Recuperacin de Memoria Daada Despus de Estrs Psicolgico en Jvenes Hombres y Sanos.

Los glucocorticoides (GCs) son conocidos por modular las memorias tanto en animales como en humanos. Un modelos popular sugiere que estrs o tratamiento de glucocorticoides mejora la consolidacin de la memoria mientras empeora el recuperacin de la memorial a largo plazo. Alteraciones similares despus de haberse expuesto al estrs no han sido observados an. En el presente estudio, 19 hombres sanos jvenes fueron expuestos a estresores psicolgicos sociales estandarizados en un laboratorio (Test clasificador de estresores sociales) o un control de condicin en una manera de cruce. Despus de ambos tratamientos, la recuperacin de la lista de palabras (aprendidas 24 horas antes) conteniendo 10 neutrales, 10 negativas y 10 palabras positivas fueron puestas a prueba. El estresor indujo un aumento significativo en cortisol libre de salivacin y una disminucin en el humor. Recuperacin de la memoria (recuerdo libre) fue significantemente inhibido despus de la condicin estresante. El anlisis de seguimiento revel que las palabras negativas y positivas (i.e. palabras que provocan incremento emocional) fueron afectadas, mientras que ningn efecto fue observado en las palabras neutrales. NIngn cambio fue observado en cuanto a recuerdo de seales, memoria de trabajo, o atencin. El presente estudio por lo tanto demuestra que el estrs psicolgico inhibe la recuperacin de memoria en humanos y sugiere que material que aumenta la emocin es especialmente sensitivo a este efecto.INTRODUCCIN.Los glucocorticoides y la catecolaminas (adrenalina y noradrenalina) son secretadas durante el estrs para facilitar la adaptacin (De Kloet et al., 1998) . En animales, las hormonas de estrs pueden tener efectos de inhibicin as como de aumento en memoria. (Lupien and McEwen, 1997). Similarmente, en humanos, administracin aguda de GC tienen efectos tanto benficos como de detrimento, dependiendo en variables modulares.McGaugh y Roozendaal (2002) han establecido que el aumento de niveles de la hormona del estrs conllevaron a un aumento en la consolidacin de la memoria en roedores, lo cual est en lnea con tras investigaciones. Sin embargo, tanto el estrs como un tratamiento de corticoesterona causa inhibicin de recuperacin de la memoria a largo plazo. Parece ser que la activacin de andrenrgicos en la amgdala basolateral y en el hipocampo es requerida para que los GCs inhiban la recuperacin.En humanos, estudios de placebos controlados farmacolgicos han observado que la aplicacin de cortisol conlleva a la inhibicin de recuperacin de la memoria. Si efectos similares ocurren despus del estrs psicosocial es desconocido. Investigaciones en humanos han examinado los efectos de elevacin de cortisol que induce estrs en aprendizaje y recuerdo inmediato. Dos estudios observaron inhibiciones en la memoria despus de estrs, mientras que la mayora de estudios hasta la fecha no han encontrado diferencias significativas entre el estrs y condiciones sin estrs. Varias de estas ltimas, sin embargo, observaron asociaciones entre memoria pobre y fuerte aumento de cortisol inducido por estrs dentro del grupo de tratamiento. Slo dos estudios han puesto a prueba los efectos del estrs psicosocial en recuperacin de memoria pero fallaron al encontrar efectos significativos, posiblemente por varias razones, las cuales sern discutidas despus).Recientemente, estudios en glucocorticoides humanos han comenzado a considerar la posible influencia emocional o valencia. Material que aumenta las emociones es recordado mucho mejor que material neutral, y la activacin andrognica en la amgdala parece ser responsable por este efecto (Cahill, 2003). Por lo tanto, varios estudios investigaron si los efectos de los glucocorticoides en aprendizaje/memoria son influenciados por aumento emocional o valencia. Dos estudios reportaron aumento de consolidacin de estmulos que