Reemplazo por régimen con RAL Estudio canadiense CHEER Estudio de Montreal EASIER SWITCHMRK ...

Reemplazo por régimen con RAL

Estudio canadiense CHEER Estudio de Montreal EASIER SWITCHMRK SPIRAL

Diseño

Puntos finales– Primarios: no inferioridad en la proporción de pacientes con fallo a tratamiento S48*

(non completa = fallo, ITT), límite inferior del IC 95% para la diferencia = - 12.5%, poder 80% ; * Los eventos ocurridos en las 2 semanas posteriores a S48 fueron incluidos en el análisis

– Secundarios: fallo virológica (carga viral confirmada > 50 c/mL), CD4, lípidos de ayuno, eventos adversos

Reemplazo por RAL 400 mg BID + continuación de los demás ARVs

Continuación PI/r + continuación de los demás ARVs

* La randomización fue estratificada por uso actual de terapia hipolipemiante** La mediana tiempo con supresión virológica fue > 6 años

Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707SPIRAL

Estudio SPIRAL: reemplazo IP/r por RAL

Randomización*1 : 1

Etiqueta abierta

Pacientes HIV+ > 18 añosen 2 ARV + PI/r

HIV RNA < 50 c/mL > 6 meses**

Naïve de raltegravirN = 140

N = 142

S48

Fallo de tratamiento fallo (intención de tratar)– Progresión a SIDA– Mortalidad– Fallo virológico– Discontinuación de la medicación del estudio – Retiro de consentimiento, perdida de seguimiento

Fallo de tratamiento (en-tratamiento)– Progresión a SIDA– Mortalidad– Fallo virológico durante el tratamiento– Pacientes que retiraron su consentimiento, o fueron perdidos al seguimiento,

cambiaron o suspendieron la medicación del estudio fueron censados Cambios en lípidos plasma

– Análisis por intención de tratar



RAL PI/rPacientes incluidos en el análisis de eficacia 139 134

Mujeres 19% 28%

ARV de sosten: TDF + FTC/3TC ; ABC + 3TC/FTC 58% ; 19% 55% ; 20%

IP/r al ingreso: LPV/r ; ATV/r ; FPV/r 43% ; 37% ; 11% 45% ; 33% ; 13%

Pacientes en su primer régimen ARV 12% 10%

Pacientes con previa terapia ARV* subóptima 41% 35%

Pacientes con fallo virológico previo 40% 36%

Pacientes con previa terapia ARV* subóptima o fallo virológico 57% 49%

CD4/mm3, mediana (IQR) 529 (377-780) 509 (369-726)

Ingreso 19% 21%

Discontinuación antes de S48, n (%) 13 (9%) 14 (10%)

Por eventos adversos 3 3

Por fallo virológico 2 2

Características basales y disposición de pacientes

* 1 o 2 NRTI exclusivamente



Resultados: análisis de eficacia

Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707


SPIRAL

Ausencia de fallo de tratamiento

95%CI por el ≠= -5.2 ; 10.6

Punto final primario de eficacia

Ausencia de fallo virológico

- 5.9 ; 17.6 - 11.2 ; 10.9 - 3.5 ; 7.5 - 3.9 ; 13.9 - 9.3 ; 7.6

Fallo virológico previo o terapia suboptima

%

89.2 88.6 9096.9 97.2 96.4

86.6 83.189.9

95.1 93.1 96.9

0

20

40

60

80

100

139N= 134 79 65 60 69 72 58 56 64

Todos los pacientes

Si No

Fallo virológico previo o terapia suboptima

Todos los pacientes

Si No

128 122

RAL PI/r



Tiempo al fallo de tratamientopor rama de tratamiento

Tiempo al fallo virológicopor rama de tratamiento

134 131 124 121 116139 138 132 130 124

Log rank p = 0.4775

Semanas

RAL PI/r

134 122 119 119 116139 128 126 125 124

Log rank p = 0.46020,6

4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

0,7

0,8

0,9

1

0

0.6

4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

0.7

0.8

0.9

1

0

Semanas

Fallo virológico

– Dos CV consecutivas ≥ 50 c/mL separadas por un mínimo de 2 semanas– Fallo virológico a S48: 4 (2.9%) en la rama de RAL vs 6 (4.4%) en la rama de IP/r

