QUINOLINA E ISOQUINOLINA - UAdeC

20031001 1

QUINOLINA E ISOQUINOLINA

TEMA 4. HETEROCICLOS PI-DEFICIENTES:QUINOLINA E ISOQUINOLINA

INTRODUCCIONREACTIVIDAD

R. DE SUSTITUCION ELECTROFILAR. CON OXIDANTESR. DE SUSTITUCION NUCLEOFILAR. DE METALACIONR. CON REDUCTORESOTROS PROCESOS

DERIVADOSSINTESISSINTESIS DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS

20031001 2

QUINOLINA E ISOQUINOLINA

N1

2

345

6

78

N

1

2

345

6

78

N

NOH

HOCH3

N

NH

CH3

Cl

N CH3

CH3

N

OF

NNH

COOH

N

OMe

OMe

MeO

MeO

Quinolina Isoquinolina

Quinina Cloroquina

Ciprofloxacino

Papaverina

Tambien alcaloides como emetina, morfina etc

20031001 3

QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS

N

R3R2

R1

HX

NH

R1

R2R3

X - NN

Sustitución electrófila sobre N

Protonación

+pKa = 4,94 pKa = 5,4

Todos los procesos son similares a los de la piridina

20031001 4


N

N

NH

+

NH

+

N

N

NO2

N

NO2

N

NO2

N

H H

NH H

1. Intercambio de proton

ácidos fuertes isoquinolina igual

-Acidos mas débiles

Iluro

Para isoquinolina, sustitución en C-1

2. Nitración

HNO3/H2SO4 cOºC

80% (9:1)

HNO3/H2SO4 c

H+

+

H+

+

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N

N

NSO3H

N

HO3S

N

HO3S

NN

SO3H

N

Br

NBr

N N

Br

54% (también C-5)

+

3. Sulfonación 30% oleum90ºC >250ºC

30% oleum90ºC >250ºC

4. Halogenación

Br2

H2SO4

Br2

AlCl3 Ataque del bromoa la sal de azinio

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N N

N

Br

N

Br

N NH

NH

Br

NH

Br

BrH

Br_

Br Br

NH

Br

Br

4. Halogenación en el anillo nitrogenado

a)HCl

H+

b) Br2/ PhNO2

a)HCl

+b) Br2 PhNO2

+

40%

45%

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N N

HOOC

HOOC

N

HOOC

N N

HOOC

HOOCN

O

O

O

N NO

a)KMnO4/OHb)H2O

_

a)KMnO4/OHb)H2O

_

Reacciones con oxidantes

1. En el anillo

Descarboxila con un intermedio tipo iluro

+

2. En el N: Formación de N-óxidos

+

H2O2/ácido

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N

N

NH H

N

NH2H

N

NH2

N NPh

HLi

NH

Ph

H N Ph N

Ph

N N

Et

N

EtMgBr

H

N

EtH

H

Los compuestos dihidro son estables y pueden ser aisladosRequieren oxidantes para aromatizarse

Aminación

KNH2/NH3

-10ºC_

25ºC+ H2

PhNO2PhLi

Et2ORT

H2O

200ºC

Reacciones de SN

1. Con desplazamiento de hidruro

45% 12 %

H2OEtMgBr

150ºC

PhNO2

200ºC

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N

N

NH

O

NH

O

N NNH2H N

NH2H

N NH2 N

NH2

N OHH

N O

_-H +-H

Hidroxilación Se hidroxilan directamente con KOH a altas temperaturas.

KOH

KOH

240ºC

200ºC

H2O

H2O

- -

Aminación

KNH2

-65ºC

-45ºC

-65ºC

KMnO4KMnO4

-40ºC

_K+

K+

70%

75%

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N Cl NH

O

N OEt

N

Cl

N

OMeN

Cl

Cl

N

Cl

OMe

NH

ClOH

N OH

NH

ClOEt

2. SN con desplazamiento de haluro

H2O

120ºC

EtONa

EtOH

MeONa

MeOH, DMSO100ºC

MeONa

MeOHReflujo

50% 87%

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N

Br

N

Li

N

NLiOCH3

CH3

HH N

CH3

CH3

O

N

HO

3. Reacciones de quinolina e isoquinolina C-metaladas, con E+

BuLi

BuLi

Et2O-70ºC 70%

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NN NH

N NH

HH

NH

HH N

NCH3

NCH3

N+

CH3

H H

NCH3

H_

Reacciones con agentes reductores

Se puede lograr la reduccion selectiva de uno u otro anillo

H2/Pt H2/Pt

HCl 12M, RT MeOH, RT

Hidrogenación catalítica

Con hidruros

a) LiAlH4

b) H2O

(o)

H+

En medio ácido desproporcionan

+

+

NaBH4

medio prótico

H+

70% 87%

72%

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N OH N ONH

OH+

N

OH

NH

O

N

O

H+

N

OH

NH

O

NH+

O

N

OH

NH

O

N

OH

Sistemas derivados de quinolina e isoquinolina

1. Hidroxiderivados

incoloro amarillo

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NH

O

NH

+

ONO2

H

NH

O

NH

OH+

NH

O

O2N

NH

ONO2

NO2+

NH

+

OH+

HO2N

NO2+

SE en quinolonas e isoquinolonas Depende del pH

HNO3c

HNO3H2SO4

95ºC60%

OºC 92%

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N NH2

N

NH2

N

NH2

N

NH2

N

NH2

NH

+

NH2

NH

NH2+

NH+

NH2

NH

NH2+

N

NH2

N

NH2

Aminoderivados Todos existen como tautómero amino y se protonan en el N-endocíclico

