REDUCIR LA MORBIMORTALIDAD … · Duración de la DM, años 7.9 ... Menor riesgo de hipoglucemia 6....
Transcript of REDUCIR LA MORBIMORTALIDAD … · Duración de la DM, años 7.9 ... Menor riesgo de hipoglucemia 6....
REDUCIR LA MORBIMORTALIDAD
CARDIOVASCULAR:
OBJETIVO NO CONSEGUIDO EN LA DM 2.
IMPLICACIONES DE LOS ESTUDIOS
VADT, ACCORD Y ADVANCE
Dra Sharona Azriel Mira
Servicio de Endocrinología y Nutrición
Hospital Infanta Sofía
Análisis Crítico. Aprendizaje.
Propuestas de Mejora.
3 años después…..
¿Qué puedo
descubrirles
sobre el
ADVANCE que
no sepan ya? QUE PAPELÓN
ME HA
TOCADO…
La Montaña Rusa: Historia del Entusiasmo del Control
Glucémico en la DM 2 según los Estudios de Intervención
El impacto del control estricto glucémico en la reducción
de la morbimortalidad cardiovascular es incierto: ↓HbA1c # ↓ECV
Ensayos Controlados Randomizados
Control Intensivo de
la Glucemia
Reducción sistemática
de la TA
Control Estándar de
la Glucemia
Reducción sistemática
de la TA
Control Intensivo de
la Glucemia
Placebo
Control Estándar de
la Glucemia
Placebo
Control Intensivo
de la Glucemia
HbA1c≤6.5%
Gliclazida
Control Estándar
de la Glucemia
N Engl J Med. 2008;358(24):2560-2572.
¿Resulta tan fiable un
estudio financiado?
Endocrino
Azriel
Objetivos del Estudio
1. Objetivos Primarios Originales : Reducción del riesgo de eventos macrovasculares y
microvasculares separadamente.
2. Objetivos Primario Modificados: Combinación de eventos macrovasculares y microvasculares,
considerados juntos y separadamente.
2.1 Eventos macrovasculares: muerte por causas CV, IAM no fatal,
ICTUS no fatal.
2.2 Eventos microvasculares: nefropatía de debut o empeoramiento NFD;
retinopatía de debut o empeoramiento de la RD
3. Objetivos Secundarios preespecificados: Muerte por cualquier causa, muerte por causas CV, eventos mayores coronarios
mayores o otales, ICC, eventos vasculares periféricos, ICTUS, todos los eventos
CV, NFD reciente o empeoramiento, RD reciente o empeoramiento, PNP reciente o
empeoramiento, deterioro función cognitiva, demencia y hospitalización >24 h.
¿No sería cuestionable asociar
en un mismo objetivo complicaciones
microvasculares y macrovasculares?
¿Podría enmascarar resultados
no favorables?
Complicaciones Microvasculares:
¡Objetivo ya demostrado!
Reducción de la incidencia de las complicaciones
microvasculares con un control glucémico óptimo La intención de estos estudios fue conseguir niveles normales de G y no de A1c
Cardiovascular disease NS 16%
Las Guías recomiendan
optimizar el control hasta
HbA1c 6,5-7% o <6,5%.
¿Ello induciría una mayor
protección vascular?
¿Microvascular?
¿Macrovascular?
Objetivos del Estudio
GPA
GPP
Rango HbA1C(%)
70% 60%
55%
30% 40% 45%
Monnier L. Diabetes Care. 2003; 26:881-885.
30%
70%
50%
50%
< 7,3 7,3 a 8,4 8,5 a 9,2 9,3 a 10,2 > 10,2
GPA=Glucosa plasmática en ayunas
GPP=Glucosa plasmática postprandial
Objetivos del Estudio ¿Se puede conseguir HbA1c < 6,5% sin
tener en cuenta GPP?
1. Ventajas del Diseño Factorial:
- Efectivo para evaluar dos intervenciones en un ECR.
- Se responden 2 preguntas en un ECR.
- Intenta buscar efecto independiente.
- A priori, es necesario un menor tamaño muestral q si utilizan 2
ECR paralelos para responder a las preguntas de forma
separada e individual.
