Revista CENIC. Ciencias Biológicas

ISSN: 0253-5688

editorial.cenic@cnic.edu.cu

Centro Nacional de Investigaciones

Científicas

Cuba

Zamora-Rodríguez, Zullyt

Reflujo gastroesofágico, características generales y modelos experimentales

Revista CENIC. Ciencias Biológicas, vol. 46, núm. 1, enero-abril, 2015, pp. 25-41

Centro Nacional de Investigaciones Científicas

Ciudad de La Habana, Cuba

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Revista CENIC Ciencias Biológicas, Vol. 46, No. 1, pp. 25-41, enero-abril, 2015.

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Reflujo gastroesofágico, características generales y

modelos experimentales

Recibido: 29 de octubre de 2014. Aceptado: 4 de diciembre de 2014.

Palabras clave: reflujo gastroesofágico, esofagitis, fisiopatología, tratamiento, modelos experimentales.

Keywords: gastro-esophagic reflux, esophagitis, physiopathology, treatment, experimental models.

RESUMEN. La enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE) es una enfermedad crónica

recurrente que afecta a millones de personas en todo el mundo. Se realizó una revisión

bibliográfica con el objetivo de abordar los principales aspectos de la ERGE, tal es el caso de su

incidencia, la complejidad de su diagnóstico, que se encuentra basada en una primera fase, en la

respuesta terapéutica frente a inhibidores de la bomba de protones y en segundo lugar, en el

monitoreo del pH y los ácidos biliares, entre otros. Por otra parte, se expone la importancia del

conocimiento sobre el proceso fisiopatológico de dicha enfermedad, mediante el cual se muestran

las principales dianas terapéuticas que conducen al desarrollo de las estrategias para la utilización

de los fármacos actualmente disponibles para el tratamiento de la enfermedad. Además, se

describen los principales modelos experimentales utilizados para el estudio del proceso

fisiopatológico y la evolución de nuevos fármacos con potencial beneficioso para el tratamiento

de la de la ERGE. En este contexto, se describió la especie animal utilizada, las condiciones y las

diferentes técnicas quirúrgicas correspondientes a los modelos experimentales de esofagitis:

esofagitis aguda y crónica inducida por reflujo gastroesofágico, reflujo gastroduodenal esofágico

y el reflujo duodeno esofágico.

ABSTRACT. The principal aspect of the (GERD) is a chronic recurrent condition that affects

millions of around the word. Bibliographic review performed in order to show the principal

aspects of the GERD, as its incidence, the complexity of its diagnosis, which is based in a first

phase in the therapeutic response to proton pump inhibitors and secondly in monitoring pH and

bile acids, among others. On the other hand, the importance of knowledge about the

pathophysiological process of the disease, which the main therapeutic targets leading to the

development of strategies and drugs currently used to treat the GERD is exposed. Moreover, the

main experimental models widely used for the study of the physiopathology and the evaluation

were described of new substances with potential benefit in the treatment of GERD. In this context,

the animal species, conditions and the different surgical techniques corresponding to the

experimental models of esophagitis: acute and chronic esophagitis induced by gastroesophagic

reflux, gastro-duodeno esophagic reflux and the duodeno esophagic reflux.

Zullyt Zamora-Rodríguez

Centro de Productos Naturales, Centro Nacional de Investigaciones Científicas. Dirección: Calle 198

entre 19 y 21 Atabey, Playa, La Habana, Cuba Teléfono: 2714225, 2714200, 2714212

zullyt.zamora@cnic.edu.cu

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INTRODUCCIÓN

La enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE) es un desorden gastrointestinal crónico

recurrente que afecta a millones de personas en todo el mundo y cuya prevalencia se ha

incrementado.1 Un estudio económico social realizado en los Estados Unidos, demostró que la