incrementan emociones despus de cortisol o tratamiento de estrs. (Bychanan and Lovallo). Otros experimentos sugieren que el recuerdo inmediato de positivos y neutrales pero no de palabras negativas fueron inhibidas por cortisol o por estrs. En contraste, un estudio previo de nuestro grupo de estudio observ que la recuperacin tardada de palabras negativas y neutrales fue inhibida despus de cortisol oral (30 mg).Porque no estudio previo de estrs en humanos ha sido capaz de mostrar los efectos de inhibicin, el presente experimento fue llevado a cabo. En adicin a esto, nosotros pusimos a prueba si el aumento emocional del material de aprendizaje influencia los efectos del estrs en la recuperacin.MTODOS Y MATERIALES.19 jvenes, sanos y hombres estudiantes de universidad entre 19 y 40 aos (24.59 +- 1.26) participaron en este studio. Ninguno de ellos sufri de alguna enfermedad aguda o crnica o tomaba medicacin (ellos mismos lo reportaron). Presencia de depresin fue puesta a prueba con una versin alemana de un instrumento de depresin. El ndice de masa corporal de los sujetos era de 22.79 +- 0.71 kg/m. Cada participante en este estudio longitudinal fue puesto a prueba en dos sesiones experimentales ( cada uno consisti de dos das consecutivo; da 1: aprendizaje; da 2, tratamiento antes de la recuperacin) con un intervalo entre sesin de 4 semanas. El presente estudio fue aprobado por el comit tico, y los sujetos firmaron un consentimiento informado. En el primer da de cada sesin experimental , los participantes llegaron entre las 10 y 11 am y aprendieron una lista de palabras con 10 positivos, 10 neutrales, y 10 palabras negativas. En el siguiente da, los participantes llegaron al laboratorio a la misma hora y llenaron un cuestionario de humor. 30 minutos despus, se les aplic el Test Clasificador de Estrs Social (TSST) o una condicin de control, ambos duraron 15 minutos. Inmediatamente despus del cuestionario los sujetos llenaron otra vez el cuestionario de humor. Diez minutos despus de que cesar el estresor (i.e. al momento de cortisol crtico), recuerdo libre y sealado de la lista de palabra fue puesta a prueba. Despuecito, tanto la memoria de trabajo como como la atencin fueron evaluadas. El mismo procedimiento con el tratamiento alternativo fue repetido despus de 4 semanas. Tratamiento de estrs y control. Estrs psicolgico en humanos conlleva a elevados niveles de cortisol via la activacin de eje hipotalmico-pituitario-adrenalino (HPA) (Mason, 1968). En el contexto del laboratorio, el TSST es un muy bien establecido y muy eficiente paradigma para inducir una significativa respuesta HPA. Un reciente meta estudio ha revelado que en humanos, un reforzador social evaluativo en combinacin con incontrolabilidad es asociada con los niveles ms altos de cortisol en el laboratorio (Dickerson and Kemeny, 2004). Ambos aspectos fueron descubiertos por el TSST. Este ltimo consiste de un periodo de preparacin de 2 minutos, seguido de 5 minutos de discurso libre (i.e. una entrevista para un trabajo ficticio concentrndose en habilidades y debilidades personales) en frente de una comitiva (i.e. un hombre y una mujer que usan batas blancas), con adicionales 5 minutos de aritmtica mental (i.e. contando de atrs para delante desde el 2043 de 17 en 17). Adicionalmente, los sujetos fueron grabados. El TSST ha sido consolidado como elevador de cortisol tanto en la saliva como en el plasma. La condicin control se refera a un discurso de 5 minutos (sobre una pelcula o un libro) y de 5 minutos de aritmtica mental en un cuarto vaco. Esta condicin de control es relativamente similar en carga mental y fsica pero sin los componentes que inducen el estrs de la TSST. Los cuales son definidos como reforzamientos evaluativos e incontrolabilidad. Las pruebas y los cuestionarios usados son discutidos debajos.Memoria para palabras. La lista de palabras (con dos versiones paralelas) contienen 10 positivas, 10 