Farmacología 2007Universidad de Santiago

Dr. Carlos Beltrán

Quinolonas

Quinolonas: Historia

Ácido nalidíxico, 1er miembro de la familia 1962 subproducto de síntesis de cloroquina Ácido oxolínico en los 70s Fluoro – piperacinil quinolonas en los 80s Espectro, potencia, biodisponibilidad VO y tolerancia Fracasos: Temafloxacina, sparfloxacina, grepafloxacina,

trovafloxacina tuvieron toxicidades graves (hepáticas y QT) y debieron retirarse del mercado, incluso post aprobación FDA

Estructura y espectro

Doble anillo con N en posición 1, carbonilo en posición 4 y carboxilo en 3

Flúor en posición 6 y piperacinil en posición 7 es característico de las fluoroquinolonas (3ª G)

Ciclopropil en posición 1 les da gran espectro y potencia anti Gram (-)

Cambios en piperacinil (pirronidil o doble anillo) aumentan espectro anti Gram (+)

Sustituciones en posición 8 aumentan espectro anti anaerobios

Quinolonas: Acción

Inhibición de la síntesis de ADN lo que lleva a rápida muerte celular

Actúa sobre 2 topoisomerasas: ADN girasa y TI IV, estructuralmente parecidas y codificadas c/u por 2 genes cromosomales

ADN girasa produce súper enrollamiento negativo de la estructura helicoidal y deshace positivos (esto último también TI I no inhibida por quinolonas)

TI IV rompe uniones ADN – ADN hija permitiendo separación celular (también ADN girasa pero menos eficiente)

Quinolonas: Acción

Acción no es por inhibición enzimática sino por estabilización del complejo enzima - ADN

En general acción contra Gram (-) es en ADN girasa y contra Gram (+) en TI IV pero depende de la quinolona

La acción sobre ambas enzimas dificulta la aparición de resistencia de alto nivel

Se gatillan mecanismos intracelulares de lisis celular no del todo conocidos por acción de quinolonas

Escasa acción sobre TI II de células eucarióticas

Quinolonas: resistencia Cromosomal pero reciente descripción de plasmidios multi R Por 2 mecanismos:

Mutaciones en genes cromosomales que codifican ADN girasa y TI IV Menor penetración (permeabilidad o eflujo) No se han descrito enzimas inactivadoras

Mutaciones: Serina por leucina en posición 83 de subunidad A de girasa (Gram -) Serina por fenilalanina o tirosina en posición 80 de TI IV (Gram +)

Penetración: Menor expresión de porinas específicas Bombas de eflujo: bombas de multiresistencia pueden afectar simultáneamente

a tetracicilinas, cloramfenicol y β – lactámicos Antagonistas de bombas de eflujo (reserpina)

Quinolonas: espectro BGN: enterobacterias, Haemophilus spp., Pseudomonas spp. CGN: Neisseria spp., Moraxella catarrhalis

Ciprofloxacina y Levofloxacina las más potentes

Grampositivos y anaerobios

Levofloxacina, Gatifloxacina, Moxifloxacina y especialmente Gemifloxacina

Atípicos respiratorios y genitales: Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis

todas

CIM para las principales quinolonas

Cipro. Levo. Gati. Moxi.

Neumococo 2 1 0,5 0,25

S pyogenes 2 1 0,5 0,25

Estafilococo 0,5 0,25 0,12 0,12

Clostridium sp 1 - 16 0,12 - 4 0,5 0,5

Bacteroides sp 4 - 64 2 - >16 0,25 - 8 0,5 - 8

E coli 0,25 0,5 0,25 0,25

Klebsiella sp 0,5 0,5 1 1

Pseudomonas sp 0,5 - 128 2 - 128 >4 - 32 8 - >128

Micopl-Clamidias 0,5 - 5 0,5 – 2,5 0,1 – 0,5 0,05 – 0,3

Legionella sp 0,01–0,05 0,01-0,03 0,03 0,06

Quinolonas: PK

Absorción VO mayor de 50% (Cipro 70%; Levo, Gati y Moxi casi 100%). Se reduce severamente por aluminio

