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REGLAMENTO DE BUENAS PRACTICAS DE LA INDUSTRIA FARMACEUTICA

NORMA: Acuerdo Ministerial 4640 STATUS: Vigente PUBLICADO: Registro Oficial 486 FECHA: 19 de Julio de 1994 EL MINISTRO DE SALUD PUBLICA CONSIDERANDO: Que el artículo 96 del Código de la Salud dispone que el Estado fomentará y promoverá la salud individual y colectiva para lo cual se requiere disponer de medicamentos de óptima calidad; Que es necesario que la industria farmacéutica elabore medicamentos, sujetándose a normas de Buenas Prácticas de Manufactura, las que facilitarán el control y la garantía de la calidad de las mismas; dando seguridad y confiabilidad para su uso, administración, expendio y dispensación al paciente y a los profesionales de la salud; y, En uso de las atribuciones que le concede el Art. 63 del Código de la Salud. Acuerda: REGLAMENTO DE BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA (B.P.M.) PARA LA INDUSTRIA FARMACEUTICA TITULO I DE LA ORGANIZACION, DEL PERSONAL, SU ADIESTRAMIENTO, SALUD E HIGIENE CAPITULO I DE LA ORGANIZACION Art. 1.- Toda empresa farmacéutica debe disponer de una organización mediante la cual se asigna y determina al personal obligaciones con el fin de, a partir de un trabajo coordinado, obtener el rendimiento programado en términos de calidad, seguridad y cantidad. Los elementos básicos de la organización son: a) Autoridad y Dirección; b) División de responsabilidades; c) Delegación de atribuciones y responsabilidades de la autoridad; d) Establecimientos de la inter - relación entre las varias funciones incorporadas. e) Coordinación de los elementos y estamentos de la organización. Art. 2.- El proceso total debe basarse en planes de organización, seguros, fijando los objetivos de la empresa, unificando metas, con el firme propósito de cumplirlos. Se debe estudiar el tipo de trabajo a realizar y una vez identificados, agruparlos en elementos lógicamente relacionados.




La relación entre las funciones de cada uno de los miembros de la organización, debe ser bien conocida y puntualizada, para promover un trabajo colectivo eficiente. Art. 3.- De conformidad con los respectivos estatutos constitutivos, el Laboratorio o empresa farmacéutica deberá tener un representante legal en la persona del Director, Gerente o Presidente de la misma. La coordinación entre elementos de la organización hace posible el buen funcionamiento de la misma. Art. 4.- Toda empresa farmacéutica tendrá una organización propia, demostrada a través de organigramas generales, donde se contemple la estructura jerárquica de la misma y, de organigramas específicos para los Departamentos de Control y Garantía de la Calidad y el de Producción, con la distribución adecuada correspondiente a las necesidades propias de cada empresa. Dichos organigramas estarán actualizados, con fecha vigente y firmado (s) por la (s) persona (s) responsable (s). Art. 5.- En el plano industrial técnico deben organizarse los laboratorios industriales Químicos - Farmacéuticos en la siguiente forma: 1. Dirección Técnica; 2. Departamento de Investigación y Desarrollo; 3. Departamento de Planeamiento e Inventario; 4. Departamento de Producción; 5. Departamento de Control y Garantía de la Calidad; y, 6. Departamento de Mantenimiento. De acuerdo con la capacidad física instalada de los Laboratorios o empresas farmacéuticas, los departamentos mencionados anteriormente podrán incluírse o agruparse. Art. 6.- La Dirección Técnica tendrá a su cargo el gobierno y coordinación de todas las actividades industriales y de control de la empresa y estará a cargo de un profesional Químico Farmacéutico o Bioquímico Farmacéutico. Art. 7.- El Departamento de Investigación y Desarrollo, se encargará del estudio de la formulación para mejorar o actualizar las fórmulas existentes y/o investigar o crear nuevas fórmulas. Art. 8.- El Departamento de Planeamiento e Inventario, se encargará de planificar la producción, hacer inventarios de productos terminados y de materias primas, así como de las operaciones de flujo de proceso y de adquisiciones. Art. 9.- El Departamento de Producción, es el encargado de la ejecución de todas las órdenes de procesamiento en las diferentes secciones de Producción. Estará a cargo de un profesional Químico Farmacéutico o Bioquímico Farmacéutico. Art. 10.- Departamento de Control y Garantía de la Calidad, es el que tiene a su cargo el Control de Calidad de la materia prima, de los productos en proceso, material de envase y empaque, para garantizar la identidad, pureza, eficacia e inocuidad aceptable de los productos elaborados. Estará a cargo de un profesional Químico Farmacéutico o Bioquímico Farmacéutico.