neutras y 10 negativas palabras fue presentado a los sujetos en un pedazo de papel. No hubo diferencias entre las palabras positivas, negativas y neutrales en ambas listas referente a la frecuencia de las palabras (las normas fueron tomadas de una base de datos alemana del lenguaje), largo de palabras o cohesin semntica. La cohesin semntica fue puesta a prueba en 24 sujetos los cuales no fueron parte de esta investigacin. Ellos tuvieron que clasificar las palabras con alto inter-item asociaciones (Miller, 1969). Palabras que promueven el aumento emocional generalmente muestra una cohesin semntica ms elevada que las palabras neutras, y es argumentado que algunos efectos emocionales son realmente basados en la cohesin semntica ms que en el aumento emocional. En el estudio actual, las dos listas de palabras y las tres categoras no diferan con relacin al aumento emocional (Maratos, 2000). En el presente estudio, ambas lisas y las tres categoras no difirieron de la cohesin semntica. Por otra parte, ambas listas resultaron de un aprendizaje similar y de la recuperacin retardada de memoria. Se les dio a los sujetos 2 minutos para aprenderse la lista, y una inmediata prueba de recuperacin fue puesta a prueba. Este procedimiento fue inmediatamente repetido por lo que todos los sujetos pasaron por dos fases de aprendizaje. En el da siguiente, un retrasado libre recuerdo de las palabras fue llevado acabo 10 minutos despus del tratamiento (estrs o control). Para considerar alguna posible varianza entre sujeto y sujeto en la fase de aprendizaje inicial, desempeo del libre recuerdo en el da del tratamiento fue expresado como el porcentaje de palabras recordadas con relacin a la segunda (y ltima) fase de recuerdo en el da de aprendizaje. Recuerdo de seales fue evaluado inmediatamente despus del libre recuerdo presentando las dos primeras letras de cada palabra aprendida en un pedazo de papel, con las instrucciones de completar las palabras incompletas con las palabras previamente aprendidas. Memoria de trabajo (digit-span test). Series de dgitos con longitud creciente fueron ledas a los sujetos. Ellos tuvieron que repetir cada serie. Cada serie de longitud fue probada dos veces. Una condicin anterior y consecuente fueron usadas. Para cada set correcto, un punto fue dado.Test D2 de velocidad atencin/psicomotor. De series de las letras d y p, con una o dos lneas sobre y/o debajo de cada letra, los participantes tuvieron que marcar las ds con dos lneas tan rpido y correctamente como fuera posible. Una calificacin sumariada de la prueba fue calculada usando el nmero de ds correctas marcadas menos el nmero de errores (Brickenkamp, 1994).Examen del estado de humor. Una lista de adjetivos conteniendo 32 palabras para l examen de buen humor contra el mal humor (16 tems), el nivel de alerta contra el nivel de fatiga (8 tems) fue usado. Los participantes tuvieron que marcar que tanto las palabras igualaban su humor actual. La calificacin para cada estado de humor variaba entre 0 a 5, siendo el 5 el nivel ms alto derivado de un identificacin con la palabra. Para facilidad de presentacin, dividimos la calficacin total por el nmero de tem por lo que los resultados de cada escala variaron de 0 a 5 (Steyer et al, 1994)Pruebas de saliva y examen de cortisol. La saliva fue tomada usando salivette dispositivos de coleccin. Las muestra fueron tomadas antes del tratamiento (lnea base), inmediatamente despus del tratamiento (+1 minuto), inmediatamente antes del test cognitivo (+10 minutos), y despus del test cognitivo (+30 minutos). Niveles libres de cortisol fueron medidos usando un immunoassay comercialmente fcil de conseguir. Anlisis estadstico. La informacin obtenida fue analizada con pruebas t combinadas o por medio de ANOVAS para medidas repetidas. Greenhouse- Geisser corrigieron los valores de p siendo utilizados como se ha indicad. El anlisis de seguimiento de los efectos de la ANOVA