Recep

SEÑALES QUÍMICAS ENTRE CÉLULAS. MOLÉCULAS DE SEÑALIZACIÓN

•Las células reciben señales de otras células para indicarles como

proceder, por ejemplo, liberando una secreción ante un estímulo

nervioso u hormonal. Estas señales son moléculas de señalización y

actúan como ligandos para las células diana, que poseen receptores

para captar estas moléculas e iniciar la respuesta.

•Las células diana expuestas prolongadamente a una molécula de

señalización pierden su capacidad de respuesta a ésta. Esto ocurre

de tres modos diferentes:

oPor endocitosis de los receptores, que son degradados en

lisosomas.

oLa unión prolongada al ligando altera el receptor de modo que

éste ya no puede unirse al ligando.

oLa unión prolongada al ligando altera el receptor de modo que

éste se une al ligando con gran afinidad, pero ya no activa la

enzima de membrana o el canal iónico.

Las moléculas de señalización se comportan de modo diferente:

•Según su solubilidad:

oHidrófobas

oHidrófilas

•Según y su receptor:

oIntracitoplásmico

oDe la superficie celular

TIPOS DE MOLÉCULAS DE SEÑALIZACIÓN

•Dentro de este grupo están las hormonas esteroideas y tiroideas, la

vitamina D, los retinoides (derivados de la vitamina A), los

eicosanoides, el NO y el CO.

•A diferencia de la mayoría de las hormonas, que son hidrosolubles,

las hormonas hidrófobas permanecen mucho tiempo en la sangre y

median respuestas de larga duración.

•Al ser liposolubles, entran fácilmente en la célula, por difusión simple

,y activan receptores citoplásmicos, a los que se unen de modo

reversible.

•El complejo receptor-hormona pasa al núcleo donde regula la

transcripción de un pequeño número de genes (respuesta primaria).

Los productos de estos genes pueden activar otros genes (respuesta

secundaria retardada).

MOLÉCULAS DE SEÑALIZACIÓN HIDRÓFOBAS. RECEPTORES

CITOPLÁSMICOS (1)

núcleo

receptor

horm ona esteroidea

(ligando) C am bio de la configuración del

receptor al un irse a la horm ona

In trod ucción d el

recep tor en el n úcleo


CITOPLÁSMICOS (2)

Hormonas esteroideas

•Cada hormona esteroidea es reconocida por un receptor diferente.

Estos receptores son también activados por anticuerpos formados

frente a ellos. En diferentes células diana, el receptor de una hormona

esteroidea concreta puede regular genes diferentes.

Eicosanoides

•A pesar de su hidrofobicidad, median respuestas inmediatas.

Derivados del ácido araquidónico, poseen 20 átomos de carbono y son

sintetizados por casi la totalidad de los tejidos a partir de los ácidos

grasos de fosfolípidos de la membrana plasmática y liberados de ésta.

•Comprenden cuatro tipos: prostaglandinas, prostaciclinas,

tromboxanos y leucotrienos.

•Entre otras funciones, actúan en la regulación de la contracción del

músculo liso y favorecen la agregación de plaquetas, interviniendo en

respuestas inflamatorias.

Monóxido de nitrógeno u óxido nítrico (NO)

•También actúa como una molécula de señalización hidrófoba. La

liberación de la acetilcolina por las terminaciones nerviosas en vasos

sanguíneos aumenta la concentración intracelular de Ca++ en las

células endoteliales.

•El Ca++ activa la síntesis de NO a partir de la arginina. El NO difunde

hasta el músculo liso vascular, donde estimula la enzima guanidil

ciclasa, que sintetiza GMP cíclico (cGMP), que produce relajación

muscular.

•La nitroglicerina es relajante muscular al convertirse en NO.

•En ciertas neuronas cerebrales y de ganglios raquídeos se producen

grandes cantidades de NO, el cual actúa sobre el músculo liso en las

contracciones peristálticas intestinales y en la erección del pene.


CITOPLÁSMICOS (3)


CITOPLÁSMICOS (3)

Monóxido de carbono (CO)

•Es un mensajero químico que estimula la producción de AMP cíclico

(cAMP) en células específicas.

•Una fuente importante de CO es la degradación de eritrocitos

gastados. La enzima hemoxigenasa cataliza la destrucción del grupo

hemo de estos eritrocitos dando lugar -entre otros productos- a CO.

•En las neuronas olfativas, que aumentan su cAMP para responder a

moléculas olorosas, se han encontrado una elevada concentración de

hemoxigenasa.