2. Limitaciones Metodológicas:
2.1: Calculan el tamaño muestral sin asumir ninguna
interacción, q es esperable entre estos 2 F.
- La interacción de ambos F necesita un tamaño
muestral mucho mayor q el utilizado.
Diseño del Estudio
Diseño del Estudio
2. Limitaciones Metodológicas:
- Calculan el tamaño muestral para una reducción del riesgo
del ≥16% para eventos macrovasculares y microvasculares por
separado.
2.2: Análisis principal fue modificado dte el estudio por falta
de potencia (menor nº de eventos de los esperados):
- Objetivo primario: combinación de eventos
macro y microvasculares.
- Extensión del periodo de seguimiento (+ 12 m
en control TA, +18 m para control G)
2.3: Análisis posthoc nos aporta resultados
exploratorios, no resultados concluyentes.
Definición de la Población Criterios de Inclusión
DM tipo 2
Edad ≥ 55 años
Factor de riesgo vascular adicional:
- Edad ≥ 65 años
- Historia de enf mayor macrovascular o microvascular
- Dx de DM > 10 años antes del estudio
- Al menos otro FRCV
Cualquier nivel de TA
Cualquier nivel de control glucémico sin indicación de
inmediata de insulinoterapia
Randomización
11,140 pacientes son randomizados
7 se pierden en el seguimiento
5569 asignados al control glucémico
estándar
10 se pierden en el seguimiento
5571 asignados al control glucémico
intensivo
Seguimiento del Estudio
Al final del seguimiento:
7 (0.1%) tiene estado vital desconocido
498 (8.9%) fallecieron
5066 (90.9%) viven
4828 (86.7%) fueron evaluados al final de
la visita
4209 (75.6%) tuvieron adherencia a la
gliclazida MR
Al final del seguimiento:
10 (0.2%) tienen un estado vital
desconocido
533 (9.6%) fallecieron
5026 (90.2%) viven
4741 (85.1%) fueron evaluados al final de la
visita
Control glucémico intensivo Control glucémico estándar
¡¡Algunos se
perdieron, otros
se murieron y
otros no tomaron
la gliclazida!!
Características Basales
de la Población de Estudio
Control
intensivo
(n=5571)
Control estándar
(n=5569)
Edad, años 66 ± 6 66 ± 6
Edad al diagnóstico, años 58 ± 9 58 ± 9
Sexo femenino, n (%) 2376 (42.6) 2357 (42.3)
Duración de la DM, años 7.9 ± 6.3 8.0 ± 6.4
Nivel de A1C no estandarizado, % 7.51 ± 1.57 7.52 ± 1.54
Nivel de A1c estandarizado, % 7.48 ± 1.65 7.48 ± 1.63
Glucosa plasmática en ayunas, mmol/L 8.51 ± 2.78 8.48 ± 2.76
Historia de enf mayor macrovascular, n (%) 1794 (32.2) 1796 (32.3)
Historia de enf mayor microvascular, n (%) 571(10.3) 584 (10.5)
Historia de microalbuminuria, n (%) 1434 (27.0) 1423 (26.7)
¿Es una población
representativa de la
práctica clínica diaria ?
Control
intensivo
(n=5571)
Control
estándar
(n=5569)
TA sistólica, mm Hg 145.0 ± 21.7 145.0 ± 21.4
TA diastólica, mm Hg 80.8 ± 11.0 80.5 ± 10.8
LDL colesterol, mmol/L 3.12 ± 1.04 3.11 ± 1.02
HDL colesterol, mmol/L 1.26 ± 0.35 1.25 ± 0.35
TG, µmol/L 1.95 ± 1.29 1.96 ± 1.29
Creatinina sérica, µmol/L 86 ± 24 87 ± 27
Peso, kg 78.2 ± 16.8 78.0 ± 16.8
IMC, kg/m2 28 ± 5 28 ± 5
Perímetro cintura, cm 99 ± 13 98 ± 13
Tabaquismo actual, n (%) 793 (14.2) 757 (13.6)
Características Basales
de la Población de Estudio
¡ Con
sobrepeso la
mayoría y les
ponen una SU
!