ERGE fue la patología gastrointestinal más común.2 De acuerdo con la definición de Montreal,

esta enfermedad es diagnosticada cuando el contenido del estómago es refluido y causa algunos

síntomas o complicaciones o ambas.3 El reflujo de los jugos gástricos origina ardentía y

regurgitación, los cuales son los síntomas cardinales de la ERGE, y otros como dolor en el pecho,

asma, ronquera y disturbios del sueño, son considerados como síntomas atípicos o extraesofágicos

de la enfermedad4 Algunos de estos síntomas tienen un impacto adverso sobre la calidad de vida 5,6 y los pacientes que presentan estos síntomas con mayor frecuencia y severidad tienen menor

calidad de vida, productividad en el trabajo y calidad del sueño. 7,8 Se ha demostrado que el

reflujo crónico es un importante factor de riesgo para la formación de adenocarcinoma

esofageal.10

Existen diversos factores de riesgo para la ERGE, los cuales incluyen las relajaciones transitorias

del esfínter esofágico inferior (EEI), defensa deficiente de la mucosa esofágica, pobre

aclaramiento esofágico, hipersensibilidad viceral, hernia hiatal y vaciado gástrico tardío, siendo la

relajación transitoria del EEI el más importante.11 La obesidad es un factor de riesgo

independiente para el desarrollo de la ERGE y también se asocia a sus complicaciones, que

incluyen la esofagitis erosiva, esófago de Barret (EB) y el adenocarcinoma.12,13

Existen dos formas de esofagitis, la erosiva y la no erosiva, pero ambas se incluyen dentro de la

ERGE, la diferencia entre estas se encuentra determinada por la presencia o no de daño en la

mucosa. Los pacientes con enfermedad de reflujo no erosiva poseen una sensibilidad

incrementada a la presencia de concentraciones ácidas débiles o al reflujo no ácido y una anormal

sensibilidad tanto periférica como central, lo cual origina la aparición de los síntomas en estos

pacientes.14

La supresión de ácido es la principal herramienta terapéutica para tratar la ERGE y los inhibidores

de la bomba de protones (IBP) constituyen el tipo de fármaco principal utilizado con este fin.15

Adicionalmente, se describe el empleo de otros bloqueadores de la secreción ácida, tales como los

antagonistas a los receptores H2, las terapias con productos naturales y las modificaciones en el

estilo de vida, aspecto importante dentro del control de la ERGE. 7,16

El objetivo del presente trabajo consistió en ofrecer una revisión actualizada acerca de los

hallazgos relacionados con la prevalencia, factores de riesgo, diagnóstico, fisiopatología y

tratamientos de la ERGE y por otra parte describir los principales modelos experimentales,

mediante los cuales se amplían los conocimientos sobre los cambios fisiopatológicos y las nuevas

dianas terapéuticas a desarrollar para prevenir las consecuencias de dicha patología.

PREVALENCIA

Los estudios clínicos realizados demuestran que la prevalencia de la ERGE varía ampliamente,

dependiendo del criterio de diagnóstico utilizado. En el año 2000, se estimó por parte de la

National Heartburn Alliance que 60 millones de americanos sufren los síntomas de la enfermedad

al menos una vez al año y que 25 millones de adultos presentan los síntomas diariamente.17 De

modo general, su incidencia en la población es elevada (hasta un 20 %) la cual se encuentra en

ascenso en diversos continentes como Europa, América del Norte y Asia.18-23 Los datos sobre la

prevalencia de esofagitis en Cuba son escasos, si bien un estudio realizado en La Habana en

2007 reportó una prevalecía de esofagitis del 25,2 %.24

FACTORES DE RIESGO

Existe un componente genético potencial condicionante para el desarrollo de la ERGE y quizás

también, para el desarrollo de EB. 25 En los EE. UU, aunque no existe diferencia entre los

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Caucasianos y los afroamericanos, este último grupo tiene una menor predisposición al riesgo de

esofagitis. 26 En un estudio realizado en Johannesburg, de 216 pacientes con EB, solo el 5 % de

estos eran de la raza negra, a pesar de que la proporción de negros y blancos en la ciudad era de