El Jefe de Control y Garantía de la Calidad, es el responsable ante la Dirección Técnica del funcionamiento del Departamento y de su coordinación con otros niveles de la planta industrial. Comparte responsabilidades con el Director Técnico ante las autoridades competentes por la calidad de los productos. Art. 11.- El Departamento de Mantenimiento, se encarga del mantenimiento, reparación, limpieza de la maquinaria, equipos y áreas de la planta industrial. CAPITULO II DEL PERSONAL Art. 12.- Todo el personal debe conocer a perfección su trabajo y estar compenetrados de la responsabilidad que les cabe en su función de participar directa o indirectamente en la fabricación de un producto. Art. 13.- El Código de la Salud en su artículo 160 y el Reglamento de Control y Funcionamiento de Establecimientos Farmacéuticos en el inciso 2do. del artículo 41, exigen la presencia del Químico Farmacéutico o Bioquímico Farmacéutico responsable del laboratorio farmacéutico. Art. 14.- El Químico Farmacéutico o Bioquímico Farmacéutico responsable debe velar por la aplicación de las normas vigentes de interés en salud pública, en lo que respecta a la fabricación, acondicionamiento, almacenamiento, control y distribución de los medicamentos, es decir, vigilar el cumplimiento del presente Reglamento de Buenas Prácticas de Manufactura. En caso de ausencia o impedimento del Químico Farmacéutico o Bioquímico Farmacéutico, su reemplazo deberá efectuarse, de acuerdo a lo establecido en el Reglamento de Control de Funcionamiento de Establecimientos Farmacéuticos. El reemplazo se efectuará designando a alguno de los Químicos Farmacéuticos o Bioquímicos Farmacéuticos que trabajan en la empresa. Art. 15.- En toda empresa farmacéutica, además del Químico Farmacéutico o Bioquímico Farmacéutico responsable, deberán existir como mínimo los responsables técnicos de las áreas de Producción y de Control de Calidad. Estos cargos serán de la exclusiva competencia de profesionales Químicos Farmacéuticos o Bioquímicos Farmacéuticos, con título ecuatoriano y contrato a tiempo completo, no dependientes entre si uno de otro en cuanto a sus obligaciones, siendo responsables del logro de la calidad y con suficiente autoridad e idoneidad para desempeñar sus funciones. Art. 16.- El responsable de Control de Calidad, será independiente en su esfera de competencia técnica y, sus funciones entre otras, son las siguientes: a) Aceptación o rechazo de las materias primas y material de envase y empaque; b) Aceptación o rechazo de los lotes de productos en proceso y terminados; c) Control de la estabilidad de los medicamentos; d) Analizar y determinar los criterios de aceptación o rechazo para los productos devueltos; e) Asegurar la realización de validaciones apropiadas para los procedimientos analíticos y control de equipo; y,