• No hubieron diferencias en pacientes con o sin fallo virológico en – Demográfico, parámetros HIV, N(t)RTI backbone, IP, duración de la supresión

viral al ingreso– Mediana de tiempo con supresión virológica previo a la inclusión : 62.85

meses en pacientes sin fallo virológico previo vs 65 meses en pacientes con fallo previo

– 74/250 pacientes (50%) tuvieron fallo virológico previo con test de resistencia genotípico

– GSS como backbone N(t)RTI fue < 1 en 15/38 (39%) en el grupo RAL y en 9/36 (25%) en el grupo IP/r: se desarrolló fallo virológico en 0/15 vs 2/9 (22%), respectivamente (p = 0.13)

• 0/11 pacientes con GSS ≤ 0.5 en la actividad del régimen de soporte desarrollaron fallo virológico en la rama RAL


Blanco JL. Antiviral Therapy 2015, epub ahead of printSPIRAL

Porcentaje de cambios en lípidos de ayuno de basal en S48

Al ingreso, mediana de colesterol total (TC) fue 198 mg/dL, 15% de los pacientes tenían TC > 240 mg/dL, 12% LDL-colesterol > 160 mg/dL, 40% triglicéridos > 200 mg/dL


Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707SPIRALp < 0.0001

p < 0.0001

p < 0.001

p < 0.0001p < 0.05

-22.09

-11.18

-6.49

-3.17-4.85

4.72

1.822.96

5.84

-1.28

-20

-15

-10

-5

0

5

10Triglicéridos Colesterol

totalColesterol

LDLColesterol

HDLRazón colesterol

total a colesterol HDL

%

-25

RAL PI/r

Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707


A S48, significativamente menos pacientes tenían triglicéridos > 200 mg/dL o colesterol total > 240 mg/dL en el grupo RAL comparado al grupo IP/r : 14.6% vs 28.9% y 3.7% vs 17.2%, respectivamente

Diferencias en cambios en colesterol total y triglicéridos en pacientes asignados a RAL fueron significativos al cambiar desde LPV/r pero no de ATV/r

No hubo diferencia en la incidencia global de eventos adversos en los 2 grupos

La incidencia de eventos adversos serios y eventos determinantes de discontinuación de las drogas fue similar y baja en ambos grupos

SPIRAL

Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707


Conclusiones

– En pacientes HIV positivos adultos con carga viral sostenida a nivel < 50 c/mL en terapia conteniendo IP/r, el reemplazo del componente IP/r a raltegravir resulta en• Eficacia no inferior • Mejor perfil lipídico

SPIRAL

Biomarcadores cardiovasculares: mediana (95%IC) diferencia porcentual de cambio desde el basal a S48, RAL (N = 119) menos IP/r (N = 114)


SPIRAL

Marcadores de inflamación Disfunción endotelial Resistencia a la insulina

Hiper-coagulabilidad

MCP

-1

hsCR

P

OPG

IL-6 IL-1

0

TNF-

a

ICAM

-1

VCAM

-1

E-se

lecti

n

P-se

lecti

n

Adip

onec

tin

Insu

lin

D-d

imer

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

20%

Martinez E, AIDS 2012;26:2315-26

Correlaciones entre ∆ biomarcadores y ∆ lípidos

No hay evidencia de correlaciones entre ∆ OPG, ∆ IL-6, ∆ IL-10, ∆ TNF-alpha, ∆ ICAM-1, ∆ VCAM-1, ∆ E-selectina, ∆ P-selectina, ∆ Adiponectina, ∆ Dimero - D y algún cambio en lípidos

Conclusión– El cambio desde IP/r a RAL determino no solo cambios significativos en los

lípidos plasmáticos sino también cambios significativos en varios biomarcadores cardiovasculares asociados con inflamación, resistencia insulinica e hipercoagulabilidad

– Se observaron escasas y débiles correlaciones entre los cambios en los lípidos y cambios en biomarcadores, lo que sugiere que las reducciones en los biomarcadores fueron independientes de los cambios lipídicos