5 : 1.1 Existen evidencias que sugieren que la edad avanzada y el sexo masculino se encuentran

asociados con una elevada incidencia de esofagitis.27-29 Los sujetos obesos son 2,5 veces más

propensos a padecer de ERGE que los que tienen la masa corporal entre los índices establecidos

como normales.12,30,31 El consumo de alcohol y la presencia de hernia hiatal son factores de riesgo

de la ERGE y la esofagitis.28,32 La presencia y tamaño de la hernia hiatal está asociada con una

mayor incompetencia del EEI, defecto en la peristalsia, mayor severidad del daño de la mucosa e

incremento en la exposición al ácido.33 Un estudio realizado en Japón identificó como factores de

riesgo de la ERGE fumar cigarros y el consumo del alcohol.34 Se sugirió que el incremento en el

consumo de sal, azúcar, pan blanco, bebidas carbonatadas son también factores de riesgo35 puesto

que afectan la fusión normal del EEI, la amplitud de las contracciones y la velocidad peristáltica

de la porción distal del esófago, lo cual incrementa el reflujo.36,37 En Nigeria, el incremento en el

consumo de cola y café entre estudiantes de Medicina con el objetivo de mantenerse despiertos,

fue asociado con un incremento de la prevalencia de la enfermedad,38 esta es frecuentemente

diagnosticada en pacientes con enfermedades del tejido conectivo, especialmente la

esclerodermia,39 así como en pacientes con obstrucción crónica de las vías respiratorias. 40

Adicionalmente, un número considerable de fármacos y productos hormonales han sido asociados

con la ERGE, entre los cuales se incluyen los anticolinérgicos, benzodiazepinas, bloquedadores de

los canales de calcio, dopamine, nicotina, nitratos, teofilina, estrógenos, glucagón y algunas

prostaglandinas. 41 Por otra parte, se ha demostrado que los signos clínicos de constante jadeo, el

asma y la hiperactividad bronquial durante la niñez y la adolescencia se clasifican como factores

que predisponen en el futuro (edad de 26 años) al desarrollo de síntomas de la ERGE. 42

DIAGNÓSTICO

La primera forma de diagnóstico de la ERGE, se basa en la presencia de signos clínicos, como la

pirosis la regurgitación o ambas inclusive.43,44 Ante la presencia de estos signos clínicos, se inicia

una terapia empírica con fármacos antisecretorios, en caso de obtener una respuesta satisfactoria,

se confirma su diagnóstico de ERGE. 45

Teniendo en cuenta que tanto en la ERGE como en la enfermedad de reflujo duodeno esofágico

(ERDE), se caracterizan por presentar sintomatologías similares, se hace difícil el diagnóstico

diferencial desde el punto de vista clínico, puesto que se pueden presentar pacientes con ERDE

sin signos de esofagitis, mientras que en los pacientes con ERGE, la esofagitis es persistente.8 Sin

embargo, en estudios experimentales se evidencia el desarrollo de metaplasia intestinal (MI) con

displasia (D) y adenocarcinoma (ADC) en animales con reflujo duodeno esofágico (RDE) y se

destaca que el reflujo no ácido refluido es particularmente importante en la progresión de EB a

ADC. 46

Por otra parte, el monitoreo del pH durante 24 h47,48 en combinación con el uso de un

espectrofotómetro de fibra óptica (Billitec 2000) para monitorear los ácidos biliares presentes en

el contenido refluido.49-51 son importantes herramientas de diagnóstico. Este último es utilizado

fundamentalmente en pacientes con reflujo duodeno-esofágico, los cuales no responden de forma

satisfactoria ante el tratamiento con IBP.52,53 La impedancia intraluminal detecta la composición,

la distribución y la eliminación del contenido tanto ácido como el no ácido refluido.54 Por otra

parte, también se consideró el empleo de un manómetro esofageal para determinar la presión

existente en el EEI. Por último, y no menos importante, pero sí la más utilizada la esofagoscopía,

también es otro método empleado para el diagnóstico de la esofagitis y otros cambios

estructurales que pueden conducir al desarrollo del cáncer esofágico.55,56

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Por tal razón, de un diagnóstico certero dependerá la eficacia del tratamiento aplicado en los

pacientes que sufren de la ERGE.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS DE LA ERGE

