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- Receptor de Linfócitos T

- Complexo Principal de Histocompatibilidade - MHC

Prof. Helio José Montassier

Moléculas de Reconhecimento

do Sistema Imune Adaptativo

• Imunoglobulinas (Igs - BCR) – linfócito B

• Receptor dos linfócitos T (TCR) – Tc – CD8+

(Tcitotóxico) e Th – CD4+(Thelper ou Tauxiliar)

• Complexo Principal de Histocompatibilidade

(MHC classes I e II) – células apresentadoras

do antígeno ou APCs / Rejeição a Transplantes

entre vertebrados geneticamente não

compatíveis.

Receptor para

Reconhecimento de Ags

dos Linfócitos T - TCR

Fig. O Receptor da

Célula T é parecido

com um fragmento

Fab de

Imunoglobulina

ligado à membrana

Fig. 4.27. Estrutura do

TCR.

1

2

1

2

Fig. Organização dos genes codificadores das cadeias e

do receptor de Cel. T.

Fig. - Rearranjo e expressão dos genes codificadores de cadeias

e do receptor de cel. T

Complexo Principal de Histocompatibilidade – CPH /

MHC

Complexo Principal de Histocompatibilidade –MHC

• Descoberta

• Histórico

© [email protected] 2000. Slide 4/54

Enxerto de pele de uma linhagem isogênica (A) é transplantado

para um camundodongo da mesma linhagem (A)

ACEITAÇÃO

REJEIÇÃO

Base Genética das Reações de Rejeição de Transplantes

Linhagens de camundongos isogênicos – todos os genes são idênticosl

O transpalnte de enxertos de pele entre linhagens demonstram que

A rejeição ou aceitação é dependente da

genética de cada linhagem

Enxerto de pele de uma linhagem isogênica (B) é transplantado

para um camundodongo de uma linhagem geneticamente diferente (A)

AA

AB


6 months

A rejeição a transplantes é mediada por respostas imunes Ag-específicas

Com o desenvolvimento de memória imunológica.

Base Imunológica das Reações de Rejeição de Transplantes

Rejeição primária

de enxerto de pele 10 dias

Camundongo Virgem de

Contato com Enxerto Lin. B

LycTransferência de Lys

Do Camund. Linhagem A

Primado com enxerto da

Linhagem B Rejeição secundária

de enxerto de pele 3 dias

Rejeição primáriade enxerto de pele 10 dias

Linhagem BLinhagem A

Linhagem C

EM CAMUNDONGOS.


Immunogenética da Reação

de Rejeição de Enxertos

Híbrido-F1

(um conjunto de alelos

de dos paisA x B

Camundongos F1 (A x B) são tolerantes a enxertos de pele de A ou de B

Parentais

Linhagens

A BX

A x B

ACEITAÇÃO

REJEIÇÃO

A B

Enxertos de pele de animais (A x B) apresentam Ags que são reconhecidos como estranhos

pelas linhagens parentais (A ou B)


Major Histocompatibility Complex – MHC

Complexo Principal de Histocompatibilidade

In humans the MHC is called the Human Leukocyte

Antigen system – HLA

Only monozygous twins are identical at the HLA locus

The human population is extensively outbred

MHC genetics in humans is extremely complex

Em camundongos o MHC é chamado H-2

Animais (Receptor e Doador) de Linhagens identicas em H-2

não desenvolvem reação de rejeição de enxertos de pele, enquanto que

Animais de Linhagens diferentes em H-2 desenvolvem reação de rejeição

de enxertos de pele.

Genes in the MHC locus encode most of the proteins that form the machinery of antigen processing and presentation

Mapa simplificado da região HLA – MHC Humano e

do MHC de Camundongos (H2)

Importância do MHC no

Reconhecimento de Antígenos pelos

Linfócitos T


Reconhecimento Ag por cels. T requer que os fragmentos peptídicos sejam

apresentados pelas CPAs que expressam moléculas do MHC

YT

RespostaNão Resposta

de cels. T

Solúvel

Ag nativo

Superfície Celular

Ags peptídicos

apresentados por cels. que

expressam moléculas do MHC

Ag nativo Solúveis

Ags peptídicosSuperfície Celular

Ags peptídicos na superfície celular

Não Resposta

de cels. T

Não Resposta

de cels. TNão Resposta

de cels. T Cel. T

MHC

São glicoproteínas de membrana, que

apresentam alta possibilidade de interação

com peptídeos antigênicos diferentes.