f) Asegurar que los procesos sean validados y que se realice la calibración de los equipos de control, datos que deben ser registrados y disponibles. Art. 17.- El Responsable de la Producción tendrá las siguientes obligaciones: a) Organizar y supervisar el buen funcionamiento de las áreas de fabricación. b) Asegurar la elaboración de los productos bajo Normas de Buenas Prácticas de Manufactura. c) Asegurar que los Registros de Producción sean evaluados y firmados por las personas responsables antes de su envío al Departamento de Control y Garantía de la Calidad. Art. 18.- Dentro de la organización de la empresa, deberá existir además, un personal en número suficiente, calificado y entrenado de acuerdo al organigrama establecido: De acuerdo a los organigramas, deberá existir la descripción de los cargos del personal de la empresa donde se indique las atribuciones y responsabilidades de cada uno, de acuerdo al cargo que desempeñan. Los cargos deberán ser ocupados por personal que demuestre poseer la calificación necesaria y la práctica suficiente que le permita orientar las operaciones encomendadas y formular juicios sobre los problemas presentados. CAPITULO III DEL ADIESTRAMIENTO Y ACTUALIZACION DEL PERSONAL Art. 19.- Toda empresa farmacéutica debe implementar un plan de formación del personal en base a Buenas Prácticas de Manufactura, a fin de asegurar su adaptación a las tareas que va a desempeñar y verificar que cada uno de ellos haya recibido la formación que le permita alcanzar la competencia correspondiente al puesto que ocupa. Art. 20.- El adiestramiento del personal nuevo que ingrese a la planta, corresponderá a los responsables técnicos de cada departamento y deberá ser específico de acuerdo al área de trabajo donde vayan a laborar. Se realizará mediante programas escritos y aprobados por los encargados de cada Departamento. Art. 21.- Deberán existir programas de entrenamiento específicos, que incluyan normas, procedimientos y precauciones a tomar, para el personal que labore dentro de las áreas de producción de líquidos, sólidos, semisólidos y en especial en las áreas asépticas, de antibióticos y productos biológicos. Dichas normas deben contener: a) Denominación de las áreas; b) Tipo de uniformes y accesorios a usar en las áreas; c) Comportamiento en cada tipo de área; y, d) Precauciones a tomar para evitar contaminaciones. Art. 22.- Las normas y programas a que se refiere el artículo anterior incluyen también al personal de mantenimiento.




Art. 23.- El personal obrero contratado deberá saber leer y escribir. Art. 24.- El entrenamiento se realizará a partir de la incorporación del personal, revisando periódicamente la efectividad del mismo y verificando su cumplimiento. Art. 25.- Deberán existir programas de actualización a todos los niveles para el personal de planta, a objeto de facilitar la obtención de mayores conocimientos que les permita ampliar y facilitar sus labores. CAPITULO IV DE LOS CERTIFICADOS Y CONTROLES MEDICOS Art. 26.- Todo el personal, antes de entrar a la empresa, debe tener vigente el certificado de salud, expedido por la autoridad de salud, para asegurar que no es portador de alguna afección contagiosa que pueda alterar la calidad de los medicamentos. Este certificado deberá renovarse cada año. Art. 27.- El personal que trabaja en Areas de Producción deberá someterse, a controles médicos generales: examen del tórax, hematología completa, heces, orina y otros que la autoridad de salud considere necesario. El que trabaja en áreas asépticas, de antibióticos y de productos biológicos, se someterá a controles médicos específicos, de acuerdo al área de trabajo y al tipo de producto a elaborar. Estos controles se harán una vez al año, por cuenta de la empresa farmacéutica e independientemente del certificado de salud. Art. 28.- Algunas afecciones temporales de la piel pueden impedir provisionalmente la participación del personal en las Areas de Producción. En consecuencia, el responsable del Departamento, tomará las medidas necesarias para el aislamiento temporal del afectado de su área de trabajo, ya que su permanencia agravaría su estado o podría dar origen a la contaminación del área. Art. 29.- El personal deberá reportar cualquier enfermedad infectocontagiosa o lesiones en la piel. CAPITULO V DE LA HIGIENE Art. 30.- A fin de garantizar la seguridad del producto, del personal y la del consumidor, el personal que trabaja en una empresa farmacéutica debe cumplir con normas escritas de limpieza e higiene. Art. 31.- Al personal de planta deberá proveérsele de uniformes adecuados a las operaciones a realizar a fin de protegerlo de la contaminación con los productos o insumos que manipulan y además preservar el producto de la contaminación proveniente de la ropa de calle. Los uniformes deberán ser cambiados y lavados para los siguientes elementos: pantalones, chaquetas, batas, zapatos, gorros, anteojos, mascarilla, guantes, tapabocas, cascos de seguridad, según el caso. Los uniformes deberán ser cambiados y lavados para mantener su condición higiénica, de acuerdo al área y producto para el que se los utiliza.