El daño inducido por la ERGE no se debe solo a la presencia de ácido,57 sino a su coexistencia con

la pepsina y la gastrina, aun en cantidades pequeñas, lo que aumenta el daño de la mucosa debido

al incremento de la permeabilidad a los iónes hidrógeno, los cuales causan la hemorragia local.58

El reflujo persistente del contenido gástrico hacia el esófago induce ruptura, destrucción y erosión

de las células de la pared de la mucosa,59 y en consecuencia, el sistema de defensa de la mucosa

esofágica resulta incapaz de sostener y reparar el daño local provocado.

Por otra parte, la existencia de un reflujo duodeno-gastro-esofágico (RDGE), en el que tanto el

contenido de jugo gástrico (ácido gástrico) como el duodenal (ácido biliar) retornan hacia el

esófago 60,61 es un fenómeno no infrecuente que agrava el escenario del daño de la mucosa

esofágica.

En tal sentido, estudios experimentales han evidenciado que, en presencia de ácido y pepsina, los

ácidos biliares (AB) inducen un marcado daño esofágico, ya que en esa forma atraviesan la

barrera de la mucosa esofágica, alcanzan su compartimiento proliferativo, quedan atrapados, se

acumulan dentro de las células y destruyen su función normal.62 Por ende, la presencia de AB en

el contenido duodenal refluido hacia el esófago es crucial en la transformación patológica de EB

en ADC, ya que activan la proteína kinasa C que induce la transcripción génica para la expresión

de la enzima ciclooxigenasa 2 (COX- 2), implicada en diferentes procesos inflamatorios.63

Al igual que en otros procesos inflamatorios, la esofagitis experimental inducida por reflujo gastro

esofágico (RGE) se acompaña de un marcado incremento de la infiltración de neutrófilos y de la

expresión de citocinas (factor de necrosis tumoral α(FNTα), la interleucina 1 (IL-1), la citocina

inductora de quiomiotaxis de neutrófilos (CINC 1) (siglas en ingles), moléculas de adhesión y el

factor de crecimiento transformador-α(TGFα) (siglas en inglés) en la mucosa esofágica.64-66

Igualmente, se ha comprobado la implicación de la liberación de la molécula ON dentro del

proceso fisiopatológico del daño esofágico.67 Adicionalmente, se ha asegurado la implicación de

los radicales libres (RL) en la patogénesis de la ERGE.68-71

Entre las principales complicaciones de la ERGE, se encuentra la formación de EB o esófago de

células cilíndricas, caracterizado por el cambio metaplásico de las células estratificadas del

epitelio normal del esófago.72 Esta transformación propicia el desarrollo ulterior, en un pequeño

porcentaje de casos, de ADC esofagial.73

En resumen, cuando las células epiteliales del esófago son expuestas a los ácidos gástricos o

biliares o ambos ocurre un daño de esta (degeneración y esta necrosis) que incluye la infiltración

de neutrófilos, liberación de citocinas proinflamatorias e incremento de moléculas de adhesión

que incrementa aún más el daño. La magnitud de este al tejido esofágico, depende del tiempo de

exposición a los jugos gástricos o biliares o ambos, fase aguda (3 d) y fase crónica (21 d). Por

otra parte, las citocinas y las moléculas de adhesión, estimulan la expresión de la enzima COX-2,

la formación de prostaglandina E2 (PGE2), las cuales conducen la transformación hiperplásica de

la células básales del epitelio (Fig 1). 74

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Fig 1. Representación esquemática del proceso fisiopatológico de la esofagitis por RGE.