Estrategia de Aleatorización para el Control Glucémico
Brazo de Control Intensivo
- Gliclazida MR en todos los participantes
- Terapia adicional sin restricciones
hasta alcanzar la diana HbA1c≤6.5%
Brazo de Control Estándar
- Otra Sulfonilurea diferente a Gliclazida
- Terapia adicional sin restricciones de acuerdo al estándar
de la Guías locales
Otros Tratamientos
- A criterio del facultativo
Estrategia de Aleatorización para el Control Glucémico
Brazo de Control Intensivo:
En ninguna Guía de Tto de DM 2 actual
se recomienda utilizar una SU como
primera línea de tto, salvo
contraindicación o intolerancia a la
Metformina (ADA, EASD, AACE, NICE,
SED...) .
Dosis alcanzada hasta 120 mg/d en 70%
sujetos: preferible antes de alcanzar dosis
máxima, asociar otro F.
Estrategia de Aleatorización para el Control Glucémico
¿No son demasiado 4
comp juntos de SU?
¡Y después de 4 comp si
están mal controlados
asocian otro ADO!
S
SUR1 Kir
6.2
K+
SUR2
S
Kir
6.2
Grupo Sulfonilurea
(Gliclazida)
selectividad pancreática
(no tienen grupo benzoamida)
S
Receptores
pancreáticos
Receptores
Cardiaco/musculares
S
Gliclazida MR: ¿Porqué se eligió?
Liberación rápida del SUR-1 pancreático
No bloqueo de canales cardíacos
No interfiere en el precondicionamiento isquémico
1. Fórmula innovadora para un efectivo control de 24 horas
con una sola toma en el desayuno
2. Efectivo y prolongado control glucémico
3. Bien tolerada incluso a dosis altas
4. Propiedades antioxidantes y protección vascular directa
5. Menor riesgo de hipoglucemia
6. Menor ganancia de peso
Gliclazida MR: ¿Porqué se eligió?
Arteria carótida humana
Gliclazida Glibenclamida
P<0.005
0.06 mm por año
0.03 mm por año -50%
Gliclazida posee anillo heterocíclico que le
proporciona propiedades antioxidantes,
secuestrante de radicales libres
Retraso de la progresión de
aterosclerosis
Katakami N. Diabetologia. 2004; 47:1906-1913.
N H
N H
S
O
O
N H H3CO
CI
N H
N H
S
O
O O
N H
N
H3C
CH3
CH3
Gliclazida MR: ¿Porqué se eligió?
Gliclazida
Gliclazida
Latencia de Oxidación de LDL
¿Porqué no tratar con Metformina
como F de 1era elección?
Tto con Metformina (rama intensiva) vs Tto convencional
HR (95%CI)
¿Porqué no tratar con Metformina
como F de 1era elección?
HR (95%CI)
Tto con Metformina (rama intensiva) vs Tto convencional
Fármacos Hipoglucemiantes
-
71% / 57%
60% / 67%
1% / 24%
Estándar
(n=4741)
Inicio estudio/final
4% / 11%
2% / 3%
8% / 13%
90,5%
71%
61% / 74%
1% / 40%
Intensivo
(n=4828)
Inicio estudio/final
4% / 17%
2%/ 1%
9% / 19%
Gliclazida al final
Otra Sulfonilurea al inicio
Metformina
Insulina
Glitazonas
Glinidas
Acarbosa
Tratamiento Aleatorio ! Muy pocos pacientes
recibieron insulina en este
estudio!
¿Pero cuántos estaban
con 2, 3 ó 4 ADOS
distintos?
Otros Fármacos asociados
Control
Intensivo
n=5571
Inicio
estudio/final
Control
Estándar
n=5569
Inicio
estudio/final
Aspirina 44% / 57% 44% / 55%
Otros antiagregantes plaquetarios 5% / 7% 4% / 6%
Estatinas 28% / 46% 29% / 48%
Otros F hipolipemiantes 9% / 7% 8% / 7%
Cualquier F antihipertensivo 75% / 89% 75% / 88%
! Qué pocos fármacos
para controlar FRCV
en estos pacientes!
Me parece muy raro...
