Quimioterapia en el paciente frágil, con comorbilidad o con

histologías “especiales”

Andrés García PalomoSECCION DE ONCOLOGIA MÉDICA.

HOSPITAL DE LEÓN

HISTOLOGÍAS ESPECIALES

HISTOPATOLOGÍA DE LA PRÓSTATA

• El epitelio prostático lo constituyen células con tres niveles de diferenciación: – Secretoras luminales: expresan AR y PSA. – Intermedias: menor nivel de expresión de AR y PSA– Células basales: no expresan AR ni PSA– Células neuroendocrinas

• Otros componentes no epiteliales: – Células del estroma

La histología del cáncer de próstata

Presentaciones “especiales”

ADC Ductal

ADC mucinoso

Células anillo sello

Carcinoma adenoescamoso

Carcinoma basalioide

Carcinoma sarcomatoide

Carcinoma urotelial

Otros no epiteliales

ADC ACINAR

5%

El cáncer de próstata deriva, en mas de un 95% de las células secretoras del epitelio acinar y ductal proximal de la zona periférica de la glándula y menos

de la de transición

ADC DUCTAL• Procede de la célula secretora de los ductus

centrales de la zona de transición• Presentación clásica con clínica obstructiva y

hematuria. • Tinción para PSA y PAP (100% de los casos)• Elevación del PSA sérico variable y generalmente

asociado a componente acinar. • Comportamiento como Gleason 8-92

• Sin consenso en su pronóstico. Parece peor que el del acinar1 con mayor tendencia a la M1 visceral.

• Expresan AR en grado menor que el acinar

(1) Brinker DA, et al. Am J Surg Pathol 1999;23:1471–1479(2) Amin MB, et al. Gleason Grading of Prostate Cancer. 2004.

Datos retrospectivos sobre el tratamiento muestran respuesta a la HT. No hay datos sobre QT.

ADC DUCTAL: Diagnóstico diferencial

• Carcinoma urotelial de la uretra (patrón papilar)– La arquitectura nuclear, con núcleos angulados y

varios nucleolos junto con el aspecto pagetoide del urotelial, dan el DD

• Adenocarcinoma rectal que invade próstata– La tinción PSA y PAP dan el DD

• Con el PIN de alto grado

MUCINOSO y ANILLO DE SELLO

• Muy raro en su forma pura: – Mucinoso: si > 25% del volumen tumoral

es mucina extracelular– Anillo sello: si > 25% de las células son del

tipo anillo de sello

• Expresan AR y tiñen para PSA y PAP y elevan el PSA en suero.

• Peor pronóstico que el acinar 1, aunque los patrones M1 no difieren.

(1) Saito S, Iwaki H. Urology 1999;54:141–144.

Datos retrospectivos muestran sensibilidad desigual a HT. No hay datos sobre QT

Diagnóstico diferencial de las formas mucinosas

• Con los ADC mucinosos de recto o vejiga– La asociación con ADC acinar prostático, los rasgos

citológicos y la tinción PSA y PAP dan el DD

• Con otros patrones de mucina: – Tratamiento con HT: aparición de mucina en los

restos de tumor (material acelular)– Infiltración linfocitaria benigna: negatividad de

PSA, PAP y citoqueratina– Con células estromales: marcadores de estroma

ESCAMOSO y ADENOESCAMOSO

• Criterios para definir neoplasia escamosa prostática1: – Rasgos de malignidad– Diferenciación escamosa– Ausencia de patrón acinar (Adenoescamoso)– Ausencia de tratamiento previo con RDT u HT– Ausencia de otro primario escamoso (vejiga)

(1) Mott LJ. J Urol.1979;121:833–835(2) Muñoz et al. Radiat Oncol;2:15

• Suele debutar con obstrucción urinaria • No expresa PSA ni PAP ni AR, pero si SCC (lo eleva en suero)• Peor pronóstico que el ADC acinar con mayor tendencia a afectación

visceral y patrón lítico óseo

Refractario a HT. La QT basada en platino ha sido la mas usada (combinada con bleo, FU o MTX)2.