Principales tratamientos de la ERGE

Independientemente de que la esofagitis sea causada por reflujo de ácido gástrico o biliar, el

tratamiento farmacológico de primera línea se encuentra basado en el uso de inhibidores de la

bomba de protones (IBP).75, 76

La asociación Americana de Gastroenterología estableció que el tratamiento de elección para la

ERGE lo constituye el uso de IBP, los cuales son mucho más efectivos que los antagonistas de

los receptores H2.75 Sin embargo, hasta el presente estos fármacos recomendados en la prevención

o tratamiento o ambos inclusive de esta patología no han mostrado resultados del todo

satisfactorios, ya sea por no lograr una gran eficacia como por los efectos adversos asociados,77

dentro de los que se pueden señalar: la hipergastrinemia prolongada, la posible asociación con

atrofia gástrica e hipoclorhidria crónica.78,79

La hipergastrinemia ha sido asociada con un aumento del potencial carcinogénico,80,81,46 aumento

de la ocurrencia de fracturas,82,83 complicaciones renales84 y neumonías comúnmente

adquiridas.85,86 Las infecciones entéricas por clostridium difficile también se encuentran

relacionadas con la supresión de ácido, 87,88 al igual que la disminución de la biodisponibilidad de

drogas cuya absorción depende del ácido gástrico. 89,90 Recientemente, se demostró que el uso

prolongado del omeprazol produce una disminución en la absorción intestinal pasiva del magnesio

(Mg2+)91 lo que conduce a una hipomagnesemia e hipomagnesuria. 92-96 Por otra parte, se pudo

observar la relajación del esfínter inferior interno con el pantoprazol. 52 Todo esto limita el uso

prolongado de los IBP para tratar la ERGE, sugiriéndose actualmente el esquema por demanda

(on demand) según síntomas.97,98 Con el objetivo de reducir estos eventos adversos, se sugiere el

uso combinado de los IBP con fármacos procinéticos.99-101

Otros fármacos utilizados en el manejo de esta enfermedad son los agonistas de los receptores

GABA (baclofen y loxiglumide, entre otros).102 Por otra parte, ha sido demostrado que algunos

inhibidores selectivos de la COX-2, como celecocib, son capaces de disminuir la progresión de la

esofagitis hacia la formación de EB a ADC. 103, 67

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Un aspecto importante del reflujo duodeno-esofágico (RDE), que lo hace de difícil resolución a

diferencia del RGE, es el tipo de contenido refluido (alcalino), por lo que el uso de IBP, por lo

general, empeoran los síntomas de la enfermedad, no alcanzado la efectividad esperada en el 50 %

de los pacientes. 104

El panorama descrito con anterioridad indica, como ocurre en la actualidad, que el manejo

farmacológico exitoso del RDGE sea aún más difícil que el del RGE, no por lo que existen hasta

el presente medicamentos que satisfagan una eficacia adecuada en función de síntomas y daño

esofágico, ya que incluso en muchos casos, los IBP pueden agravar los síntomas del RDGE. En

tal sentido, el uso de maicena (más barata) o carboximetilcelulosa antes de las comidas suele

aliviar este cuadro.105,106

Por tal motivo, la búsqueda de sustancias eficaces y seguras para el tratamiento farmacológico de

la esofagitis por RDGE constituye una problemática actual. Para ello, se hace necesario investigar

el efecto de las sustancias de interés en diferentes modelos experimentales, los cuales se describen

a continuación.

MODELOS EXPERIMENTALES DE ESOFAGITIS POR REFLUJO

A pesar de la existencia de limitaciones y diferencias asociadas al estudio de la patofisiología de

la ERGE en humanos, los modelos experimentales en ratas de reflujo esofágico reproducen

exactamente las lesiones histológicas y moleculares ocurridas en el tejido esofágico.107 Por tanto,

el desarrollo de modelos experimentales en animales ha cobrado una importancia vital dentro de

la búsqueda del conocimiento tanto acerca de los procesos fisiopatológicos que tienen lugar como

de la búsqueda de diferentes estrategias terapéuticas para solucionar los problemas y daños

asociados a dicho proceso patológico.

De esta forma, se ha desarrollado una gran variedad de modelos experimentales en roedores (ratas

y ratones), que responden a los objetivos del estudio de los mecanismos involucrados en la

evolución de la ERGE que conducen a la esofagitis, EB y la formación de ADC esofagiales.