Art. 32.- El personal de producción no deberá salir fuera de las áreas de la planta con el uniforme de trabajo, ni circular entre las diversas áreas donde se procesan productos no compatibles. Deberán darse las facilidades para el lavado de las manos de todo el personal que labora en las áreas de producción. El personal que labora con productos de alto riesgo deberá bañarse con agua y jabón después de terminada la jornada de trabajo. Art. 33.- El personal deberá acatar las normas establecidas que señalan la prohibición de fumar y el ingreso y consumo de alimentos y bebidas en las áreas de producción y zonas adyacentes, donde puedan generar influencias negativas que afecten la calidad de los productos. Art. 34.- El personal no deberá portar adornos, maquillaje excesivo, así como barba o bigotes al descubierto durante la jornada de trabajo. Art. 35.- Debe existir un mecanismo que impida el acceso de personas extrañas a las áreas de producción, sin la debida protección. Art. 36.- Los visitantes y el personal de oficina que transiten por las áreas de producción deberán proveerse de uniformes protectores. TITULO II DE LOS LOCALES, AREAS Y EQUIPOS CAPITULO I DE LOS LOCALES Art. 37.- Los requisitos de ubicación, saneamiento básico general, de seguridad e higiene industrial y otros, que deberán reunir los locales donde se fabrican, envasan, almacenan y controlan medicamentos son: 1. Estar ubicados en zonas industriales de área urbana o rural determinadas por las Autoridades Municipales; 2. Construídos en tal forma que no haya peligro de contaminación con polvo y materias extrañas del ambiente exterior; 3. Su estructura debe ser íntegramente incombustible; 4. Los pisos de los diferentes ambientes deben ser construídos con materiales sólidos y resistentes, que cumplen con las características de ser lisos, lavables, impermeables, no resbaladizos, con declive conveniente para adecuado drenaje, en buen estado y en tal forma que no ofrezcan peligro para el tránsito. No deben ser de madera; 5. Las uniones de paredes con piso y cielo raso deberán ser convexas para facilitar su limpieza; 6. Las paredes y cielo raso deben ser lisos, construídos con materiales que no se agrieten, ni desprendan partículas en la atmósfera. Los zócalos de las paredes en las áreas de producción deben ser de material fácilmente lavable y hasta una altura de 90 cm; 7. Puertas, ventanas y otras aberturas en número suficiente y protegidas con mallas a prueba de insectos y roedores;




8. Las instalaciones eléctricas estarán empotradas o protegidas convenientemente. Los terminales estarán adosados en paredes, tabiques o techos; 9. Dispondrán de suficientes aprovisionamientos y reservorios de agua potable, cañerías y llaves en estado satisfactorio, cisternas limpias, en buen estado, con tapa adecuada; 10. Dotados de instalaciones para eliminación de aguas negras, afluentes industriales y sistema independiente de tratamiento de desechos industriales, según disposiciones vigentes; 11. Las cajas de drenaje, de dimensiones adecuadas, estarán instaladas fuera de las áreas de proceso y en caso de que ésto no pueda ser así, estar provistas de dispositivos antiretorno; 12. Los sistemas de generación de vapor, gas y aire comprimido, deben mantenerse en buen estado; 13. Las cañerías de suministro se identificarán con un color distintivo por cada una de ellas, de acuerdo a las Normas INEN; 14. Tendrán adecuada iluminación y conveniente ventilación. Dispondrán de climatización a fin de que la temperatura y la humedad relativa no ejerzan efectos nocivos sobre productos durante la fabricación o el almacenamiento, ni sobre la precisión y funcionamiento del equipo; 15. Dispondrán de un cubicaje de aire y/o espacio físico proporcional al número de empleados; 16. Su construcción y distribución se ceñirán a los requisitos técnicos exigidos de acuerdo a la producción proyectada; 17. El área debe ser adecuada para permitir la colocación ordenada y funcional del equipo y la operación normal de las fases de la producción; 18. Todas las áreas deben ser separadas e identificadas con letreros que indiquen claramente su respectiva función y avisos alusivos a Higiene y Seguridad Industrial; 19. Deben disponer de instrucciones escritas sobre medidas a tomar en casos de incendios: dispositivos para ese fin, salidas de emergencia y Certificado del Cuerpo de Bomberos de cumplir con las normas de seguridad contra incendios; y, 20. Estar provistos de botiquines de primeros auxilios. Art. 38.- Si en una misma planta se elaboran productos farmacéuticos, veterinarios, cosméticos, envases y otros, las diferentes líneas de fabricación deben estar instaladas en secciones separadas. Art. 39.- Los locales para la elaboración de productos farmacéuticos de uso humano se destinarán solo a este fin, su instalación y funcionamiento requiere del Permiso de Funcionamiento correspondiente. CAPITULO II DE LAS AREAS Art. 40.- Dependiendo de la capacidad física instalada el laboratorio o empresa farmacéutica deberá disponer de las siguientes áreas independientes: 1. Almacenes o Bodegas; 2. Fabricación; 3. Envasado, etiquetado y empacado; 4. Lavado de material; 5. Control y Garantía de la Calidad;