Diagnóstico diferencial• Con el carcinoma urotelial de vejiga con diferenciación

escamosa que invade próstata• Con la metaplasia escamosa:

– En el contexto de ADC acinares tratados con RDT u HT. • Con el carcinoma urotelial de la próstata con

componente escamoso

La presencia de componente escamoso confiere un peor pronóstico y un

comportamiento sistémico distinto

CARCINOMA SARCOMATOIDE

• Mezcla de tumor epitelial (ADC acinar) y mesenquimal (células fusiformes) ambos de alto grado

• Típico de ancianos con antecedente de ADC próstata radiado

• Tiñe con PSA y PAP (componente epitelial)• Mal pronóstico: tendencia a la recurrencia local y a la

extensión M1 pulmonar

La serie mas larga incluye 42 pacientes. No existen datos sobre tratamiento sistémico1. Es posible que la HT y la QT con antraciclinas pueda tener un papel empírico.

(1) Hansel DE. Am J Surg Pathol. 2006; 30(10): 1316-21

CARCINOMA UROTELIAL• Carcinoma transicional vesical con invasión

prostática: 45% de los casos de cáncer vesical

• Carcinoma urotelial primario prostático

• Afecta a pacientes ancianos• Deriva del revestimiento urotelial de la

uretra prostática y de la porción proximal de los ductus prostáticos

• Debuta con masa obstructiva y hematuria• Tendencia a invadir localmente y a

extenderse a ganglios regionales• Las M1 óseas suelen ser LITICAS • No tiñe con PSA ni PAP. Si con CEA y AEM

CARCINOMA UROTELIALCategoría Descripción (AJCC 2002)

Tis pu In situ afectando a uretra prostática

Tis pd In situ afectando a ductus prostáticos

T1 Invasión de tejido conectivo subepitelial

T2 Invasión de estroma prostático o cuerpo esponjoso o músculo periuretral

T3 Invasión de c.cavernoso o cápsula prostática o extensión extraprostática

T4 Invasión de órganos adyacentes (vejiga)

No existen evidencia suficiente como para realizar recomendaciones de tratamiento. Es empíricamente HT-

resistente y debería tratarse con protocolos de QT semejantes al del cáncer vesical1

(1) Grignon DJ et al. Modern Pathology. 2004. 17:316-327

DIFERENCIACION NEUROENDOCRINA (NED)

Concepto• La NED es una forma de resistencia a la castración e incluye:

– ADC de próstata con NED focal, más o menos extensa– Tumor carcinoide– Carcinoma neuroendocrino prostático (small cell extrapulmonar)

• Las células NE forman parte del sistema APUD-DES y proceden de stem cells endodérmicas1

• Función reguladora del tejido prostático por mecanismos endocrino-paracrinos2

• Contienen gránulos densos citosólicos con Cr A, NSE, bombesina, calcitonina, etc

• Son Ki-67 y MIB-1 negativas

(1) Montuenga LM, et al. Prog Histochem Cytochem 2003;38:155-272(2) Nelson EC et al. Prostate Cancer Prostatic Dis 2007; 10:6-14

Mecanismos moleculares de la NED

• Las células del ADC de próstata, bajo determinados estímulos, sufren transdiferenciación hacia el fenotipo NE-like

• El fenotipo NE-like está implicado en el desarrollo de HT-resistencia y enfermedad avanzada1

• En cultivos celulares, inducen transdiferenciación2: – Deplección androgénica y retirada del antiandrógeno– IL-6– VIP– Antioxidantes

• La transdiferenciación aumenta la expresión de Ki-67 y MIB-1 de las células NE-like

(1) Slovin SF. Nat Clin Prac Urol.2006;3:138-144(2) Montuenga LM. Et al. Prog Histochem Cytochem. 2003;38: 155-272