fueron hechos por un t tests ajusta do a Holm.RESULTADOS.Niveles de cortisol.Los resultados revelaron el aumento esperado en los niveles de cortisol (Fig. 1). Una ANOVA con los dos factores de medidas repetidas, tratamiento (estrs vs control) y el tiempo (lnea base, +1,+ 10, y +30 minutos), revelaron un tratamiento significativo en el momento de la interaccin (F (3,54) = 9.04; P < 0.01). El par de t tests ajustados a Holm mostraron un aumento significativo en los niveles de cortisol despus de los 10 minutos (t (18) =- 2.74; p = 0.01) y 30 minutos (t(18) = -2.79; p = 0.01) despus del estrs comparado con las condiciones de control.Recuperacin de memoria.El tratamiento estresando conllev a una reduccin significativa en el recuerdo libre de todas las palabras. En la condicin del TSST, los sujetos recuperaron 56.80 +- 4.01% de las palabras recuperadas 24 hrs antes pero recuperaron 64.17+- 4.76% en la condicin de control (t(18) = 3.31; p 0.10; informacin no mostrada).DISCUSIN.El presente estudio obtuvo dos importantes descubrimientos, los cuales sern discutidos separadamente. El primero, observamos que el estrs psicosocial inhibe el recuperacin en la memoria. Segundo, las palabras que aumentan el estado emocional parecieron mostrar ms afectamiento que las palabras neutrales.Por primera vez, mostramos un efecto de inhibicin del ests psicosocial en el recuperacin de la memoria en humanos. Esto est en lnea con estudios previos en humanos (de QUERVAIN 1998) as como tambin en los estudios farmacolgicos en humanos (Quervain 2000, 2003). Debido a que los estuios farmacolgicos en humanos indujeron aumento de cortisol en la saliva en el rango alto psicolgico (e.g. entre 40 y 100 nmol/L (Deinzer 1997)), no podemos quitar el dedo del rengln de que el aumento moderado en los niveles de cortisol observado pudo ser el resultado en el presente estudio puede ser asociado tambin con deficiencia de recuperacin. Es posible que la activacin andrenergica despus de aplicado el estrs psicosocial es parcialmente responsable por este efecto , ya que los GCs parecen interactuar con mecanismos andregnicos en la amgdala y en el hipocampo en cuanto a la inhibicin de la recuperacin (Roozendaal, 2994). Un importante rol de la mediacin del lbulo temporal en el recuperacin inducido por los GCs es tambin reportado por un estudio de neuroimagen (Quervain, 2003). Otro estudio que aporta esta nocin es la observacin de que, similares a nuestro estudio farmacolgico previo (Kuhlmann, 2005), no encontramos un efecto significativo de estrs en el recuperacin sealado, que tuvo un cebado aspecto (presentacin de la palabra raz) en este estudio. Efecto de cebado no fue dependiente de la formacin en el hipocampo (Squire, 1992), y estudios anteriores en los niveles de cortisol han fallado para encontrar un significativo efecto en el tratamiento de esas tareas (Kirschbaum, 1996). Debido a que varias regiones cerebrales involucradas den recordar (Buckner y Wheeler, 2001) y debido a que hay varias regiones cerebrales afectadas por los niveles de cortisol, ms estudios con neuroimgenes humanas en este tema sern garantizados.Dos estudios previos que examinan los efectos de estrs social en el recuperacin de memoria en participantes jvenes no encontraron efectos de estrs significativos (Wolf 2002 y Domes 2004). La primera investigacin tuvo un muy largo (4 semanas) retraso entre aprendizaje y recuperacin. (Wolf, 2002). Puede ser explicado que los sedimentos en la memoria a largo plazo no son susceptibles al efecto perturbador de estrs en los sedimentos recientes. En adicin, el desempeo en el recuperacin fue muy bajo (Posible efecto de suelo). El mismo problema ocurri en una investigacin ms reciente con un retraso ms corto (Domes 2004). Menos de un 15 % de las 60 palabras mostradas fueron recuperadas 24 horas despus por los sujetos.Otro aspecto que vale la pena discutir es el ciclo circadiano del ritmo de cortisol y que el