6. Locales auxiliares para calderas, transformadores, compresores de aire, tanques de productos a granel, talleres mecánicos, electrónicos y otros; 7. Oficinas y Despachos; 8. Vestuarios; 9. Bioterio; y, 10. Areas de Desperdicios. Art. 41.- Los vestuarios y servicios higiénicos deben estar separados de las áreas de manufactura o instalados cerca de las zonas de trabajo. Las salas de baño, independientes por sexo, no abrirán directamente a las áreas de producción y estarán dotadas de todos los servicios. Estas áreas estarán destinadas al aseo y cambio de ropa del personal. Art. 42.- Las salas de animales (bioterios) deberán estar aisladas de las áreas de manufactura, en una zona preferible externa a la planta, de construcción adecuada, superficies impermeables, fácilmente desinfectable, con sistema de suministro de aire e ingreso independiente; en condiciones higiénicos y en buen estado de conservación. Las jaulas y los recipientes de agua serán lavados y desinfectados regularmente. Se dispondrá de lavaderos y desagües para mantener la limpieza del lugar, así mismo se mantendrá la temperatura y ventilación conveniente para reducir al mínimo los malos olores y riesgos de enfermedad de los animales. Art. 43.- El área de desperdicio estará ubicada lejos y fuera de las áreas de producción. Los materiales de desecho, no deben acumularse y se colocarán en recipientes apropiados con tapa que serán removidos de las áreas de manufactura a intervalos frecuentes y serán eliminados en forma adecuada para evitar contaminaciones y riesgos para la salud. Art. 44.- Los productos inflamables estarán ubicados en una área alejada de la planta, la cual será de construcción adecuada, ventilada y de techo fácilmente removible. Deberá mantenerse limpia, en buen estado y ser de uso exclusivo para estos productos. Art. 45.- Los locales para la manufactura de productos veterinarios, cosméticos y otros requieren también de permiso de funcionamiento, otorgado por la autoridad de salud competente. Deberán estar separados de la elaboración de productos farmacéuticos para uso humano, a objeto de evitar posible contaminación y reducir riesgos eventuales de confusión. Art. 46.- Según el grado de contaminación bacteriológica y número de partículas las áreas de producción se clasifican de la siguiente manera: 1. Grado de limpieza 1. Salas de entrada, salas de recepción, vestuarios, talleres de mantenimiento, comedor, baños, almacenes o bodegas y oficinas; 2. Grado de limpieza 2.




Areas de fabricación que no sean asépticas, de descanso del personal que trabajo en esas áreas, de control y garantía de la calidad y de acondicionamiento de productos. En estas áreas pueden entrar solamente personas que han cambiado su ropa y zapatos de calle por los de trabajo. Personal de área de limpieza 1 pueden estar en áreas de limpieza 2 previo cambio de ropa por los de trabajo. Mercaderías y aparatos que entren en áreas de limpieza 2 deben limpiarse exteriormente; y, 3. Grado de limpieza 3. Areas de fabricación de estériles, llenado de inyectables, preparaciones oftálmicas, pomadas asépticas y soluciones estériles. Areas destinadas al control microbiológico. A estos ambientes pueden entrar solamente pasando por áreas preesteriles, tomando medidas adicionales como el uso de ropa, máscaras y guantes estériles. Los medios de transporte no pueden cambiar de área. Debe usarse ropa de diferente color. CAPITULO III DE LOS EQUIPOS Art. 47.- La selección, fabricación e instalación de los equipos, se adaptará a las operaciones farmacéuticas a realizar. El equipo comprende las máquinas utilizadas para la fabricación, llenado o envasado, acondicionamiento, almacenamiento, control, emisión y transporte de materias primas y productos terminados; y, Deben cumplir los siguientes requisitos: a) Construídos de manera que sus superficies de contacto no reaccionen con los medicamentos o materiales que intervengan en el proceso de fabricación. b) El diseño y tamaño adecuado para el uso al cual se destinan con el fin de facilitar su mantenimiento y limpieza. c) Se instalarán en forma tal que permitan el flujo contínuo y racional del material y del personal, minimizando la posibilidad de confusión y contaminación. Art. 48.- Para identificar cada equipo, durante las fases de elaboración, deberá tener una etiqueta o tarjeta, indicando: a) Nombre del producto; b) Concentración; c) Forma farmacéutica; d) Número de lote; e) Fecha de inicio del proceso; f) Fase de elaboración del producto; y, g) Cualquier otro dato o información relevante.