Mecanismos moleculares de la NED

• Depleción androgénica1: – Expresión RTK y activación de la vía MAPKK– Incremento de la expresión de PTP1b que activa ERK-MAPK– Amplificación de la familia de genes de la protocaderina

(1) Yuan TC. Endoc Relat cancer. 2007;14:531-547(2) Ueda T., et al. J Biol Chem 2002;277:38087-94

• IL-62: se une a RTK – Activación de la vía Janus-STAT3– Activación de la señalización mediada por PI3K-AKT-mTOR– Activación de IGF-1 que enciende la vía AKT

Diagnóstico de la NED

• Medición de marcadores de NE en suero• Cromogranina A (CgA): MARCA EXTENSIÓN DE NED

• La elevación durante la HT indica HT-resistencia1

• La combinación PSA-CgA en CP avanzado predice SG2

• Tiene FP y a veces no hay diferencia entre CP y HBP3

• Enolasa Neuroespecífica (NSE): • NSE correlaciona con AIPC y pobre resultado4

• Asociado a CgA predice mal pronóstico en CPHR5

• En multivariante es predictor de pobre SG tras HT6

(1) Angelsen A, et al. Prostate 1997; 30: 1–6. (2) Komiya A, et al. Int J Urol 2009. 16:37-44(3) Isshiki S, et al. J. Urol. 2002; 167: 512–15.(4) Kamiya N, et al. Eur. Urol. 2003; 44: 309–14;(5) Tarle M, et al. Prostate 1994; 24: 143–8. (6) Soloway MS,et al. Cancer 1988; 61: 195–202.

• ProGRP2: • Parece predecir corta duración de la respuesta a HT• Correlaciona con extensión de la enfermedad

SMALL CELL PROSTÁTICO (máxima NED)• Rara entidad que representa < 2% de todos los CP, pero muy

agresiva (SG mediana de 7 meses)• La edad media de aparición es

menor que la del ADC acinar: 40-60 años• Suele combinado con otras formas de ADC• Son criterios de sospecha de SCP:

– Primario voluminoso y de rápido crecimiento

– Asociación a síndromes paraneoplásicos– Enfermedad rápidamente progresiva– Resistencia primaria a HT– Escasa elevación del PSA – M1 óseas líticas– Extensión visceral y frecuente M1 SNC

HISTOPATOLOGIA DEL SCP

• Células pequeñas redondas u ovales y con poco citoplasma

• Presencia de gránulos NE no es obligatoria. Cuando están presentes, son marcadores específicos: – NSE– Cromogranina A

• No tiñe para PSA, salvo cuando se asocia a formas mixtas con ADC

• No expresa AR en su forma pura, salvo cuando se asocia a ADC

APROXIMACION TERAPÉUTICA

• No existen estudios randomizados por lo que las recomendaciones se basan en series de casos y revisiones retrospectivas

• Tratamiento local: • No se recomienda la vigilancia en ningún caso que se detecte

SCP (como componente dominante o como focos aislados)• La adyuvancia con platino es obligada en los T1• La RDT-QT adyuvante o neoadyuvante es obligada a partir de

los T2

• Tratamiento sistémico: • La HT parece una opción en las formas mixtas, asociado a QT• La QT basada en platino es el tratamiento de elección

QUIMIOTERAPIA PARA EL SCP

• No existen datos procedentes de estudios randomizados, pero basándose en la sensibilidad del SCLC, la elección mas acertada es el platino y sus derivados.