Unión a proteínas baja VD > 100 litros por concentración en ciertos tejidos

como próstata y tubo digestivo Peak 1,5 – 5 mcg/ ml V ½ 4 horas para Cipro y 6 a 7 hrs para las demás Eliminación renal (VFG + excreción tubular) salvo

Moxifloxacina. Reducción 50% dosis en IRC Inhiben CYP1A2 aumentando sedantes, cafeína,

sedantes y antidepresivos pero no CYP3A4 ni CYP2C9

PK para las principales quinolonas

Cipro. Levo. Gati. Moxi.

Dosis VO 500 500 400 400

Cmax mcg/ ml 2,4 5,7 3,4 4,3

Dosis IV 400 500 400 400

Cmax mcg/ ml 3,4 - 6,7 5,7 4,5 4,5

Intervalo c/ 12 c/ 24 c/ 24 c/ 24

V 1/2 4 6 - 8 6,5 9,5

Unión proteínas 30% 25 – 50% 20% 40 – 50%

VD 230 100 110 120

% excreción renal 40% 75% 75% 20%

Quinolonas: PD Acción bactericida concentración dependiente hasta 30 x

CIM después de los cual se puede observar efecto paradojal (inhibición de síntesis proteica)

CBM habitualmente 2 x CIM Efecto post antibiótico 1 a 2 horas Acción sinérgica con β – lactámicos contra Pseudomonas

aeruginosa y antagónica con Rifampicina en S. aureus Óptimas penetraciones a próstata (x1-2), riñón, tubo

digestivo (x100-1000), pulmón (x1,5-6). Concentraciones intrafagocitos elevadas (x2 - >100)

Inferior penetración a hueso y SNC Índices terapéuticos >8 previenen R pero difíciles de lograr

Quinolonas: toxicidad

Intolerancia digestiva pero colitis por Clostridium difficile es rara en quinolonas con poca acción sobre anaerobios

SNC: 1 – 10%. Mareos, insomnio, trastornos del ánimo pero a veces convulsiones y alucinaciones. Alteraciones de concentración y memoria son más frecuentes

Rash 0,5 – 3% y fotosensibilidad Leucopenia rara Toxicidad de cartílagos es menos relevante clínicamente

que lo supuesto originalmente. Uso en niños Daño hepático severo y alteraciones significativas de QT

inusuales con quinolonas en uso

Quinolonas: usos clínicos 1ª línea en ITU baja (3 días) y alta no complicada (10

días). Mayor tasa de fracasos en ITU complicadas 1ª línea en prostatitis con más eficacia que cotrimoxazol 1ª línea en ETS. Monodosis de Ciprofloxacina (R en

gonorrea en aumento); 7 días de Levofloxacina en clamidias. Inefectivas en sífilis. Uso combinado en PIP

1ª línea en infecciones intestinales por amplio espectro contra E. coli, Shigella spp., Salmonella spp., vibrios, Campylobacter spp., Plesiomonas spp., Aeromonas spp. y Yersinia enterocolitica. R en aumento en especial en Campylobacter spp.

Quinolonas: usos clínicos Peritonitis bacteriana primaria (o cefalosporinas) Peritonitis 2ª asociadas a antianaerobios Colangitis y pancreatitis

1ª línea en sinusitis y superiores a macrólidos en EABC Neumonía comunitaria como monoterapia o combinadas

Osteomielitis y artritis con agentes S. Casos de salvataje de prótesis infectadas, pero no en partes blandas

Distintos usos profilácticos no siempre recomendables

Resistencia de Klebsiella spp comunitaria y nosocomial

Comunidad Nosocomial

Res

iste

ncia

%

80

70

60

50

40

30

20

10

0

SAM

*

CRO CSL GEN CIP FEP

* No estudiado

Resistencia de Pseudomonas aeruginosa comunitaria y nosocomial

Comunidad Nosocomial

Res

iste

ncia

%

60

50

40

30

20

10

0

CAZ

*CSL GEN AMK CIP IMP

* No estudiado

FEP