estrs produce diferentes efectos en los niveles de cortisol dependiendo la hora del da y del nivel de cortisol base. Lupien y compaa (2002) examinaron a participantes en la maana (en lo ms alto del horario circadiano) y en la tarde (cercano al punto ms bajo de cortisol). En la maana el tratamiento de GCs resulto en la inhibicin total de la memoria, mientras que el tratamiento a medio da condujo a un aumento en el recuperacin de memoria, medidos indirectamente con tiempos de reaccin. Es pensado que estos estudios reflejaron una forma invertida de U dosis-respuesta relacin entre los niveles de cortisol y memoria es causada por alguno de los dos receptores de glucocorticoides (tipo 1 y tipo 2 respectivamente) (Diamond, 1992). Nuestros sujetos fueron puestos a prueba en la maana en el momento en que los niveles de cortisol tienden a variar ms negativamente. Quizs estudios llevados a cabo a medio da o en la tarde detecten efectos negativos en el estrs social del desempeo de la memoria. Esto puede ser una explicacin alternativa de la ausencia de efectos del estrs social en el desempeo del recuperacin en el estudio de Domes (2004). Sin embargo, el hecho de que varios estudios farmacolgicos que fueron conducidos durante la tarde observaron que una inhibicin de memoria inducida por cortisol parece argumentar en contra de una mayor influencia del tiempo del da, al menos en experimentos con altos niveles de cortisol (Queravain 2000).Adicionalmente, los participantes que e los dos estudios previos no fueron requeridos para resolver una tarea en la condicin de control (Wolf, 2002). Es por lo tanto posible que la carga mental de la activacin global difiere substancialmente entre las condiciones de control y las de estrs. En el estudio presente, sujetos en la condicin de control tuvieron que hacer una charla y llevar a cabo clculos mentales (similares a las condiciones de estrs) pero no fueron expuestos a amenazas evaluativas sociales e incontrolabilidad. En lnea con el reciente meta anlisis, los sujetos no mostraron una respuesta de cortisol a esta condicin de control (Dickerson y Kemeny, 2004).El segundo descubrimiento encontrado en nuestro estudio es que las palabras que provocan aumento emocional parecen ser afectadas ms por el estrs que las palabras neutrales. De acuerdo con un estudio previo en nuestro grupo, palabras negativas fueron ms afectadas que las palabras neutrales (Kuhlmann 2005). Por lo tanto reproducimos nuestros descubrimientos bajo condiciones de estrs psicosocial y extendimos nuestras observaciones a palabras positivas, las cuales parecen ser igualmente afectadas, aunque la sola comparacin con los t-tests slo revelaron una tendencia (p = 0.06). Estudios farmacolgicos previos en humanos no se han dirigido al problema de valencia o incremento emocional sistemticamente (de Querevin, 2000, 2003) usando palabras que consistieron de tems de vario incremento y e intensidades de varianza, pero ningn anlisis formal del impacto del incremento emocional fue llevado a cabo. En el estudio de Wolf (2001), palabras de una lista de compras, que muy probablemente variaban de valencia, dependiendo del sabor y de las preferencias de los individuos. Una interpretacin cautelosa de nuestros descubrimientos fue llevada a cabo y ser refiri a que el recuperacin de palabras que producen emociones parecen ser ms afectadas por estrs que el recuperacin de palabras neutrales si ambas categoras son presentadas en la misma lista de palabras. Estudios futuros en esta lnea de tema deben de obtener niveles altos subjetivos (similares al estudio de Buchanan y Lovallo [2001]) para poder enlazar el aumento de niveles de excitacin a un desempeo de recuperacin individual.Dos estudios previos han observado aumento de consolidadcin de material que aumenta emociones cuando son comparadas al material neutral despus de tratamiento de estrps (Buchanan y Lovallo 2001). Este estudio, as como otros