• CDDP-ETOPOSIDO (Logothetis CJ et al. 1992)o 21 ptes con formas puras (62%) o mixtas (38%)o RO: 62% con SG mediana de 10 meses

• CDDP o CARBO-ETOPOSIDO-ESTRAMUSTINA (Steineck G.2002)o 30 ptes con formas puras o rasgos NE y progresión a HTo RO: 55%. No se comunica SG

• CDDP-ETOPOSIDO-DOXORRUBICINA (Papandreou T.2002)o 38 ptes con formas puraso RO: 61%. Intensa toxicidad con tres muertes tóxicas

TERAPIA DIANA CONTRA NED

• Análogos de la somatostatina: – Las células secretorias, las NE y las del estroma prostático expresan receptores

para somatostatina que regulan angiogenesis, proliferación y apoptosis– La experiencia con LANREOTIDE combinado con dexametasona o

etinilestradiol muestra descenso PSA en > 90% de CPHR con SLP de 7-18 m

• Antagonistas de la bombesina y de la serotonina: – El 90% de los CP expresa GRP implicado en el crecimiento, invasividad y

metastasis. El análogo GRP AN-215, parece altamente eficaz en preclínica– La expresión de 5-HTR en CP abre la puerta al uso de antagonistas

• Inhibidores mTOR: – La vía PI3K-AkT-mTOR juega un papel primordial en la prgresión a fenotipo

NED en el CP– El uso de análogos de la rapamicina cuenta con experiencia en fase II

FRAGILIDAD Y COMORBILIDAD

DEFINICIONES

• COMORBILIDAD: presencia de una o varias enfermedades junto con sus efectos e interacciones en la enfermedad de base

• FRAGILIDAD: estado de incremento de la vulnerabilidad a estresores, debido a la reducción de las reservas fisiológicas provocadas por la edad.

El anciano con CP

• El CP es una enfermedad típica del anciano: – La edad mediana al diagnóstico son los 68 años– La incidencia crece exponencialmente con la edad– El pico de incidencia son los 80 años

QUIMIOTERAPIA y EDAD en CPHR

• La edad no es un criterio suficiente para denegar QT estándar

• Los ancianos sometidos a QT estándar tienen mas riesgo de efectos secundarios hematológicos y no hematológicos

Grupos geriátricos: CGA

Grupo 1Sano (Fit)

Aplicación de la CGAADL e IADL

ComorbilidadEstado nutricional

Estado mental

Grupo 2Vulnerable

Grupo 3Frágil (unfit)

Grupo 4Terminal

Recomendaciones de la SIOG

• La CGA impacta en la funcionalidad del anciano, reduce la hospitalización y es coste efectiva

• Todo anciano (> 70 años) debe tener algún tipo de evaluación geriátrica

• La VES-13 ha sido recientemente validada en una cohorte de 50 ancianos con AIPC y CPHR con un 75% de sensibilidad y un 85% de especificidad para discriminar “fit” de “unfit”1

(1) Mohile SG, et al. Cancer 2007;109:802–10.

Recomendaciones de la SIOG

Docetaxel semanalVinorelbina VO o IVQT metronómica

A modo de resumen

• El 95% de los CP son ADC acinares y sólo de ellos tenemos evidencias adecuadas de su manejo.

• Las “otras histologías” son formas extremadamente raras y con un comportamiento atípico.

• Salvo para los neuroendocrinos, es aplicable el tratamiento estándar, pero los resultados esperables pueden ser inesperados.

A modo de resumen

• La diferenciación NE es una constante mas o menos intensa en los CPHR, confiere resistencia a HT y mal pronóstico. Es posible detectarla precozmente: Cr A y NSE

• La combinación Cr A y NSE con el PSA parece FP independiente en el análisis multivariante

• El platino y sus derivados deben contemplarse como una opción terapéutica en este grupo de pacientes. Los inhibidores mTOR jugaran un papel relevante

A modo de resumen

• La edad no es el único factor que debe decidir el tratamiento sistémico en un anciano con CPHR

• Debemos acostumbrarnos al uso de algún tipo de valoración geriátrica en la población anciana, aunque idealmente debería ser la CGA

• Para los pacientes “unfit” el tratamiento QT debe ser adaptado a cada caso.