Estos modelos experimentales de esofagitis, incluyen tanto los de reflujo gástrico (jugo gástrico)

como los de reflujo duodenal (ácidos biliares), los que tienen una evolución aguda o crónica en

dependencia del tiempo de exposición del esófago al contenido refluido.

Dentro de estos mencionar, la esofagitis por RGE agudo y crónico, 108 el RDGE agudo y crónico

y el RDE. Dentro de los métodos quirúrgicos más utilizados para la inducción de este último se

encuentra la esófago-duodenostomía (latero-lateral) o (termino-lateral o termino-terminal) con/sin

total gastrectomía. Estos últimos métodos se destacan por ser ampliamente utilizados en estudios

crónicos a largo plazo, para la formación de ADC esofágicas. 109, 63

MODELO AGUDO DE ESOFAGITIS POR REFLUJO GASTRO-ESOFÁGICO (RGE)

En el modelo de RGE, descrito por Goto y Kishi, asi como por Inatomi,110, 111 se utilizaron ratas

Sprague-Dawley macho de 7 semanas de edad. La esofagitis fue inducida mediante laparotomía

abdominal bajo previa anestesia de los animales. Se colocaron dos ligaduras, una a nivel del

píloro y la otra en la zona de transición entre el antro y el fondo del estómago. Transcurridas 4

horas, se les practicó la eutanasia a los animales, se extrajo el tejido esofágico y se realizó el

análisis de la formación de lesiones. Se evidenció la formación de erosiones en la región torácica

del esófago. En el 10 % de los animales, se observó perforación del tejido esofágico. El análisis

histopatológico mostró una extensiva pérdida de las células de la mucosa epitelial, edema, lisis

celular, hemorragia, trombosis en la lámina propia y hemorragia en el músculo liso del esófago,

en el grupo de animales con RGE. 111 En un estudio reciente, se ejecutó el modelo de RGE agudo

(Fig 2), con el objetivo de estudiar las implicaciones de bajas dosis de aspirina sobre la liberación

de óxido nítrico y citocinas inflamatorias. 67

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Fig 2. Representación esquemática del método para inducir esofagitis por RGE. Tanto el

duodeno como la zona de transición entre el pre-estómago y la porción glandular son ligadas con

hilo de seda 2.0 para incrementar el reflujo de ácido gástrico hacia el esófago.

Modelo crónico de esofagitis por RGE

La forma crónica del modelo de RGE, fue descrita por Amura108 quien induce la esofagitis de

igual forma como describen Goto y Kishi, e Inatomi,110,111 mediante la colocación de una

ligadura en el estómago, solo que en la zona duodenal cerca del píloro se coloca una pieza (3 mm

x 4 mm) de catéter de 18 Fr de nelaton. Tres semanas después de la inducción del reflujo, se

evidencia el incremento del grosor del epitelio esofágico, elongación de la lámina propia, marcada

infiltración de neutrófilos, interrupción de la lámina muscular mucosa y el incremento de la fibra

colágeno en la lámina propia y submucosa.

Posteriormente, Asaoka 2009 112 introduce la modificación en el tiempo de evolución (7 d) del

modelo de RGE, en el cual se mantuvo la misma técnica para la inducción del reflujo. Los

resultados histopatológicos no difieren de los encontrados por Omaru 108, los que se caracterizan

por un incremento en el contenido de leucocitos infiltrados en la zona media del esófago

comparado con el infiltrado de la zona alta, que fue menor. También se evidenció el

engrosamiento del epitelio esofágico de estos animales, lo cual estuvo en correspondencia con la

formación de úlceras en la mucosa esofágica. Dichos cambios confirmaron la funcionalidad del

modelo experimental con una duración de 7 d.

Modelos de reflujo duodeno–gastro esofágico agudo

Teniendo en cuenta que el desarrollo del RDGE, el cual implica el retorno hacia el esófago tanto

del contenido de jugo gástrico (ácido gástrico) como duodenal (ácido biliar),60 constituye un

proceso patológico frecuente que agrava el escenario de daño de la mucosa gástrica,61 la

implementación de un modelo experimental que reprodujera tal fenómeno resultaba de vital

interés para el estudio y profundización de sus características etiopatológicas.