•Dentro de este grupo están los neurotransmisores, las hormonas proteicas y

glucoproteicas y muchos mediadores químicos locales.

•Estas moléculas se degradan a los pocos minutos de ser liberadas y median

respuestas de corta duración. Activan receptores de la superficie celular.

•Tras unirse al ligando el complejo receptor-ligando es endocitado. El ligando es

destruido en lisosomas. El receptor es destruido o reciclado a la membrana

plasmática.

•Estos receptores de la superficie celular pueden ser de tres tipos y cada uno

interviene en procesos diferentes:

oReceptores asociados a canales.

oReceptores asociados a proteínas G:

Activan una enzima ligada a la membrana plasmática (adenil ciclasa,

fosfolipasa C o fosfodiesterasa de cGMP).

Activan un canal iónico de membrana.

oReceptores catalíticos (ligados a enzimas):

Receptores tirosina quinasa

Receptores guanidil ciclasa

MOLÉCULAS DE SEÑALIZACIÓN HIDRÓFILAS. RECEPTORES DE SUPERFICIE

(1)

MOLÉCULAS DE SEÑALIZACIÓN HIDRÓFILAS. RECEPTORES DE SUPERFICIE

(2)

recep tor

nú cleo

R eunión de los com plejos

ligando-receptor Form ación de una

vesícula de endocitosis

revestida por clatrina

lisosom a

lisosom a

Fusión con

lisosom as prim arios

Señalización por el paso

del ligando o de sus

productos al c itoplasm a

S eñ alización po r el paso

d el receptor al citop lasm a

•Son proteínas transmembranosas que actúan como canales iónicos

regulados por un neurotransmisor que participa en la transmisión

sináptica.

•Los neurotransmisores abren o cierran transitoriamente el canal

iónico al que se unen, alterando la permeabilidad de la membrana

plasmática y modificando consecuentemente la excitabilidad de la

célula postsináptica.

•En este grupo están los neurotransmisores, las hormonas proteicas y

glucoproteicas y muchos mediadores químicos locales.

RECEPTORES ASOCIADOS A CANALES

SIN APSIS NEU ROM USCU LA R EN R EPO SO

terminación nerviosa

canal de Ca regulado

por voltaje

+ +

receptor de acetilcolina

(canal de N a - K regula do

por la ace tilcolin a)

+ +

cana l de N a reg ulado

por voltaje

+

cana l de C a regulado por

voltaje o por m edia dor

intracelu lar

+ +

célu la m uscular

retícu lo sarco plásm ico

SINAPSIS NEUROMUSCULAR ACTIVADA

QUE PROVOCA LA CONTRACCIÓN MUSCULAR

acetilcolina

im pulso

nerv ioso1

C a++

2

K+

N a++

3

N a++

4

C a++

•Activan o inactivan indirectamente:

oUna enzima ligada a la membrana plasmática (la adenil ciclasa, la

fosfolipasa C o la fosfodiesterasa de cGMP, por ejemplo) separada

del receptor.

oUn canal iónico, también separado del receptor.

•La interacción del receptor con el efector (enzima o canal) está

mediada por la proteína G que cambia el GDP por GTP.

•La unión del receptor al ligando activa una cadena de

acontecimientos que alteran la concentración de una o más moléculas

señal intracelulares, denominadas mensajeros intracelulares,

mediadores intracelulares o segundos mensajeros (los primeros

mensajeros son los ligandos). Estos mensajeros actúan sobre otras

proteínas diana de la célula. Los dos mensajeros intracelulares más

importantes son el cAMP y el Ca++.

RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEÍNAS G (1)

Activación de una enzima ligada a la membrana plasmática (1)

•Activación de la adenil ciclasa (2)

oLa unión del ligando al receptor implica la unión de la proteína G a ambos y la fosforilación del GDP

(unido a la proteína G) a GTP.

oLa unidad de la proteína G (G) se disocia de las otras dos subunidades (G y G) y se une ahora al

efector (la adenil ciclasa). La activación de esta enzima por la G aumenta (a veces disminuye) la

concentración del cAMP, que es sintetizado a partir del ATP por la adenil ciclasa.

oTras la alteración del cAMP, la actividad GTPasa de la G hidroliza el GTP a GDP y se reconstruye la

estructura primitiva de la proteína G no activada.

oEl aumento de cAMP estimula una proteína-quinasa dependiente de cAMP (quinasa A), que fosforila

determinadas proteínas diana en serinas o treoninas, desencadenando una serie de señales

intracelulares. El efecto es reversible. Entre estas señales están:

La síntesis proteica en el retículo endoplasmático rugoso.