Art. 49.- Se utilizarán dispositivos de Aspiración y Sistemas de Filtración, en: a) Las áreas donde exista la posibilidad de producción de polvo, todo equipo deberá estar provisto de colectores u otros sistemas que impidan la propagación del mismo, en el ambiente. b) Los sistemas de Filtración de aire instalados en estas áreas deberán incluir prefiltros y filtros adecuados, que se limpiarán y cambiarán según un programa preestablecido. c) El aire suministrado no tendrá retorno para evitar la recirculación de polvo. Art. 50.- Para el aforamiento y calibración se observará lo siguiente: a) El aforo de los tanques así como los utensilios para medir volúmenes serán comprobados periódicamente por el técnico responsable, certificados y sus datos debidamente registrados; b) Las balanzas, y todo instrumento que necesita calibración serán controladas periódicamente, tanto por la empresa como por el organismo competente; y, c) Deberá efectuarse además, al menos una verificación diaria antes del comienzo de las operaciones en aquellos equipos precisión que así lo requieran, especialmente los de pesada. Art. 51.- Para la limpieza se observará lo siguiente: 1. Todos los elementos que conforman el equipo y que estén en contacto con las materias primas y productos, deben limpiarse a fin de evitar contaminaciones; y, 2. Cada equipo deberá tener colocada una etiqueta o tarjeta indicando si esta limpio y en condiciones de ser usado. Esta tarjeta se guardará en el expediente del lote del producto elaborado y contendrá la siguiente información: a) Fecha de limpieza; b) Número de lote y fecha de fabricación del último producto elaborado en el mismo equipo; y, c) Nombre y firma del operario que realizó la limpieza. Art. 52.- Para el mantenimiento se observará lo siguiente: 1. El equipo regularmente mantenido y conservado en buen estado de funcionamiento. Los procedimientos de mantenimiento deben tener en cuenta para cada tipo de equipo las incidencias posibles sobre la calidad del producto fabricado; 2. Las garantías ofrecidas por los fabricantes de los equipos no eximen de los controles a efectuarse posteriormente en el curso de su utilización; y, 3. El producto será protegido de contaminación del medio ambiente y de los lubricantes durante su paso por las máquinas y equipos. TITULO III DE LA DOCUMENTACION CAPITULO UNICO Art. 53.- Los documentos son parte integrante del sistema de garantía de la calidad constituyendo el expediente o historia técnica del lote. Art. 54.- La Documentación tiene por objeto:




a) Dar instrucciones precisas para producir y controlar; b) Recabar todas las informaciones sobre el desarrollo de las operaciones de producción y control que constituirán el expediente del lote; c) Los documentos deben ser llevados al día con un procedimiento apropiado, a fin de que pueda reconstruirse la historia de todos los lotes de medicamentos fabricados y eliminar los riesgos inherentes a la comunicación oral; d) Los documentos deben ser establecidos, referenciados, fechados y firmados por las personas responsables; y, e) Los documentos originales deben ser mecanografiados o impresos y no contener enmiendas ni observaciones manuscritas. Su presentación y compaginación deben ser tales, que se puedan hacer reproducciones sin ningún riesgo de error. Art. 55.- Los documentos deben contener los elementos siguientes: a) Original y copias muy bien definidas; b) Título que resuma claramente la naturaleza y el objeto del documento; c) Formato y presentación adaptadas a una utilización fácil y a una reproducción cómoda y legible; d) Indicaciones y descripciones claras, precisas y comprensibles de cada acción a emprender; e) Espacios suficientes y claramente definidos para la firma del operador, garantizando que cada operación haya sido efectivamente realizada; f) Referencias que permitan distinguir sin ambigüedad si un documento esta vigente o no; y, g) Fecha, hora y otra observación pertinente. Art. 56.- Deben tomarse medidas para evitar la presencia simultánea de los documentos vigentes con los que hayan sido anulados o reemplazados. Art. 57.- Las informaciones manuscritas que consten en los documentos deben ser legibles e indelebles, especialmente las cifras en las cuales la lectura no debe dar lugar a ninguna ambigüedad. Art. 58.- Toda modificación hecha en un documento, debe permitir la lectura del texto original; y ser justificadas, firmada y fechada por un responsable. Art. 59.- Toda empresa farmacéutica deberá disponer de los siguientes documentos: 1. Fórmula Maestra para cada uno de los productos, la cual debe contener la siguiente información: a) Nombre completo y código del producto, forma farmacéutica; b) Fecha de emisión de la fórmula; c) Número de la fórmula maestra; d) Fórmula unitaria expresada en unidades del Sistema Internacional; e) Fórmula industrial expresada en unidades del Sistema Internacional; f) Descripción cualitativa de los componentes; g) Código o referencia de las materias primas; h) Cantidad teórica y práctica, incluídos los excesos de las materias primas adicionadas por unidad de peso o volumen; e,




i) Fecha de revisión de la fórmula o su sustitución por otra. 2. Protocolo de fabricación: a) Nombre completo y código del producto, forma farmacéutica; b) Número de lote; c) Fecha de emisión, inicio y término; d) Número de la fórmula maestra a la cual corresponde; e) Fórmula cuantitativa; f) Lista y cantidad del tipo de materiales de envase y empaque; g) Número de código de cada insumo; h) Número de control de cada insumo, asignado por control y garantía de la calidad; i) Volumen/cantidad a granel; j) Fecha y firma del responsable de producción; k) Rendimiento teórico y práctico, tanto del producto a granel como del producto terminado; l) Número de protocolo; m) Cantidades entregadas de cada materia prima de la fórmula industrial; n) Firma de la persona que entrega las materias primas; ñ) Firma de la persona que recibe las materias primas; o) Descripción detallada de cada una de las fases de fabricación; p) Advertencias sobre el manejo de los insumos; q) Observaciones durante los procesos de fabricación; r) Instrucciones para recuperación de los remanentes; s) Fecha y firma de la persona que ejecuta cada una de las fases de fabricación; t) Aprobación de la persona que supervisa cada fase crítica; y, u) Registro de los resultados analíticos de los controles en el curso de la fabricación. 3. Orden de Empaque: a) Nombre completo y código del producto y forma farmacéutica; b) Número de lote; c) Fecha de emisión, inicio y termino; d) Número de la fórmula maestra a la cual corresponde; e) Lista y cantidad del tipo de materiales de acondicionamiento; f) Número de código de cada insumo; g) Número de control analítico de cada material de envase y empaque, asignado por control y garantía de la calidad; h) Fecha de vencimiento asignada al lote; i) Volumen/cantidad del granel; k) Fecha y firma del responsable de producción; l) Rendimiento teórico y práctico, tanto del producto a granel como del producto terminado; m) Número de la orden; n) Unidades de presentación de la forma farmacéutica; ñ) Cantidades adicionales entregadas de cada artículo de envase o empaque, si éstas difieren de las cantidades normales; o) Firma de la persona que entregó los materiales de envase y empaque; p) Firma de la persona que recibió los materiales de envase y empaque; q) Descripción de la operación de envase y empaque a Instrucciones especiales para el equipo a utilizarse;