Major Histocompatibility

Complex (MHC)

• Complexo principal de histocompatibilidade– Moléculas de apresentação do Ag

• MHC classe I

• MHC classe II

– Células apresentadoras de Ag(APC = Antigen Presenting Cell)

• Macrófagos (M), células dendríticas(DC) e linfócitos B (LB)

Resposta Celular - LT

• O TCR somente reconhece o Ag se o

mesmo estiver associado ao MHC.

• De acordo com o tipo de linfócito, a ação

será diferente:

– LTc – age diretamente sobre o Ag, levando à

lise;

– LTh – atua através da secreção de citocinas, em

praticamente todas as células do SI.

Modelo Estrutural Simplificado das Moléculas do MHC-I e MHC-II


1

3

2

Cadeia de 43kDa codificada pelo MHC

Estrutura Geral das Moléculas de MHC de classe I

Os domínios 3 & 2m apresentam homologia estrutural e na

Sequência de aminoácidos com os domínios C de Igs

- GENE de IgSUPERFAMILIA

2m

2-microglobulin , tem 12kDa, não codificada pelo MHC

não- tem parte transmembrana, não covalentemente ligada a cadeia

Peptídeo antigênico presente em uma fenda formada

por um par de - hélices no assoalho - folhas anti-paralelas

Cadeia está ancorada na membrana celular

Região

Transmembrana

Cauda

Citoplasmática

MHC class I molecule structure

Chains Structures

2-micro-

globulin

Peptide

-chain


2

1

Cadeia com 34kDa e cadeia com 29 kDa

codificadas pelo MHC-II

2

1

Os domínios 2 e 2 apresentam homologia estrutural e na

Sequência de aminoácidos com os domínios de Ig

GENE IgSUPERFAMÍLIA

Não há 2-microglobulina

Peptídeo antigênico presente em uma fenda formada por um par

-helices no assoalho de estruturas em -folha anti-paralela

Estrutura Geral das Moléculas de MHC de classe II

As cadeias e estão ancoradas na membrana celular

MHC class II molecule structure

-chain

Peptide

-chain

Cleft is made of both

and chains


MHC class I accommodate

peptides of 8-10 amino acids

Cleft geometry

MHC class II accommodate

peptides of >13 amino acids

2-M

-chain

Peptide

-chain

-chainPeptide

Fig. 4.21. Allelic variation occurs at specific sites within the MHC molecules.

Variability plots of the MHC molecules show that the variation arising from polymorphism

in the MHC molecules is restricted to the amino-terminal domains (1 and 2 domains of

class I and predominantly the 1 domain of MHC class II molecules), the domains that form

the peptide-binding cleft. Moreover, allelic variability is clustered in specific sites within the

amino-terminal domains, lying in positions that line the peptide-binding cleft, either on the

floor of the groove or directed inwards from the walls.

Fig. - Os patógenos e seus produtos podem ser encontrados ou no

citosol ou no retículo endoplasmático e a partir desses locais

interagem com diferentes moléculas do MHC e com difetrentes

tipos celulares

Vírus Bacts. Intra-Cels

Facultativas Bacts. Extra-Cels.

Toxinas e Vírus

no Meio Extra-Cel

How class I- and class II-associated antigen presentationinfluence the nature of the host T cell response

Fig. As propriedades das cels. Apresentadoras de Ag por MHC-II

Fig. Degradação e transporte de Ags que se ligam a molécules de MHC de classe I.

A fonte de peptídeos para se ligar ao MHC de classe I é a degradação de proteínas no citosol. A digestão de proteínas

citosólicas ocorre em um grande complexo de proteases, chamado proteossomo. Esta estrutura contém 28 subunidades

organizadas em 4 anéis de 7 subunidades cada. Não se sabe como que ocorre a degradação de um Ag proteíco citosólico

no proteossomo. Os fragemntos peptídicos gerados no proteossomo são transportados para o lúmen do retículo

endoplasmátio (ER) pelo sistema TAP-transportador. Nesse local, os peptídeos se ligam ao complexo da molécula

parcialmente dobrada do MHC, liberando a molécula de classe I do MHC do complexo TAP/tapasina, possibilitando,

assim, que o complexo peptídeo Ag:MHC seja expresso na superfície celular.