En tal sentido, ha sido estandarizado un modelo de RDGE, el cual se desarrolla mediante la

realización de una cardiotomía longitudinal (ligadura en la zona de transición del estómago) y la

colocación de un anillo de 3 mm de diámetro en la zona duodenal a 1cm distal del ligamento de

Triezt y transcurridas 36 h de la inducción se observa y cuantifica el daño en la mucosa gástrica. 113

En este modelo el esófago estuvo expuesto tanto al contenido gástrico como duodenal y se

observó un considerable incremento del estrés oxidativo en tejido esofágico, lo cual evidenció la

implicación del daño oxidativo como factor fundamental dentro del proceso fisiopatológico de la

esofagitis por RGDE.113

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Modelos de RDGE crónico

Los modelos experimentales de RGDE crónico, tienen una duración de entre 10 y 50 semanas de

evolución, son diseñados fundamentalmente con el objetivo de estudiar la formación de ADC

desde el punto de vista fisiopatológico.

La técnica para la inducción del RGDE se basó en la realización de la esófago-duodenostomía

terminal-lateral. Para ello, se coloca primeramente una ligadura en la unión gastroesofágica y 2

mm por encima se corta el esófago, posteriormente, se realiza una enterostomía de 5 mm en el

borde anti-mesentérico del duodeno a 1 cm distal del píloro. Ambas (duodeno y esófago) se unen,

mediante ocho puntos de sutura simple con hilo de polipropileno 7-0 (Fig. 3). El objetivo de la

anastomosis es inducir el reflujo de ambos, jugo gástrico y duodenal hacia el esófago.114,46

Fig. 3. Representación esquemática del método para inducir esofagitis crónica mediante el

esófago- duodeno anastomosis término-lateral.

Otro método utilizado es la anastomosis latero-lateral, mediante la realización de dos incisiones de

1,5 cm de longitud. Una en el duodeno a 1 cm de la unión pilórica y la otra, en la zona anterior de

la porción terminal del esófago, 1 cm por encima de la unión gastroesofágica. Se realiza la

anastomosis de ambas incisiones, empleando un hilo de sutura de polipropileno 7-0

(Fig. 4). 115, 116

El ratón es una especie igualmente utilizada en este tipo de estudio, con la simple diferencia de

que para la inducción del RGDE, la anastomosis realizada de forma latero-lateral, es mediante dos

incisiones de 0,5 cm (esófago y borde antimesentérico del duodeno), la unión de ambos orificios

se realiza mediante una sutura simple con hilo de polipropileno 7-0. Los ratones empleados fueron

A/J de 6 a 8 semanas de edad. 115

Fig. 4. Representación esquemática del método para inducir esofagitis crónica mediante el

esófago- duodeno anastomosis latero-lateral.

Modelo de RDE crónico

Como consecuencia de la exposición prolongada de los AB contenidos en el jugo duodenal, se

encuentra la transformación el proceso patológico del EB a la formación de ADC. Por tanto, a

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continuación, se describen los principales métodos desarrollados para la inducción de esofagitis

crónica mediante RDE.

El RDE puede ser inducido por diferentes técnicas, dentro de las que se encuentran, la

esófago-duodenostomía latero-lateral (Fig 5), término-lateral o término-terminal con gastrectomía

total.

Fig. 5. Representación esquemática del método para inducir esofagitis crónica mediante el

esófago- duodeno anastomosis con gastrectomía latero-lateral.

El método de RDE mediante esofagoduodenostomía término-lateral en ratas para demostrar la

importancia del contenido duodenal refluido en el desarrollo de diferentes cambios

histopatológicos como lesiones potencialmente premalignas, fue utilizado por Selvan 2012 118.

