QUINOLONAS

Jorge Andrade Sierra

QUINOLONAS

QUINOLONAS

Las Quinolonas pertenecen a un grupo de agentes antibacterianos sintéticos.

Desde hace años se ha contado con miembros originales de esta clase de antimicrobianos, en particular el ácido nalidíxico, para tratar IVU.

La introducción más reciente de las quinolonas cloradas Ciprofloxocina (CIPRO) y la ofloxacina (FLOXIN) constituye un progreso terapéutico, pues ambos poseen amplia actividad antimicrobiana y son eficaces para combatir muy diversas enfermedades infecciosas. Estos fármacos pertenecen a las llamadas fluoroquinolonas.

QUINOLONAS

Propiedades Químicas

•Todas las quinolonas presentan un anillo estructural básico con un radical de ácido carboxílico en la posición 3.

• Las fluoroquinolonas presentan un átomo de fluoruro en la posición 6 y algunos de éstos presentan un radical adicional piperacínico en la posición 7.

QUINOLONAS

Clasificación

Quinolonas Fluoroquinolonas

• Ácido nalidíxico• Ácido Oxonílico• Cinoxacina• Ácido Pipemídico

• Norfloxacina• Ciprofloxacina• Ofloxacina• Esparfloxacina• Lomefloxacina• Fleroxacina

• Pefloxacina• Levofloxacina• Trovafloxacina• Gatifloxacina•Moxifloxacina

QUINOLONAS

Clasificación

QUINOLONAS

Espectro antibacteriano

Clasificación Bacteriana

Agente Infeccioso

Bacilos Aerobios Gram (-):

1. Activas contra todas las enterobacterias (mayor con ciprofloxacina) 2. Son activas contra la Pseudomona Aeruginosa (especialmente la ciprofloxacina) 3. Activas contra la Shigella, Salmonela, Campylobacter, Helicobacter, Vibrio y Yersinia.

Cocobacilos Gram (-)

1. Neisseria Meningitidis (útil en profilaxis) 2. N. Gonorreheae (muy sensible) 3. Hemophilus Influenzae 4. Moraxella Catarrhalis (incluyendo las cepas productoras de B-lactamasas).

Cocos Gram (+)

1. Estafilococo Aureus y los estafilococos coagulasa (cubre inclusive 50% de meticilino resistentes) 2. Neumococos y el Estreptococo Viridans (moderadamente sensibles)

QUINOLONAS

Espectro antibacteriano(continuación)

Bacilos Gram (+)

1. Listeria Monocytogenes

2. Corynebacterium

3. Clostridium Diphteriae

Mycobacterias

1. M. Tuberculosis, Kansasii, Fortuitum y el complejo M. Avium. (buena actividad)

Bacterias en ETS

1. Cubren bien la Clamidia (Trachomatis y Pneumonae), el Mycoplasma, el Gonococo (incluso los resistentes a Penicilina) y el Hemophilus Ducrei.

2. No tienen actividad contra el Treponema Pallidum ni contra el Ureaplasma.

3. Para el tratamiento de las ETS se utilizan la ciprofloxacina y la ofloxacina.

QUINOLONAS

Mecanismo de acción

Este tipo de antibióticos se dirigen hacia la girasa de DNA y la topoisomerasa IV bacterianas.

o Bacterias Gram + (S. aureus) La topoisomerasa IV

o Bacterias Gram – (E. Coli) La girasa de DNA

QUINOLONAS

Para que se lleve a cabo la replicación se necesita ambos cordones de la doble hélice se separen.

Todo lo que los separe ocasiona un “desenrrollado” o un “superenrrollado” positivo excesivo del DNA, ante el punto de separación.

La enzima Bacteriana girasa es la encargada de la introducción continua de espiras negativas en el DNA.

Esta es una reacción que depende de ATP

Requiere el corte de ambos cordones de DNA para que pase el segmento de este a través del espacio producido, ternimado el paso, se sellan de nuevo las espiras de los cordones.