H+

pKa=9,2

H+

pKa=7,2

Esta es la menos básicaSe protonan en los dosnitrógenos

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NCH3

HH

NCH3OHH

NCH3

O

NCH3

NCH3

CN

NCH3

CNH I2/EtOH

NCH3

NCH3

Sales de quinolinio e isoquinolinio

1. Reacciones con Nu

Con mucha facilidad. En C1 en isoquinolina y en 2 y 4 (control termodinámico) para quinolinaNecesitan oxidantes para aromatizarse

LiAlH4I2/EtOH

NaOH aqRT

K3Fe(CN)6

+

KCN

RT +

++

70%

98% 88%

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N O

N

N OCN

N OCN OH

N

N O

HNC

N O

NC

ClPh

Compuestos de Reissert Sobre todo para isoquinolinaMuy utiles para introducir E+ en C1

+PhCOCl KCN

Compuesto de Reissert

Base

NaH

NaOH

OH

_

_

88%

81%

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NCH3

CH3

NCH3

CH2

NCH3

CH2

NCH3

E

Alquilderivados de sales de quinolinio Se deprotonan con mucha facilidadA veces no necesitan ni base

E+

Igual para 2 y 4 alquilquinolinas

+ + +

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N N+

-

+-

N N+

-

Sintesis de quinolinas

CombesConrad-Limpach-KnorrSkraup

Solo se diferencian en el 1, 3 dielectrófilo

-

+

Friedländer

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N N+

-

+-

OMe

OMeNH2

O

O

OMe

OMeNH

O

N

OMe

OMe

OMeNH

OH+O

Me

OMeN

OMe

OH

H

H

OMeNH

OMe OH2

+

OMeNH

+

OMe

Sintesis de Combes

calor c H2SO4

95ºC+

23%

-H+ -H2O

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N N+

-

+-

NH2

OEt

O

O

NH

OEtO

NH

O

NH

O

O NH

O

NH

OHEtO

NH

O

OH

Sintesis de Conrad- Limpach-Knorr

Utiliza como 1,3-dicarbonilo un β-cetoestery conduce a quinolonas

rt

140ºC

250ºC

70%

250ºC

50%

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N

NH2

O

H

NH

OH

NH

NH

OH

NOHOHOH

N

Sintesis de Skraup

acroleina

c H2SO4PhNO2130ºC

Oxid.

85%

+-

+-

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NH2

OO

NH2

O

O

NH2

O

OH

EtNH

OH

Et

N Et

NH2

O

OH NH2

O

OH

Me

Me

NH

OH

Me

Me

N Me

Me

N N+

-

Para cetonas asimétricas

Sintesis de Friedländer

-

+

enolatomenos impedido

KOH aq.EtOH

0ºC

71%

c H2SO4 (cat)AcOH

reflujo88%enol mas

estable

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N N <>

H

O

N

H

NH2

OEtEtO

H

O

H

EtO

N

OEtH

O

N

NN

OH

H

O

NH2

H

NH2

OEtEtO

R

NH2

H

OEtEtO

O

H H

EtO

N

OEt

R

N

Sintesis de isoquinolinas

No permite acceder a isoquinolinas sustituidas en 1: Como variante

+-

Pomeranz-Fritsch

H+

a) Formación aldimina por condensaciónb) Se aromatiza en medio ácido

dietilacetal de glioxal

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N

R

NH2

OCl

CH3

NHO

CH3

N

CH3

N

CH3

NH2

OH

OCl

CH3NHO

CH3

OH

N

CH3

OH

N

CH3

NH2

OH

OH

OH

Ar

NH

OH

OH

Ar

NH+

H

OH

OH

Ar

NH

OH

OH

R

NH2

R

NH2

OX

R

Sintesis de isoquinolinas

Bischler-Napieralski

Pictet-Gams

Pictet- Spengler

P4O10tetralinareflujo

Pd/C100ºC

POCl3CHCl3reflujo

+ -- Bischler-NapieralskiPictet-GamsPicket-Spengler

H2OpH 6

20ºC

base

base

95% 83% 93%

77%

84%

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SINTESIS DE MEFLOQUINA (ANTIMALARICO, ROCHE, 1977)

Ohnmacht, C.J. et al.: J. Med. Chem. (JMCMAR) 14, 926 (1971).DOS 2 806 909 (Roche; appl. 17.2.1978; USA-prior. 17.2.1977).

20031001 27


SINTESIS DE OXIQUINOLINA (ANTISEPTICO)

DRP 14 976 (Z. H. Skraup; 1881).

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SINTESIS DE DIMOXILINA (VASODILATADOR, ANTIESPASMODICO, ELY LILLY, 1955)

US 2 728 769 (Eli Lilly; 1955; prior. 1949).

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SINTESIS DE TRETOQUINOL (BRONCODILATADOR, TANABE, 1966)

GB 1 114 660 (Tanabe Seiyaku; appl. 5.12.1966; I-prior. 8.12.1965, 9.6.1966, 22.7.1966).

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