SPIRAL

∆ triglicéridos ∆ colesterol total ∆ LDL colesterol ∆ HDL colesterol

∆ hsPCR - - 0.2415 (p=0.0016) -

∆ MCP-1 - 0.1608 (p=0.032) 0.1608 (p=0.032) 0.1807 (p=0.0202)

∆ Insulina 0.2842 (p=0.0001) - 0.2125 (p=0.004) - -

Datos exprimidos en Spearman’s rho (p)

Martinez E, AIDS 2012;26:2315-26

Estudio SPIRAL: remplazo de IP/r por RALSubestudio SPIRAL-LIP (composición corporal)

Procedimientos en la visita basal y S48– DEXA scan corporal total, lumbar y cadera– TC de abdomen (cortes únicos de 5 mm a nivel L4)– Protocolo estandarizado efectuado por un único radiólogo ciego

respecto del tratamiento asignado a cada paciente

Puntos finales– Primario: cambio en el área de tejido adiposo visceral (VAT) (cm2)– Secundario: cambios en la grasa en pantorrillas, tronco, grasa corporal

total, área total de tejido adiposo, área del tejido adiposo subcutáneo (SAT), relación SAT/VAT, cambios en la densidad mineral ósea y score T corporal total, columna vertebral (L1-L4) y cadera (cuello femoral y cadera total)

Curran A, AIDS 2012;26:475-81SPIRAL

Estudio SPIRAL: remplazo de IP/r por RAL Subestudio SPIRAL-LIP (composición corporal)

RAL IP/rPacientes incluidos en el subestudio SPIRAL-LIP, n 39 35

Mujeres 20% 31%

Nucleosidos: TDF ; ABC ; ZDV 62% ; 33% ; 3% 69% ; 23% ; 17%


Tiempo en previos IP/r, meses (mediana) 35.7 30

Coinfección HCV 28% 17%

Peso, kg (mediana) 70 68.5

IMC, kg/m2 (mediana) 23.4 23.6

Características basales de los 74 participantes

SPIRAL Curran A, AIDS 2012;26:475-81


RAL IP/r Diferencia* (IQR) IP/r vs RAL

TCVAT (cm2) 10.9 20,7 (p=0.002) 11.4 (- 9.5 ; 38.2)

VAT (%) 12.8 11.9 1.6 (- 1.4 ; 1.9)

TAT (cm2) 3.7 21.4 (p=0.013) 10.9 (- 22.8 ; 44.8)

SAT (cm2) - 3.2 5.1 2.1 (-18.0 ; 18.5)

SAT (%) - 1.9 3.6 - 1.1 (- 4.1 ; 1.9)

SAT/VAT - 0.25 - 0.11 - 0.15 (-0.66 ; 0.15)

DEXA scanGrasa en pantorrillas (g) 32 171 85 (- 383 ; 795)

Grasa en tronco (g) - 28 382 323 (- 988 ; 1768)

Grasa total (g) - 389 307 293 (- 1304 ; 2816)

Relación pantorrilla/tronco 0 - 0.02 - 0.01 (- 0.05 ; 0.05)

Distribución de la grasa (mediana de cambio desde el basal a S48)

* p no significativa para todas las mediciones



RAL IP/r Diferencia (IQR) IP/r vs RAL p

DEXA scan

BMD Total (g/cm2) 0.01 (p=0.002) 0 0.01 (- 0.01 ; 0.02) 0.079

Cuello femoral BMD (g/cm2) 0 - 0.01 0.01 (- 0.02 ; 0.02) 0.032

Cuello femoral T score 0.04 - 0.10 0.01 (- 0.18 ; 0.18) 0.016

BMD cadera total (g/cm2) 0.01 (p=0.015) 0 0.01 (- 0.01 ; 0.02) ns

T score total cadera 0.12 (p=0.004) 0.01 0.11 (- 0.05 ; 0.20) ns

L1-L4 BMD (g/cm2) 0 0.02 0 (- 0.02 ; 0.04) ns

L1-L4 T score 0.03 0.10 0.09 (- 0.11 ; 0.31) ns

Composición ósea (mediana de cambio desde el basal a S48)

