Formacion continuada 2013 2014 Clínica Universidad de Navarra
R. Lecumberri Servicio de Hematología Clínica Universidad de Navarra · 2015-11-10 · Clínica...
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Antídotos para los nuevos anticoagulantes
R. Lecumberri Servicio de Hematología
Clínica Universidad de Navarra
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¿Por qué necesitamos un antídoto?
- Vida media prolongada
- Necesidad de procedimientos invasivos
- Incidencia de complicaciones hemorrágicas
Vitamina K - PFS - CPP - rFVIIa
- Cirugía extracorpórea
Sulfato de Protamina
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¿ ?
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NH2 N
NH
N
N
CH3
N
OO
O
N
O
O CH3
Dabigatran etexilate
Vida Media 12-15 horas
S4S1
N N ONH
O
SCl
O
O
O
Rivaroxaban
Vida Media 8 horas
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Major bleeding rates
RR 0.93 (95% CI: 0.81–1.07)p=0.31 (sup)
2,71
3,113,36
0,00
0,50
1,00
1,50
2,00
2,50
3,00
3,50
D110 mg BID D150 mg BID Warfarin
RR 0.80 (95% CI: 0.69–0.93)p=0.003 (sup)
322 / 6,015 375 / 6,076 397 / 6,022
RRR20%
% p
er y
ear
Connoly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 361
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27
36
87
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
D110 mg BID D150 mg BID Warfarin
RR 0.40 (95% CI: 0.27–0.60)p<0.001 (sup)
Intra-cranial bleeding ratesRR 0.31 (95% CI: 0.20–0.47)
p<0.001 (sup)
Num
ber o
f eve
nts
0,23 %
0,74 %
0,30 %
RRR69%
RRR60%
Connoly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 361
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3 (0,5%)0- Hemorragia Gastrointestinal1 (0,2%)0- Menorragia
Hemorragia asociada con una caída de hemoglobina de ≥2 g/dL y/o transfusión
00- Hemorragia en un órgano crítico
00- Hemorragia mortal
4 (0,7%)*0Hemorragia mayor
Rivaroxaban(n=598)
Placebo (n=590)
*p=0,11
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4 (0,7%)2 (0,3%)Piel1 (0,2%)0Oreja1 (0,2%)0Gastrointestinal1 (0,2%)0En herida quirúrgica
6 (1,0%)2 (0,3%)Rectal/Anal8 (1,3%)1 (0,2%)Nasal12 (2,0%)2 (0,3%)Urogenital/Uterina
32 (5,4%)*7 (1,2%)Hemorragia no-mayor clínicamente relevante
Rivaroxaban(n=598)
Placebo (n=590)
*p<0,01
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Idrabiotaparinux
Paty I, et al. J Thromb Haemost 2010; 8: 722-9
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Idrabiotaparinux
Paty I, et al. J Thromb Haemost 2010; 8: 722-9
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Dabigatran
• Carece de antídoto específico
Si hemorragia:• Supresión del fármaco• Tratamiento local y de soporte• Aumento de la generación de trombina:
– CPPa– r-FVIIa
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Dabigatran: hemodiálisis
Stangier J, et al. Clin Pharmacokinet 2010; 49: 259-68
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Dabigatran
• 5, 10 y 20 cápsulas de 150 mg en 100 mL H2O (pH ácido)• [Dabigatran etexilato] en solución no tratada: 8,3 / 15,6 / 29,6 mg/mL• [Dabigatran etexilato] en solución tratada con CARBÓN ACTIVADO
125mg/mL y filtrada: pico no detectable• >99,9% del Dabigatran fue absorbido por el carbón activado
• Plasma + Dabigatran a concentración de 470 y 940 ng/mL• Tras añadir carbón activado se reduce los niveles a <1,01 ng/mL
El carbón activado oral puede neutralizar la ingesta reciente desobredosis de dabigatran etexilato, antes de su absorción.
Dabigatran podría ser adsorbido del plasma mediante hemoperfusión con filtro de carbón activado.
Van Ryn J, et al. Blood (ASH Annual meeting Abstracts) 2009; 114: Abstract 1065
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Rivaroxaban
• Carece de antídoto específico
Si hemorragia:• Supresión del fármaco• Tratamiento local y de soporte• Aumento de la generación de trombina:
– CPPa– r-FVIIa
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Rivaroxaban
• Forma recombinante truncada de Fxa: catalíticamenteinactiva, que mantiene elevada afinidad por inhibidores de Fxa– Ausencia de dominio Gla– Mutación Ser195Ala en el centro activo
• Ausencia de efecto pro- o anticoagulante• Ausencia de interferencia con complejo protrombínico
Reversión dosis-dependiente de la actividad inhibitoria en plasma de betrixaban, apixaban y rivaroxaban in
vitro (anti-Xa, generación de trombina iniciada por FT, T. coagulación) e in vivo (corrección TP)
Lu G, et al. Blood (ASH Annual meeting Abstracts) 2008; 112: Abstract 983
Lu G, et al. J Thromb Haemost 2009; 7 (suppl 2): Abstract OC-TH-107
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¿Antídoto Universal?
POLIFOSFATOS• polímeros lineales de fosfato inorgánico• presentes en los gránulos densos plaquetares• liberados con la activación plaquetar• activación del sistema de contacto• promueven la activación del FV• modulan estructura de la malla de fibrina
Smith SA & Morrissey JH. J Thromb Haemost 2008; 6: 1750-6
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Smith SA & Morrissey JH. J Thromb Haemost 2008; 6: 1750-6
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Smith SA & Morrissey JH. J Thromb Haemost 2008; 6: 1750-6
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Smith SA & Morrissey JH. J Thromb Haemost 2008; 6: 1750-6
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Hemorragia en pacientes tratados con Dabigatran o Rivaroxaban
Moderada-Severa GraveLeve
- Retrasar dosis o parar tratamiento
-Tratamiento sintomático- Compresión mecánica- Cirugía- Reposición de fluidos y soporte hemodinámico- Hemoderivados- Carbón activado oral (si toma de dabigatran <2 h)*- Hemodiálisis
- rFVIIa o CPP*- Hemofiltración con carbón activado*- FXa truncado*- Polifosfatos*
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