Fig. As moléculas de MHC de classe I não saem do retículo endoplasmático a menos que elas se

liguem com os fragmentos peptídicos antigênicos.

Fragmentos peptídicos gerados por degradação de Ags proteícos no citoplasma são transportados para

o lúmen do reticulo endoplasmático. As cadeias das moléculas do MHC de classe I se juntam no

reticulo endoplasmático com uma proteína ligada à membrana, chamada calnexina (Cx). Quando este

complexo se liga a b2-microglobulin (b2m) ele é liberado da ligação com a calnexina e a molécula de

MHC de classe I parcialmente dobrada combina-se com a subunidade TAP-1 do sistema de transporte

citoplasmático TAP por interagir com uma molécula de associada ao TAP, chamada tapasina, e uma

chaperonina, chamada calreticulina. Nessa condição o MHC-I fica retido no retículo endoplasmático até

se combinar com o peptídeo antigênico e poder ser então liberado. O complexo peptide:MHC é então

transportado através do complexo de Golgi para a superfície celular.

Fig. 4.12. Ags que se ligam às moléculas de MHC de classe II são degradados em endossomos

acidificados.

Em alguns casos, a fonte dos pepptídeos antigênicos pode ser bactéria ou parasitas que tenham invadido a célula

para se replicar em vesiculas intra-celulares. Em alguns outros casos, tal como ilustrado neste slide, os

microrganimos ou proteínas estranhas podem ser capturadas pelos fagócitos e direcionados para a fusão com os

lisossomos para degradação, ou são endocitados por outras células apresentadoras de Ag. Após a fusão com os

lisossomos, o pH das vesiculas (endossomos) contendo os patógenos endocitados se reduz progressivamente, sendo

ativadas proteases que residem dentro do endossomo para degradar o material endocitado. Em algum ponto em sua

via de expressão na superfície celular, moléculas recém-sintetizadas de MHC de classe II entram nos endossomes e

se ligam com os fragmentos peptídicos dos patógenos, transportando estes peptídeos para a superfície celular.

Fig. As moléculas de MHC de classe II associadas com as cadeias invariantes retarda a ligação com

peptídeos e direciona tais moléculas para dentro dos endosomes.

As cadeias invariantes (Ii) se juntam com as moléculas recém-sintetizadas de MHC de classe II no

retículo endoplasmático, impedindo as moléculas do MHC de classe II de se ligarem com peptídeos

intracelulares e com proteínas parcialmente dobradas presentes no lumen do RE. As cadeias invariantes

direciona o transporte das moléculas do MHC de Classe II para o complexo de Golgi e para os

endossomosacidificados contendo peptídeos antigênicos de bactérias residentes ou de proteínas

extracelulares endocitadas. Nesse ponto, as cadeias invaraintes são clivadas e as moléculas de MHC de

classe II se liga com o peptídeo antigênico e é transportada para a superfície celular. Model structure

courtesy of P Cresswell. ©

Sinapse Imunológica MHC-II e Cels.

Th (CD4+)

Sinapse Imunológica MHC-I e Cels.

Tc (CD8+)

Sinapse Imunológica e Moléculas Co-

estimulatórias na Regulação Negativa

de Atividade de Cels. T


•Transplant rejection occurs as a result of anti MHC immune responses

•The MHC was discovered using inbred strains of mice

•T cells recognise antigens in the context of MHC molecules

•MHC molecules bind to peptide antigens

•The structure of MHC molecules is directly related to their function in

antigen presentation

•Polymorphism and polygenism in the MHC protects the population from

pathogens evading the immune system

Summary:

•A rejeição a transplantes ocorre como resultado de respostas imunes anti-

MHC.

• O MHC foi descoberto em experimentos com linhagens isogênicas de

camundongos.

•As Cels. T reconhecem antígenos no contexto das moléculas do MHC.

•As moléculas de MHC se ligam a antígenos peptídicos.

•A estrutura das moléculas de MHC está diretamente relacionada a suas

funções na apresentação de antígenos.

•Polimorfismo e poligenismo nos genes e moléculas do MHC garante uma

maior capacidade de resistência / sobrevivência entre a população de

organismos hospedeiros contra os mecanismos de virulência ou de evasão dos

patógenos.

RESUMO

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