 0.001
43.6 m
14.2 m26.8 m
Scheele J et al Surg Oncol Clin N Amer 2003
“Historia Natural” después de la Resección Hepática
Era Moderna: Resecciones Hepáticas
Mortalidad % Supervivencia (años)
Mediana
Autor # Pac Operatoria 1 5 10 (meses)
Scheele, ‘95Scheele, ‘95 469 469 4% 4% 8383 3333 2020 40 40
Nordlinger, ‘96 1568Nordlinger, ‘96 1568 2% 2% 6161 2828 ---- 31 31
Jenkins, ‘97Jenkins, ‘97 131 131 4% 4% 8181 2525 ---- 33 33
Jamison, ‘97Jamison, ‘97 280 280 4% 4% 8484 2727 2020 33 33
Fong, ‘99Fong, ‘99 10011001 3% 3% 8989 3737 2222 42 42
Choti, ’02Choti, ’02 226226 1% 1% 9393 4040 2626 46 46
Fernández, ’04Fernández, ’04 100100 1% 1% 8686 5959 --
NRNR
Elias, ’05Elias, ’05 308308 3% 3% -- 3232 -- - -
Pawlik, ’05Pawlik, ’05 557557 1% 1% 9797 5858 -- 74 74
Wei, ’06Wei, ’06 423423 2% 2% 9393 4747 2828 53 53
Candidatos para Resecciones Quirúrgicas
• Ausencia de Enfermedad extrahepática no resecable
• No invasión vascular bilobular
• Márgenes de resección negativos
• Reserva hepática adecuada
– > 20-25% volumen residual funcional
Problema:
Solo 10-20% de los pacientes con metástasis hepáticas son candidatos para resección
hepática
Aproximadamente 120,000/año mundo
Med
ian
a S
G (m
eses)
0
6
12
18
24
~4-6
~12-14
~15-20
~15-17
~11-12
1980s 2000s1990s1960s5-FU
5-FU biomodulación
Irinotecan
Oxaliplatino
Cetuximab
BevacizumabPanitumumab
25+
Historia de los Regímenes Terapéuticos en el Tratamiento de CCR m
Resecable?
Adam et al, Ann Surg 2004
Qué sucede con la Quimioterapia neo-adyuvante en la Enfermedad resecable?
Quimioterapia neo-adyuvante
• Disminuye el tamaño tumoralDisminuye el tamaño tumoral
– Incrementa las tasas de resección Incrementa las tasas de resección
– Resecciones más segurasResecciones más seguras
• Tratamiento simultáneo de la enfermedad sistémicaTratamiento simultáneo de la enfermedad sistémica
• Identificar respondedores de los no-responderosIdentificar respondedores de los no-responderos
– Minimiza los regímenes inefectivosMinimiza los regímenes inefectivos
– ““Diseña” mejores regímenes adyuvantesDiseña” mejores regímenes adyuvantes
Quimioterapia neo-adyuvante
• Aspectos ControversialesAspectos Controversiales– Segura – toxicidad hepáticaSegura – toxicidad hepática– Ventajas de la Supervivencia?Ventajas de la Supervivencia?– Papel de la Quimioterapia adyuvante ?Papel de la Quimioterapia adyuvante ?
• Evidencia Significativa de los beneficios Evidencia Significativa de los beneficios de QT neo-adyuvantede QT neo-adyuvante– Menor tamaño, márgenes segurosMenor tamaño, márgenes seguros
Cuando usar la Quimioterapia neo-adyuvante?
Alto riesgo de Enfermedad metastásica– Tumores sincrónicos ILE < 12 meses
– Más de 4 lesiones o bilobulares
– Ganglios positivos
– CEA > 200
– Lesiones voluminosas
– Consideraciones Anatómicas
• Inseguridad de márgenes negativos
• No hígado residual
Qué QT utilizar para la
enfermedad resecable?
Fase III de Bevacizumab en 1ra-Línea CCRm
IFL + Placebo (n=411)
IFL + Bevacizumab
(n=402) P Value
ORR (%)
CR
PR
35
2.2
32.5
45
3.7
41.2
0.0036
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2235–42
Primera Línea en CCR avanzado
31
45
38
46 4743
34 3538
3639 39
OR
R (
%)
50
40
30
20
10
0
FOLFIRI
FOLFOX
Avast
in
Place
bo
Avast
in
Place
bo
Cetuxi
mab
Control
Cetuxi
mab
Control
Panitu
mum
ab
+ Ava
stin
Avast
in
IFL XELOX/FOLFOX FOLFOX FOLFIRI Irinotecan-based CTxp=0.60 p=0.004 p=0.99 p=0.064 p=0.0038 n.s.
Colucci et al. JCO 2005
Hurwitz et al.