7.3 %
HbA1c Media Visita
Final
6.5%
Δ 0.67% (95% CI 0.64 - 0.70); p<0.001
Hb
A1c
Med
ia (
%)
5.0
5.5
6.0
6.5
7.0
7.5
8.0
8.5
9.0
9.5
10.0
Seguimiento (Meses)
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Estándar Intensivo
Resultados HbA1c Muy despacio
han llegado al
objetivo….
Y menor
diferencia de
la esperada
entre ambos
grupos…
7.7 mmol/L
Media Glucemia Visita
Final
6.2 mmol/L
139 mg/dL
112 mg/dL
Δ 1.22mmol/L [21.9 mg/dL] (95%CI 1.15 - 1.28); p<0.001
90
100
110
120
130
140
150
160
170
180
Seguimiento (Meses)
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Glu
cem
ia e
n A
yu
nas
Med
ia
5.5
6.0
6.5
7.0
7.5
8.0
8.5
9.0
9.5
10.0
mmol/L mg/dL
5.0
Estándar
Intensivo
Resultados G en ayunas ¿Porqué no
consideran a
la GPP como
objetivo si es
un FRCV?
Resultados
HbA1c al final del seguimiento
Control Intensivo Control Estándar
>7.5% 10.2 32.4
7.1% - 7.5% 8.7 17.4
6.6% - 7.0% 16.2 21.4
6.0% - 6.5% 43.6 20.4
<6.0% 21.3 8.4
¡ Pero qué bien
controlados están
todos los pacientes
en los dos grupos!
Objetivo Combinado Primario
Complicaciones Micro y Macrovasculares
Seguimiento (meses)
25
20
15
10
5
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Estándar
Intensivo
Reducción riesgo relativo
10%: 95% CI: 2 to 18%
p=0.013
Edad (años) < 65 367 421 14% (1 to 25)
65 642 695 8% (-3 to 17)
Sexo Male 635 705 10% (0 to 19)
Female 374 411 10% (-3 to 22)
PAS (mmHg) < 140 368 404 9% (-4 to 21)
140 641 712 11% (1 to 20)
HbA1c (%) < 7.2 387 430 10% (-3 to 22)
7.2 620 682 10% (0 to 20)
Glucemia en Ayunas (mmol/L)
< 7.9 (142 mg/dL) 414 472 13% (0 to 23)
7.9 (142 mg/dL) 595 643 8% (-2 to 18)
Todos los participantes 1009 1116 10% (2 to 18)
Número de eventos Intensivo Estándar
(n=5,571) (n=5,569)
Reducción riesgo
relativo (95% CI)
A favor
Intensivo
A favor
Estándar
Hazard ratio
0.5 1.0 2.0
Phomogeneidad all >0.1
Efecto por edad, sexo, TA y HbA1c: Objetivo Primario Combinado
Complicaciones Macrovasculares
Seguimiento (meses)
25
20
15
10
5
0
Estándar
Intensivo
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Reducción riesgo relativo
6%: 95% CI: -6 to 16%
p=0.32
¡ Qué poco tiempo de
seguimiento 66 meses solamente !
Insuficiente para ver beneficios
cardiovasculares…Además
empiezan a separarse las dos
ramas al final…
Calcularon un tamaño muestral
para ver al menos una reducción
del riesgo de 16%...
Complicaciones Microvasculares
Seguimiento (meses)
25
20
15
10
5
0
Estándar
Intensivo
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Reducción riesgo relativo
14%: 95% CI: 3 to 23%
p=0.015
Complicaciones Microvasculares
Microvascular 526 605 14% (3 to 23)
Nefropatía nueva o empeoramiento 230 292 21% (7 to 34)
Retinopatía nueva o empeoramiento 332 349 5% (-10 to 18)
Número de eventos
Intensivo Estándar
(n=5,571) (n=5,569)
Reducción Riesgo
Relativo (95% CI) A favor
Intensivo
A favor
Estándar
Hazard ratio
0.5 1.0 2.0
* P=0.01
** P=0.006
*
**
¿Porqué NO disminuye el
riesgo de Retinopatía
diabética y SÍ el de
Nefropatía?
¿Qué otros factores
influyen?
¿La NFD está ligada al
estrés oxidativo?