La activación de proteínas transportadoras de membrana y enzimas implicadas en:

desensamblaje y ensamblaje de microtúbulos.

La degradación de lípidos (lipasa de triglicéridos).

La síntesis (glucógeno sintetasa) o hidrólisis (fosforilasa) del glucógeno.

La replicación y transcripción nuclear.

oLa alteración del nivel de cAMP sólo persiste mientras el ligando está presente. El cAMP producido es

rápida y continuamente hidrolizado a 5'-AMP mediante la fosfodiesterasa de cAMP.



•Activación de la adenil ciclasa (2)


G D P

ligando

receptor

adenil ciclasaproteína G

m ediador

intracelular

AT P cAM PG T PG T P

cA M P

qu in asa A

transporte a través de m em branaensam blaje y desensam blaje

de m icrotúbulos

qu in asa A

degradación de

triglicéridos

(lipasa)

qu in asa A

síntesis de

glucógeno

qu in asa A

degradación de

glucógeno

qu in asa A

qu in asa

replicación y

transcripción del D N A

síntesis de

proteínasqu in asa A

G T P



•Activación de la fosfolipasa C (1)

oLa unión del ligando al receptor comporta la unión de la proteína G a ambos y la fosforilación de esta

proteína, cuya unidad se une al efector que, en este caso es la fosfolipasa C.

oLa activación de esta enzima por la G actúa sobre un fosfatidil-inositol de la hemimembrana interna

de la membrana plasmática generando dos mensajeros diferentes: (1) el azúcar (inositol-trifosfato) y la

cola lipídica (diacil-glicerol).

El inositol-trifosfato activa los canales de Ca++ del REL, que almacena el Ca++ unido a la proteína

calsecuestrina, con baja afinidad pero alta capacidad por el Ca++ (50 iones por molécula). Los iones

Ca++ pasan al citosol y actúan de mensajero intracelular en muchas respuestas celulares, como

secreción y proliferación celular.

G T P

ligando

receptor

G T P

P

PP

fosfatid il inositol

fosfolipasa C

P

PP

diacilglicerol

inositol-tr ifosfato

qu in asa

C

ca lm od ulina

canal de iones

C a abierto++

iones C a++

calm odulina

calm odulina

qu in asa

C aM

ca lm od ulin a



•Activación de la fosfolipasa C (2)

El diacil-glicerol queda en la membrana y activa la proteína-quinasa C, que fosforila varias

proteínas intracelulares.

Un grupo de quinasas C (quinasas CaM) se unen a la proteína calmodulina (que se ha

unido al Ca++ liberado del REL formando el complejo Ca++-calmodulina) y fosforilan

serinas o treoninas de proteínas como la quinasa de la cadena ligera de miosina, que

produce la contracción del músculo liso, o la quinasa de la fosforilasa, que degrada el

glucógeno en glucosa.

Otro grupo, las quinasas-CaM II, fosforilan quinasas de tirosinas de neuronas, formando

neurotransmisores catecolaminérgicos (derivados de la tirosina).

oAl cerrarse los canales de Ca++, estos iones son bombeados a su lugar original (fuera de la célula,

al REL o a mitocondrias), o amortiguados por unión a moléculas que se unen al Ca++.

G T P

ligando

receptor

G T P

P

PP

fosfatid il inositol

fosfolipasa C

P

PP

diacilglicerol

inositol-tr ifosfato

qu in asa

C

ca lm od ulina

calm odulina

calm odulina

qu in asa

C aM

ca lm od ulin a



•Activación de la fosfodiesterasa de cGMP

oEn los bastones retinianos, el cGMP mantiene abiertos los canales

de entrada de Na+ en condiciones de oscuridad. Con la luz, las

moléculas de rodopsina de los bastones se escinden en opsina y 11-

cis-retinal.

oLa opsina activa una proteína G (conocida como transducina) cuya

G activa una fosfodiesterasa de cGMP que hidroliza el cGMP en

GMP. Esta hidrólisis cierra los canales de de Na+ y, como

consecuencia, baja también el nivel de Ca++ pues estos canales son

permeables a ambos iones.

oEl descenso de la concentración intracitoplásmica de Ca++ activa la

enzima recoverina que, a su vez, activa la guanidil ciclasa, la cual

convierte el GMP en cGMP que abre de nuevo los canales de Na+.


Activación de un canal iónico de membrana (1)

•Algunas proteínas G activan directamente canales iónicos de la membrana plasmática.