Dentro de los modelos experimentales que conducen al desarrollo de ADC esofágicos, se

encuentra el de reflujo duodeno-esofágico (RDE) inducido experimentalmente en ratas (ratas

F344 macho de 200 g de peso corporal). Estos animales fueron sometidos a gastrectomía total

mediante un procedimiento quirúrgico, en el que el muñón duodenal es suturado y el muñón

esofágico fue anastomizado al yeyuno aproximadamente a 4 cm distal del ligamento de Treitz.119

De esta forma, se demostró la implicaron del contenido duodenal sobre la formación de ADC en

el 100 % de los animales con una evolución de 50 semanas.

Recientemente, se realizó un estudio comparativo de tres modelos experimentales de esofagitis

por reflujo. Se utilizaron ratas SD de 8 semanas, la cuales fueron divididas en tres grupos. Al

primero, se le indujo un reflujo yeyunoesofágico, mediante la realización de la

esofagoyeyunostomía. Al segundo grupo de animales se les induce un reflujo gastro-duodeno-

esofágico mediante la técnica de esofagoduodenostomía, y el tercer grupo fue sometido a una total

gastrectomía con esofagoyeyunostomía. Los esófagos se evaluaron 12 semanas después de los

procedimientos quirúrgicos. Se evidenciaron cambios de esofagitis en el 100 % de los animales, lo

que demostró la validez de los tres métodos para inducir el daño esofageal. Sin embargo, los

esófagos que alcanzaron un desarrollo evidente desde el punto de vista histopatológico fueron a

los que se le aplicó la técnica de esofagoyeyunostomía y esofagoduodenostomía, con porcentajes

de erosión (78,6 % y 76,9 %), displasia escamosa (71,4 y 76,9 %) y esófago de Barret (42,9 y 38,5

%), respectivamente. 109

Otro método para lograr el reflujo duodenal hacia el esófago consistió en practicar la

anastomosis latero-lateral del esófago distal con el duodeno después de una incisión lateral

realizada en ambas zonas de 1 cm de longitud y posteriormente se colocó una ligadura en la unión

gastro-esofágica. 120 La esofagitis evaluada 22 semanas después de inducido el reflujo se

caracterizó por cambios histopatológicos donde se observaron esófago de barrets´s (metaplasia

intestinal) y una ligera displasia, lo cual estuvo en correspondencia con el incremento de la

expresión de la enzima homoxigenasa 1 (HO-1)

Recientemente se describe el siguiente método de inducción de RDE en el que la unión

gastroesofágica es ligada y después cortada 2 mm por encima de la ligadura. Por otra parte, la

unión gastro-duodenal, también es ligada y el duodeno proximal es cortado a 3 mm de distancia

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del píloro. Posteriormente, se realiza la total gastrectomía y se procede a realizar la anastomosis

término-terminal del duodeno con el esófago, mediante un hilo de sutura de polipropileno 7-0

(Fig 6).63

Fig. 6. Representación esquemática del método para inducir esofagitis crónica mediante el

esófago- duodeno anastomosis término-terminal con gastrectomía total.

CONSIDERACIONES GENERALES DE LOS MODELOS EXPERIMENTALES DE

REFLUJO

Todos estos procedimientos quirúrgicos se realizaron bajo anestesia profunda usando la mezcla de

(80 mg/kg ketamina y 12 mg/kg xylazina, i.p.) o pentobarbital (50 mg/kg de peso corporal i.p). Es

de destacar que en la gran mayoría de los estudios donde se describe la inducción de RGDE o el

RDE, los animales empleados por lo general son rata macho de la línea Sprague–Dawley de 6- 8

semanas de edad. Sin embargo en los estudio de RGE también se han descrito el uso de ratas de la

línea Wistar igualmente macho.

CONCLUSIONES

La presente revisión demuestra la elevada incidencia de la ERGE y sus implicaciones para el

desarrollo de adenocarcinomas esofágicos. Además, evidencia la importancia, así como y la

diversidad de modelos experimentales, mediante los cuales, de forma reproducible, se amplían los

conocimientos sobre el proceso fisiopatológico de dicha patología para explorar diferentes formas

terapéuticas.

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