BMD: densidad mineral ósea

No se observaron diferencias significativas en DMO o T scores en cada grupo aun controlando por uso de TDF


Conclusión

– Si bien no se observaron cambios significativos en la grasa corporal entre las ramas, el mantener un régimen basado en IP/r se asocio con un incremento significativo en VAT y TAT

– El cambio a RAL llevo aun incremento significativo en la DMO del cuello femoral cuando se compararon ambos grupos


Estudio SPIRAL: remplazo de IP/r por RAL LSubestudio SPIRAL-LIP (composición corporal)

Estudio SPIRAL: comparación de ABC/3TC vs TDF/FTC

Martinez E, AIDS Res Hum Retroviruses. 2013 Feb;29(2):235-41

Rama RAL, reducción en triglicéridos e incremento en colesterol HDL a S48 con tendencia más pronunciada con ABC/3TC que con TDF/FTC

Diferencias en la relación colesterol total a -HDL colesterol entre ambas combinaciones de INTR con tendencia a ser mayores en el grupo RAL, si bien las diferencias a S48 no fueron significativas

Cambio a RAL Continuación de IP/r

NRTI ABC/3TC(N = 27)

TDF/FTC(N = 73)

ABC/3TC(N = 27)

TDF/FTC(N = 70)

Fallo de tratamiento* 3 (11.1%) 8 (11%) 4 (14.8%) 12 (17.1%)

Fallo virológico (HIV-1 RNA > 50 c/mL confirmado) 1 (3.7%) 3 (4.1%) 2 (7.4%) 4 (5.7%)

Discontinuación por EA 0 0 04

(Reducción del FG, N = 3), Reducción de DMO, N = 1)

* Fallo: de tratamiento: fallo virológico, discontinuación de INTR por eventos adversos, retiro de consentimiento, perdida de seguimiento

SPIRAL

382RAL IP/r

Subestudio SPIRAL-LIP: cambios en grasa corporal a semana 48

MedianasTodas las diferencias entre IP/r vs RAL no significativas

Curran A, AIDS 2012;64:475-81

21.4

3.7 3.6

11.912.8

10.9

20.7

5.1

-3.2 -1.9-0.11 -0.25

171

32

- 28

307

-389

-0.02

0

cm2

%

TAT SAT VAT VATSAT SAT/VAT

%

Grasamiembro

Grasatronco

Totalgrasa

Ratiomiembro/tronco

g

SPIRAL

Subestudio SPIRAL-MET: subclases de LDL y actividad de la lipoprotein-fosfolipasa A2

81 pacientes, IP/r grupo (n = 41), RAL grupo (n = 40)

Determinaciones basales a semana 48 :– LDL (tamaño y fenotipo) :

• Fenotipo A : LDL > 26.8 nm con predominancia de subfracciones de LDL flotante de gran tamaño

• Fenotipo intermedio : LDL 26.0-26.8 nm• Fenotipo B : LDL < 26.0 nm con predominancia de pequeñas subfracciones

densas– Fosfolipasa A2 (Lp-PLA2) asociada a lipoproteinas– Proprotein convertasa subtilisin/kexin tipo 9 (PCSK9)– Parámetros lipídicos estándar– Insulina, peptido C, índice HOMA – Estadificación cardiovascular (Ecuación de Framingham)

Saumoy M, Atherosclerosis 2012;225:200-7SPIRAL

RAL (N = 40) IP/r (N = 41)Edad, años (mediana) 44 43

Mujeres 15% 51% ; 22%

INTR: TDF/FTC ; ABC/3TC 43% ; 35% 74%


Tiempo en IP/r previos, meses (mediana) 35.7 30

Peso, kg (mediana) 73 71

IMC, kg/m2 (mediana) 24.5 24.4

Estimación de riesgo cardiovascular (Framingham) 7.42 8.27

Tratamiento hipolipemiante 17.5% 22.8%

Características basales

Los parámetros lipídicos no fueron significativamente diferentes entre grupos, excepto Apo B, que fue mas bajo en la rama RAL rama (p = 0.035)