Las quinolonas inhiben la actividad “ranurante y sellante de la girasa

QUINOLONAS

La girasa de DNA de E. Coli compuesta2 subunidades B de 95 000 Da. (gen gyrB)2 subunidades A de 105 000 Da (gen gyrA)

Las Subunidades A transportan la función de recorte de girasa y son el sitio de acción de las quinolonas

Mutaciones en el gen gyrA confiere resitencia a dichos medicamentos.

Girasa de DNA

QUINOLONAS

Topoisomerasa IV

La topoisomerasa IV está compuesta de 4 subunidades codificadas por los genes ParC y parF.

Separa moléculas de DNA hijas entrelazadas (Catenadas) producto de la replicación del ADN.

Las quinolonas bloquean su actividad descatenante

QUINOLONAS

Farmacocinética Administración VO e IV

Son absorbidos adecuadamente después de ingerirlos y se distribuyen ampliamente en los tejidos.

1-3 hrs después de una dosis oral de 400mg, se detectan valores máximos:

•1.1 µg/ml esparfoxacina•6.4 µg/ml levofloxacina

Los alimentos después de ingerir los fármacos no aminoran la absorción, pueden prolongar el lapso que media hasta alcanzar concentraciones máximas.

La vida ½ plasmática varia de 3-5 hrs con norfloxacina y ciprofloxacina, hasta 20 hrs con parfloxacina.

QUINOLONAS

Farmacocinética

El volumen de distribución es grande. Las concentraciones en orina, riñón pulmón y tejido

prostático, heces, bilis y macrófagos y neutrofilos son mayores que en el suero.

En el liquido cefalorraquídeo, hueso y liquido prostático son menores que en plasma.

Vías de eliminación difieren. Excreción por riñones predomina con ofloxacina,

lomefloxacina y cinoxacina. Perfloxacina, ác. Nalidíxico, esparfloxacina,

grepafloxacina y trovafloxacina se eliminan más bien por vías extrarrenales.

QUINOLONAS

Dosis

Los fármacos inhiben el superenrrolamiento de DNA mediado por la girasa a concentraciones que guardan relación neta con las necesarias para inhibir la proliferación bacteriana (0.1 a 10 µg/ml)

Las dosis en adultos: Ofloxina y enoxina (PENETREX) 200 a 4000 mg orales

cada 12 h. Norfloxacina y pefloxacina. 400 mg cada 12h. Lomefloxacina (MAXAQUIN) 400 mg cada 24 h. Ciprofloxacina. 250 a 750 mg cada 12 h.

QUINOLONAS

Efectos adversos

Gastro- intestinales

3-17% de pa. Nausea leve, vomito o molestias abdominales. Diarrea y colitis (raras).

SNC Cefalalgia y mareos leves, insomnio. Infrecuentes alucinaciones, delirio y convulsiones, predominan en pa. Que reciben teofilina o un AINE.Se ha sabido de convulsiones por enoxacina y fenbufeno

Reacciones alergicas

Aparición de erupciones por reacciones de fotosensibilidad. Incluye rash, urticaria, fiebre, anafilaxia.

Toxicidad condral

Se ha visto en estudios con animales que pueden alterar el cartílago.

En niños se han descrito artralgias e hinchazón articular.

QUINOLONAS

Efectos adversos

Ciprofloxacina, grepafloxacina, pefloxacina y enoxacina inhiben metabolismo de teofilina, aumentando sus niveles de toxicidad.

Trovafloxacina, daño hepático raro pero grave e insuficiencia hepática y muerte.

Se ha observado prolongación del intervalo QTc con la esparfloxacina y grepafloxacina. No se comercializan.

QUINOLONAS

Aplicaciones terapéuticas.