estudios farmacolgicos previos (Kuhlmann, 2005), concluyeron que una mayor inhibicin de recuperacin de palabras que provocan emociones cuando fueron comparadas con palabras neutrales. Por lo tanto, el aumento o detrimento de los efectos de los GCs pueden ser especialmente pronunciados por material que aumenta las emociones. En el presento estudio, as como tambin en estudios previos, el efecto del cortisol fue similar tanto para el material positivo como el negativo, lo que sugiere que el aumento emocional ms que la valencia es la llave es el aspecto crucial en las interacciones observadas. Ests observaciones estn de acuerdo con estudios de neuroimagen mostrando que la actividad de la amgdala es asociada con la formacin de memoria de estmulos que incrementan emociones (Cahill, 1996) independientemente de la valencia del estmulo (Hamann 1999). Los estudios farmacolgicos recientes muestran que el efecto anterior es resultado de la activacin beta-endrognica en la amgdala (Strange y Dolan (2004)). Sin embargo, el rol de la amgdala en recuperacin en la memoria de emociones no es aun entendido. Ms estudios de imaginera garantizan la investigacin de los efectos del estrs o de hormonas de estrs en el recuperacin de la memoria. El nico estudio en esta lnea observ un flujo reducido de sangre al lbulo derecho-posterior-medial despus del tratamiento de cortisol (Quervain, 2003) El descubrimiento del presente estudio de que el recuperacin de material relacionado con emociones es especialmente inhibido por tratamiento de cortisol o de estrs puede explicar los recientes efectos de beneficios del tratamiendo bajo de cortisol en cuanto a los fenmenos de reexperienciar o de intrusiones en pacientes con sndrome post traumtico (Aerni, 2004).El TSST caus un decremento en el humor, el cual es un efecto que no ocurre en los estudios farmacolgicos con dosis de cortisol moderadas. Los experimentos con reduccin de humor han observado que los tems congruentes con humor son recordados mejor que los tems incongruentes (Matt, 1992). En lnea con esta investigacin que cuestionaron los efectos del estrs en el aprendizaje de palabras y se observ inhibicin en la memoria para las palabras neutrales y un aumento en las palabras negativas (JELICIC, 2004). En el estudio presente se observ lo contrario. A pesar de los cambios de humor a negativo inducidos por estrs, los sujetos recordaron menos palabras negativas (y positivas), mientras ningn efecto fue detectado para las palabras neutrales. As, nuestros resultados no pueden ser explicados por medio de cambios en el humor, sera mejor explicado basado en efectos basados en hormonas del estrs y en recuperacin basado en el hipocampo, los cuales estn en discordia con los efectos sobre la consolidacin (Roozendaal, 2002).En el presente estudio, decidimos solo investigar hombres, porque varios estudios han demostrado que los efectos de estrs en la memoria difieren incluso entre sexos. Tambin, los niveles de cortisol despus de la TSST tambin son modulados por el ciclo menstrual as como tambin el uso de anticonceptivos qumicos. Estudios futuros tendrn que investigar los efectos del sexo y las hormonas del sexo sistemticamente.Como sumario, el presente estudio resporta por primera vez efectos negativos significativos del estrs agudo en la memoria retardada y recuperacin en humanos. Palabras que producen efectos en las emociones no fueron afectadas por estrs ms que las palabras neutrales. As, aumento moderado en los niveles de cortisol debidos a estrs psicosocial, seguramente en combinacin con el sistema nervioso autnomo, puede conllevar a efectos negativos en la recuperacin que son similares a aquellos en los que hubo una administracin oral de cortisol. Estos resultados parecen se relevantes para considerar situaciones en las que un individuo es puesto a prueba socialmente. Los potenciales para reducir estos efectos en las personas tienen que ser explorados.