NEJM 2004
Saltz et al. JCO 2008
Bokemeyer et al. ECCO 2007
Van Cutsem et al. ASCO 2007
Hecht et al. ASCO GI 2008
ORR = overall response rate; CTx = chemotherapy
Escenario Clínico EGFR Tumors Displaying EGFR DysregulationTumors Displaying EGFR Dysregulation
•NSCLC •40-80•SCCHN •95•Colorectal* •25-77•Glioblastoma •40-60•Breast •14-91•Prostate •41-100•Ovarian •35-70•Esophageal •35-88•Pancreatic •30-50
Expression EGFR (%)Tipo de Tumor
Sobre-expresión 75%-89% (Cunningham et al, ‘04; Saltz et al, ‘04) La sobre-expresión se correlaciona con la pobre SV-Pronóstico (Hemming et al, ‘92; Mayer et al ’93)
CCR: la expresión de EGFR no es biomarcador clínico predictivo de eficacia para el uso de terapias anti EGFR (NCCN).
Evidencias Clínicas: Cetuximab
BOND I: (Cunningham et al, 2004) Ptes: CCRm Irinotecan-refractarios, 329 ptesTto: IRI+Cetuximab vs Cetuximab.Rta: RR (%) = 22,9 vs 10,8 p=0.0074TTP = 4,1 vs 1,5 mo p= <0.0001OS = 8.6 mo vs 6.9 mo p=0.48
Junio ‘04 – Registro (FDA & EMEA): Erbitux + Q (IRI) en CCRm IRI-Refractarios - 2da y 3ra linea
Abril ‘06 – Registro (EMEA) locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
NCIC-Co 17: (Jonker et al, 2007) Ptes: CCR QT-refractarios, 572 ptes Tto: Cetuximab+ BSC vs BSC. Rta: OS 6.1 mo vs 4.6 mo
BOND I: (Cunningham et al, 2004) Ptes: CCRm Irinotecan-refractarios, 329 ptesTto: IRI+Cetuximab vs Cetuximab.Rta: RR (%) = 22,9 vs 10,8 p=0.0074TTP = 4,1 vs 1,5 mo p= <0.0001OS = 8.6 mo vs 6.9 mo p=0.48
Junio ‘04 – Registro (FDA & EMEA): Erbitux + Q (IRI) en CCRm IRI-Refractarios - 2da y 3ra linea
Abril ‘06 – Registro (EMEA) locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
NCIC-Co 17: (Jonker et al, 2007) Ptes: CCR QT-refractarios, 572 ptes Tto: Cetuximab+ BSC vs BSC. Rta: OS 6.1 mo vs 4.6 mo
Evidencias Clínicas Previas: Cetuximab
Cx en 1ra linea con Q?EC randomizados y controlados para demostrar eficacia de Cetuximab en combinación con QT estandar en 1ra –linea para tratar CCRm.
OPUS (fase II) (‘04): Cx + FOLFOX vs FOLFOXRR = 46 vs 36 %, TTP = 4,1 vs 1,5 mo.
CRYSTAL (fase III) (‘07): Cx + FOLFIRI vs FOLFIRIPFS = 8,9 vs 8 mo, RR = 46,9 vs 38,7 %.Resección secundaria de met hepáticas ( 9,8 vs 4,5 %).
Mayo ‘08 – Registro (EMEA): Cetuximab en 1ra-Linea en CCR
EMEA recomienda uso de Cetuximab en tratamiento de pacientes con: Expresión de EGFR y KRAS wild-type mCRC En combinación con QT Como un agente simple en pacientes que han fallado al tratamiento con Oxaliplatino e Irinotecan y quienes son intolerantes al Irinotecan.
Cx en 1ra linea con Q?EC randomizados y controlados para demostrar eficacia de Cetuximab en combinación con QT estandar en 1ra –linea para tratar CCRm.
OPUS (fase II) (‘04): Cx + FOLFOX vs FOLFOXRR = 46 vs 36 %, TTP = 4,1 vs 1,5 mo.
CRYSTAL (fase III) (‘07): Cx + FOLFIRI vs FOLFIRIPFS = 8,9 vs 8 mo, RR = 46,9 vs 38,7 %.Resección secundaria de met hepáticas ( 9,8 vs 4,5 %).
Mayo ‘08 – Registro (EMEA): Cetuximab en 1ra-Linea en CCR
EMEA recomienda uso de Cetuximab en tratamiento de pacientes con: Expresión de EGFR y KRAS wild-type mCRC En combinación con QT Como un agente simple en pacientes que han fallado al tratamiento con Oxaliplatino e Irinotecan y quienes son intolerantes al Irinotecan.
Otros Biomarcadores: K-ras KRAS normal, no mutado o salvaje en 65% CCRm.KRAS mutado en 35-45% de CCRm*. (pancreas*, pulmón* adenocarcinoma, vejiga,
tiroides). *alta frecuencia de mutación. Status del gen K-ras: predictivo de eficacia para el uso de terapias anti-EGFR en CCR
(Cetuximab (Erbitux, Merck), Panitumumab (Vectibix, Amgen), Erlotinib (Tarceva, Roche/OSI Pharmaceuticals), or Gefitinib (Iressa, AstraZeneca) . monoterapia ó c/QT.