Infeccionesde vías

urinarias

o Ác. Nalidixico y cinoxacina utilies en IVU causadas por MO sensibles.

o Norfloxacina en E. U. solo en IVU.

o Estudios clínicos comparativos señalan norfloxocina, ciprofloxocina y trimetropim-sulfametoxazol son = de eficaces para tx de IVU.o Las quinolonas son drogas de primera elección en las IVU causadas por Pseudomona Aeruginosa y por bacilos gram (-) resistentes

QUINOLONAS

Aplicaciones terapéuticas

Prostatitis

oNormafloxacina, ciprofloxacina y ofloxacina eficaces en investigaciones sin sujetos testigos para tratar prostatitis causada por bacterias sensible.

o Tratamiento Prolongado de 4-6 semanas, eficaz en personas que no mejoran con trimetropim-sulfametoxazol.

QUINOLONAS

Aplicaciones terapéuticas

Enfermedades

Venéreas

Tienen actividad in vitro contra: N. gonorreae,

C. trachomatis y Haemophilus

ducrey.

a) Uretritis/cervicitis por clamidias. Periodo de 7 días a base de ofloxacina o esparfloxacina, como alternativa al tratamiento con tetraciclinas.

b) Gonorrea, una dosis VO de fluoroquinolona como ofloxacina o ciprofloxacina.

c) Enfermedad inflamatoria pelvica. 14 días de ofloxacina con un antibiotico con actividad contra anaerobios (clindamicina o metronidazol).

d) Chancroide. Tratado por 3 días ciprofloxacina oenoxacina

QUINOLONAS

Aplicaciones terapéuticas

Infecciones de tubo digestivo

y abdomen

a) Diarrea del viajero (Cepas E. coli enterotoxígenas) utilidad de fluoroquinolonas disminuye la duración de 1-3 días. (ciprofloxacina, ofloxacina, norfloxacina)

b) Shigelosis. Norfloxacina, ciprofloxacina y ofloxacina durante 5 días.

c) Diarrea por cólera Norfloxacina (mejor que trimetropim–sulfametoxazol)

d) Fiebres entericas (Por S. typhi) e infecciones bacteriémicas no tifoidicas en pa. con SIDA. Tx a base de ciprofloxacina y ofloxacina.

QUINOLONAS

Aplicaciones terapéuticas

Infecciones de vías

respiratorias

S. pneumoniae. Levofloxacina, trovafloxacina, gatifloxacina, clinafloaxina y moxifloacina tienen excelente act. en su contra.

Infección por legionella pneumoniae. Ciprofloxacina o levofloxacina o azitromicina.

Las flouorquinolonas poseen una actividad in Vitro contra el resto de gérmenes patógenos más frecuentes:

H. influenzae, Moraxella catarrhalis, s. aureus, M. pneumoniae, chamydia pneumoniae y legionella pneumophila.

Las fluoroquinolonas eficaces para erradicar H. influenzae y M. cararrhalis del esputo.

QUINOLONAS

Aplicaciones terapéuticas

Infecciones de huesos,

articulaciones y tejidos blandos.

o Osteomielitis cronica (medicamentos contra S. aureus y bacilos gram-) Las fluoroquinolonas por su espectro antibacteriano adecuado contra estas infeccione se utilizan de manera + apropiada en algunos casos.o Ciprofloxacina, la dosis recomendada es de 500 mg cada 12 h o 750 mg 2/veces/día. Terapéutica continua durante 14 días.o Infecciones de huesos y articulaciones obligan al tx durante 4-6 semanas.

En infecciones de los pies en diabético (causados por una mezcla de bacterias: bacilos gram-, anaerobios, estreptococos y estafilococos). Combinar fluoroquinolonas con un compuesto con actividad antianeróbica.

QUINOLONAS

Aplicaciones terapéuticas

Otras infeccione

s

o Las quinoloas se utilizan como parte de regimenes polifarmacéuticos en el tx. De tuberculosis resistente a múltiples fármacos, e infecciones por micobacterias atípicas y complejo Mycobacterium avium en enfermos con SIDA. o En cancerosos neutropenicos con fiebre, la combinación de una quinolona con un aminoglucosido.

o En infecciones de los pies en diabéticos (causados por una mezcla de bacterias: bacilos gram-, anaerobios, estreptococos y estafilococos). Combinar fluoroquinolonas con un compuesto con actividad antianeróbica.