Objetivos Secundarios
Control intensivo n=5571
Control estándar n=5569
Reducción riesgo relativo, % (95% CI)
Muerte por cualquier causa 498 (8.9) 533 (9.6) 7 (-6 to 17)
Eventos mayores coronarios 310 (5.6) 337 (6.1) 8 (-7 to 21)
Todos los eventos coronarios 560 (10.1) 572 (10.3) 2 (-10 to 13)
Eventos cerebrovasculares mayores
238 (4.3) 246 (4.4) 3 (-16 to 19)
Todos los eventos cerebrovasculares
352 (6.3) 327 (5.9) -8 (-26 to 7)
ICC 220 (3.9) 231 (4.1) 5 (-14 to 21)
Eventos vasculares periféricos 343 (6.2) 366 (6.6) 6 (-9 to 19)
¡ Nada significativo!
¿Porqué no se ha
conseguido disminuir
los ECV?
Objetivos Secundarios ¡Nueva desilusión!
Los del control
intensivo son
hospitalizados más
veces….
Control Intensivo n=5571
Control Estándar n=5569
Reducción del Riesgo Relativo,
% (95% CI)
Todos los eventos CV 1232(22.1) 1249 (22.4) 1 (-7 to 9)
Microalbuminuria de inicio 1318 (23.7) 1434 (25.7) 9 (2 to 5)
Deterioro visual 3033 (54.4) 3015 (54.1) 0 (-5 to 5)
Neuropatía de inicio o empeoramiento
2353 (42.2) 2311 (41.5) -4 (-10 to 2)
Deterioro cognitivo 895 (16.1) 911 (16.4) 2 (-7 to 11)
Demencia 61 (1.1) 48 (0.9) -27 (-86 to 13)
Hospitalización 2501 (44.9) 2381 (42.8) -7 (-13 to -1)
En Resumen….
Tasa de Hipoglucemias
menores y severas
HipoG definida como G<50 mg/dl o clínica sugestiva
HipoG severa: disfunción transitoria del SNC sin otra causa
Δ 0.75 Kg (95% CI 0.56, 0.94) P
eso
(k
g)
75
76
77
78
79
80
Seguimiento (meses)
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
P<0.0001
Estándar
Intensivo
Neutralidad en el Peso
P<0.0001
¡Es extraño que estos pacientes tan
controlados con SU ganen tan poco
peso!
¿Será por su control aceptable antes
de entrar en el estudio A1c (7,5%)?
¿Será por el tipo de población %
elevado de asiáticos?
¿Será por el régimen de ttos?
¡Si ya decía yo que la asociación
de los dos fármacos iba a ser
beneficiosa!
Aunque han calculado un
tamaño muestral asumiendo que
no habría dicha interacción…
Los efectos de ambos ttos son independientes
entre ellos respecto a todos sus resultados clínicos.
Cuando ambos ttos tienen un efecto significativo,
éste es completamente aditivo
(p.e. aparición o empeoramiento de nefropatía: RRR 33%).
Cuando sólo uno de los ttos tiene efecto significativo,
el segundo tto preserva su efecto y lo incrementa
(p.e. mortalidad total: RRR 18%).
¿Qué hemos aprendido del
ADVANCE TRIAL?
1. La optimización del control glucémico
(A1c < 6,5%) en DM 2 de varios años de
evolución, no tiene un efecto significativo
cardiovascular a corto plazo.
2. El tto con Gliclazida puede ser
beneficioso para prevenir nefropatía.
3. Se puede optimizar el control glucémico
en DM 2 de forma segura y progresiva
con F convencionales.
4. La intervención multifactorial sí consigue
reducir eventos cardiovasculares de
forma significativa.
Propuestas de Mejora
1. Los beneficios cardiovasculares y la
reducción en mortalidad se obtienen a
más largo plazo: se precisa un mayor
seguimiento de los pacientes.
2. El objetivo principal del estudio no
puede ser modificado por falta de
potencia.
3. El fármaco de primera elección debería
haber sido la Metformina como
recomiendan las guías y no una SU.
4. Posibles respuestas y resultados más
esperanzadores en….
Sharona Azriel