Saumoy M, Atherosclerosis 2012;225:200-7

Subestudio SPIRAL-MET

SPIRAL

Resultados – Insulina, circunferencia abdominal

• Diferencias significativas en niveles de insulina entre ramas favorable al RAL a S48 (p = 0.020)

• Indice HOMA reducido en rama RAL (0.6 mU/L x mmol/L ; p = 0.032) a S48, permaneciendo sin cambio en la rama IP/r a S48,incremento en circunferencia abdominal (3.95 cm ; p = 0.004) y relación cintura-cadera (0.01; p = 0.022) en la rama IP/r, sin cambio en la rama RAL

– Sin cambio en el numero de pacientes en tratamiento hipolipemiante

– Estudio del riesgo cardiovascular a S48• Incremento en rama IP/r (0.8% ; p = 0.032)• Sin cambios en rama RAL • Sin cambios entre ramas a S48• Incremento significativo de la TA sistólica (+ 5 mm Hg) y diastólica

(+ 8,5 mm Hg) la rama l RAL, sin cambios en la rama IP/r


Subestudio SPIRAL-MET

SPIRAL


< 0.001 0.023 0.108 < 0.001 < 0.001 0.026 0.004 < 0.001 0.073

TC LDL-c HDL-c Non-HDL-c TG TC/HDL-c Apo A1 Apo B Apo A1/Apo B

SPIRAL-MET: mediana de cambios en parámetros lipídicos entre determinaciones basales y S48 según tratamiento

0.6

0.06

-0,81

0.07

-0.36

-0.04-0.11

0.10

-0.71

0.05

-0.49

0.29

-0.32

-0.01

-0.12

-0.04

-0.11

0.03

0,.11

0.4

0.2

0.0

-0.2

-0,4

-0.6

-0.8

-1.0

0.15

0.10

0.05

0.00

-0.05

-0.10

-0.15

-0.20

-0.25

IP/r (N = 41) RAL (N = 40)

Me

dia

na

de

ca

mb

io m

mo

l/l

(S4

8 –

ba

sa

les

)

Me

dia

na

de

ca

mb

io g

/l (

S4

8 –

ba

sa

les

)

p

SPIRAL

LDLc fenotipo A: grande y baja densidad de ésteres de colesterol (no-aterogénico)

LDLc fenotipo B: pequeña y alta densidad de ésteres de colesterol (aterogénico)


* Test de homogeneidad marginal compara proporciones a basales y S48 en cada rama** Diferencia estadísticamente significativa entre LPV y RAL a S48 (Pearson Chi-square test)

SPIRAL-MET: mediana de cambios en el porcentaje de fenotipo LDL-c en ramas RAL e IP/r estratificado por IP/r (grupo 1 vs grupo 2) a S48

SPIRAL

LDLc (fenotipo)100

80

60

40

20

0

A Intermedio B

Basales S48 Basales S48 Basales S48Grupo 1 (N = 21)** Grupo 2 (N = 19) RAL (N = 40)

grupo 1: LPV/r, FPV/r grupo 2: ATV/r, SQV/r

0.439*

0.088*< 0.001*

(%)

Subestudio SPIRAL: función endotelial

35 pacientes, IP/r (N = 16), RAL (N = 19) La función endotelial fue evaluada con dilatación mediada por flujo (FMD)

de la arteria braquial basal, S24 y S48 Colesterol total, LDL y triglicéridos disminuyeron a S16 y S32 en rama

RAL, sin cambios en la rama IP/r Los niveles de triglicéridos fueron significativamente mas bajas en rama

RAL comparado con rama IP/r a S16, 32 y 48 Sin cambios significativos entre determinaciones basales en FMD a S24

y S48 en cada rama y comparativamente entre ramas El ajuste por diámetro arterial basal no tuvo efecto significativo en las

diferencias el FMD– Los valores basales (mediana) basales de FMD en rango normal ( > 5%)

+ el limitado tamaño de la muestra pudieron haber impedido la detecciónde diferencias entre ramas

SPIRAL Masia M, JAC 2013; 68:409-413

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