K-ras normal K-ras mutado
CRYSTAL: Efectos del estado del K-Ras en la eficacia de la Primera Línea del CCRm
Van Cutsem, et al. ASCO 2008
Cetuximab 400 mg/m2 initial dose cycle 1, wk 1, 250 mg/m2 weekly (n=50)Irinotecan 180 mg/m2
5-FU mg/m2 bolus +2400 mg/m2 40-h CILV every 2 weeks
Irinotecan 180 mg/m2
5-FU mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 40-h CILV every 2 weeks
EGFR-expressing
mCRC
Estratificación:• Regiones• ECOG PSPacientes Aleatorizados: 1217
R
CRYSTAL: Respuesta de acuerdo al Estado de K-Ras
59
43
70
60
50
40
30
20
10
0
Cetuximab + FOLFIRI FOLFIRI
Tas
a R
esp
ues
ta (
%)
Van Cutsem, et al. ASCO 2008
Wild-type Mutantp=0.0025
Odds ratio = 1.91p=0.46
Odds ratio = 0.80
3640
70
60
50
40
30
20
10
0
Tas
a R
esp
ues
ta (
%)
Evidencias Clínicas Previas: Panitumumab
Evidencias Clínicas Previas: Nimotuzumab Tumores sólidos avanzados y refractarios: 13ptes CCR→/17, fase-I Escalado de dosis: 100-800 mg/sem x 6 sem y luego c/ 2 sem x 18 meses (ó
tox. limit).
DCR : 56% (9 ptes), 1 RP (mesotelioma) y 8 SD (CCR).
mSV: 10 mo y 7,6-media.
PFS prolongado en 3/16.
La SD y la Rta al Tto contribuyen a prolongar la supervivencia, mientras que la respuesta tumoral por sí sola no es un indicador surrogado adecuado de respuesta.
(Masson y cols, 2008, Canadá)
Tumores sólidos avanzados y refractarios: 13ptes CCR→/17, fase-I Escalado de dosis: 100-800 mg/sem x 6 sem y luego c/ 2 sem x 18 meses (ó
tox. limit).
DCR : 56% (9 ptes), 1 RP (mesotelioma) y 8 SD (CCR).
mSV: 10 mo y 7,6-media.
PFS prolongado en 3/16.
La SD y la Rta al Tto contribuyen a prolongar la supervivencia, mientras que la respuesta tumoral por sí sola no es un indicador surrogado adecuado de respuesta.
(Masson y cols, 2008, Canadá)
Evidencias Clínicas Previas: Nimotuzumab
CCRm QT-refractarios (61ptes, fase-II, abierto, aleatorizado) 2008,Canadá, YMB: → Nimo (400mg/sem x 12 sem y luego quincenal hasta progresion)
Diferencias en la población de pacientes (solamente) SG y TPP parecen ser comparables a los controles históricos Diferencias moleculares entre Nimotuzumab y otros anti-EGF-R son consideraciones
importantes para el desarrollo del producto
BOND MABEL LABEL ELSIE YM
RR (%) 22.9 20.1 26.6 13.8 3.4
DCR (%) 55.5 45.2 55.7 49.6 50
mTTP (w) 18 14.1 17.4 12.1 12
mOS
(95%CI)
8.6
(7.6-9.6)
9.2
(8.6-9.8)
9.2
(7.9-10.8)
9.5
(7.1-11.7)
9.3
(5.5-IND)
YMB
N=60
%
MABEL
N=1147
%Any related AE
Alopecia
Asthenia
Diarrhea
Fatigue
Nausea
Vomiting
7
7
15
33
13
7
23
23
67
22
41
28
Eventos Adversos (hR3) Tumores sólidos avanzados y refractarios (dose-escalating up to 800 mg) fatiga, nauseas, escalofríos y vómitos y casi en su totalidad de intensidad ligera
y moderada (G-1 y 2).
1 EA G-3: fatiga (100 mg, en la primera infusión)
CCRmQT-refractarios →
Mecanismo de acción
Cetuximab (Mab de alta afinidad):
acne-like skin rash se correlaciona con una buena respuesta al tratamiento (Saltz y cols, 2003; Cunningham y cols, 2004; Perez-Soler y Saltz, 2005; Jonker y cols, 2007)
Cerca del 5% de pacientes desarrollan reacciones de hipersensibilidad durante el tratamiento. La mitad de ellas son reacciones severas.
Nimotuzumab (Mab de afinidad intermedia):
Hasta 800 mg no produce rash cutáneo severo ¿Dosis mayores de nimotuzumab pueden llegar a inducir rash cutáneo y convertir este indicador en un predictor de respuesta clínica?