•Por ejemplo, en el músculo cardíaco (no en el esquelético), la unión de la acetilcolina a

su receptor activa una proteína G, que se disocia. En este caso el complejo activo es el

G que se une a un canal de K+ de la membrana y lo abre, permitiendo la salida de K+ de

la célula, lo que hiperpolariza la célula disminuyendo la frecuencia de su contracción.

•Cuando la subunidad G se inactiva, la acción del complejo G finaliza y el canal se

cierra de nuevo.

receptor

ligando (acetil colina)

G T P

proteína G

canal de iones

K cerrado+

iones K+

canal de iones K ab ierto+

G T P iones K+

G D P

iones K+

canal de iones K cerrado+

•Entre este tipo de receptores se encuentran los receptores de insulina

y los de varios factores de crecimiento como el EGF, el PDGF y el NGF,

que son mediadores locales que actúan a concentraciones muy bajas

(entre 10-9 y 10-11 M) y ejercen su actividad final a nivel génico

estimulando la división de muchos tipos celulares.

•Receptores asociados a enzimas también están implicados en la

mediación de efectos directos y rápidos sobre el citoesqueleto.

•Son proteínas transmembranosas con un domino citoplásmico que, o

bien está íntimamente asociado a una enzima, o actúa directamente

como enzima.

•Esta enzima es generalmente del tipo proteína-quinasa específica de

tirosinas y la activación de los receptores al unirse el ligando ocurre

por transferencia del fosfato terminal de una molécula de ATP al grupo

hidroxilo de un residuo de tirosina de la enzima.

•La enzima puede ser también una proteína-quinasa de serina/treonina,

en cuyo caso la fosforilación es en residuos de serina (más raramente

de treonina). La fosforilación desencadena una cascada de nuevas

fosforilaciones proteicas que dan lugar a una serie sucesiva de

señales intracitoplásmicas.

RECEPTORES CATALÍTICOS LIGADOS A ENZIMAS (1)

Receptores tirosina quinasa (1)

•La unión del ligando al domino extracelular de los receptores tirosina-quinasa provoca la

dimerización de estos; bien porque se aproximan dos receptores asociándose o porque la

molécula del receptor cambia su forma dimerizándose.

•La formación del dímero pone en contacto los dominios intracelulares con actividad

quinasa de los receptores. Esto activa las quinasas de modo que cada receptor fosforila al

otro en varias tirosinas de las cadenas laterales.

•Cada tirosina fosforilada actúa como lugar específico para la unión de una proteína de

señalización intracelular diferente, que transmite la señal a otras proteínas que, a su vez,

fosforilan a otras en cadena; generalmente hasta el núcleo, donde controlan proteínas de

regulación génica.

•Entre las proteínas que se unen a los receptores tirosina-quinasa están las proteínas

adaptadoras, que acoplan el receptor a otras proteínas.

oUna de estas proteínas acopla el receptor a una proteína de señalización intracelular

denominada Ras, que es una proteína monomérica de unión al GTP; se parece a la

unidad de las proteínas G y actúa de una manera similar a ésta.

oAl receptor catalítico activado se une una proteína adaptadora que activa a una proteína

activadora de la proteína Ras.

oLa activación de esta última desencadena una cascada de fosforilaciones de, al menos,

tres proteína quinasas que amplifican la señal hasta que finalmente se fosforilan las

proteínas diana, entre las que se encuentran proteínas reguladoras de la expresión

génica, de modo que se activan unos genes y se reprimen otros.


Receptores tirosina quinasa (2)


ligando (d ím ero)

receptor

R eceptores

separados

m em brana

plasm ática

D im erización de

los recep tores

P P

P P

P P

Interfosforilación

de los receptores

U n ión d e p roteínas d e

señ alización intracelu lar

P P

P P

P P

proteín as de

señ alización

proteína adaptadora proteín a activad ora

de R as

G DP

proteína Ras

inactiva

P P

P P

P P

G TP

proteína R as

activada

A ctivación de

la proteína R as

G D PG TP

quinasa IG TP

G DPG TP

quinasa II

quinasa III

proteína

reguladora

génica B

proteína B proteína

reguladora

génica AC adena de fosforilaciones causadas por la proteína R as

Receptores guanidil ciclasas

•Los receptores para los péptidos natriuréticos atriales (producidos

por el músculo cardíaco de la aurícula y que producen relajación del

músculo liso vascular y excreción de Na+ y agua por el riñón) son

también receptores catalíticos.

•Consisten en guanidil ciclasas que generan directamente cGMP, el

cual activa una proteína-quinasa dependiente de cGMP que, a su vez,

fosforila serinas o treoninas de proteínas intracelulares,

desencadenándose las secuencia de señales mencionada

anteriormente.


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