r) Firma del responsable de la operación de envase y empaque; y, s) Una muestra de cada material de envase especialmente si han sido impresos en él datos relacionados a fecha de fabricación, fecha de expiración y número de lote. 4. Etiquetas de identificación de materias primas despachadas por el almacén de materiales o bodegas, forman parte de la historia técnica de cada lote del producto fabricado y deben contener la siguiente información: a) Nombre completo y código de la materia prima; b) Número de control para cada insumo, asignado por control y garantía de la calidad; c) Nombre completo del producto en el cual será usado; d) Número de lote del producto; c) Cantidad expresada en unidades del sistema internacional; f) Peso neto, peso bruto y tara; g) Número de recipientes en el cual fue despachado; h) Firma de la persona que peso o midió los insumos; i) Firma de la persona que verificó la cantidad; y, j) Advertencias, cuando sea preciso. 5. Registro de todos los lotes de productos fabricados, donde se indique lo siguiente: a) Fecha de emisión de las órdenes de fabricación y empaque; b) Nombre completo del producto y forma farmacéutica; c) Número de lote; d) Volumen/cantidad a granel; y, e) Presentación en empaques unitarios. Art. 60.- La entrega de un lote de producto terminado debe estar avalada por un documento firmado por el Jefe del Departamento de Control y Garantía de la Calidad. Todos los documentos inherentes a la fabricación y al empaque de un lote de producto, deben archivarse por un período no menor de un año después de la fecha de vencimiento del lote. Art. 61.- La Historia Técnica o Expediente del Lote es el documento esencial del sistema de garantía de la Calidad. Constituye en la práctica, el conjunto de los reportes de fabricación, empaque, y registros utilizados durante la manufactura del lote, así como Protocolos de Control de las etapas de producción. Por lo tanto, para que un producto terminado pueda ser enviado al almacenamiento previo a su venta y despacho, es necesario que el Departamento Control de Garantía de la Calidad emita previamente su visto bueno a la historia técnica del lote. Art. 62.- Los Procedimientos Estándar de Operación incluyen todos los procedimientos generales y las Normas de Garantía de Calidad de cada empresa con el fin de asegurar el cumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura. Art. 63.- Los procedimientos para la operación, limpieza, calibración y mantenimiento preventivo de equipos e instrumentos de fabricación empaque o control, incluirán la siguiente información como mínimo, en cada uno de ellos: 1. Nombre del equipo o instrumento;




2. Planos esquemáticos; 3. Descripción detallada de los métodos, herramientas y/o materiales utilizados en las operaciones de limpieza, armado y desarmado del equipo o instrumento; 4. Instrucciones claras y precisas del manejo del equipo o instrumento; 5. Programa de Verificación, Calibración, mantenimiento preventivo y limpieza; y, 6. Validación. Art. 64.- Se deberá llevar un registro individual escrito correspondiente a la limpieza, calibración y mantenimiento preventivo de cada equipo o instrumento. Art. 65.- Deberán existir procedimientos escritos para muestreo de: 1. Materias Primas; 2. Materiales de envase y empaque; 3. Productos semielaborados; y, 4. Productos terminados. TITULO IV DE LA FABRICACION Y EL ACONDICIONAMIENTO CAPITULO I DE LA FABRICACION Art. 66.- La organización de la producción debe ser concebida de tal manera, que el medicamento fabricado cumpla con las normas establecidas en las especificaciones correspondientes; que el conjunto de técnicas y procedimientos previstos, se apliquen correctamente y que se evite toda omisión, contaminación, error, o confusión en el transcurso de las diversas operaciones. Art. 67.- La elaboración de un producto deberá efectuarse según procedimientos validados, en locales apropiados, con equipos limpios y adecuados, con personal competente, con insumos conformes a las especificaciones, según criterios definidos, registrando en el documento de fabricación todas las operaciones efectuadas así como las observaciones y advertencias. Art. 68.- El diseño de los locales de fabricación debe ser adecuado, apropiado y adaptado a las exigencias de calidad y de producción. Suficientemente espaciosos y de disposición adecuada para las operaciones a ser efectuadas a fin de reducir en lo posible los riesgos de confusión y contaminación; observándose lo siguiente: 1. No pueden fabricarse simultáneamente productos diferentes en un mismo ambiente; 2. Los pasillos de circulación deben ser suficientemente amplios, bien delimitados y mantenerse descongestionados a fin de evitar riesgos de confusión; 3. Las tuberías que conduzcan los diferentes tipos de fluidos no pasarán por las áreas de producción; sin embargo, para aquellos laboratorios ya instalados en los cuales las mismas pasen a través de estas áreas deberán: a) Estar identificadas según la Norma INEN; y, b) Ser de fácil acceso para su limpieza.




4. Los cables de electricidad y las mangueras que forman parte de los equipos en general, deberán ubicarse de manera que no dificulten el paso de los operarios y no contaminen los productos; 5. El suministro de fluidos debe estar provisto de sistemas de filtración y de purificación convenientes que eviten riesgos de contaminación; y, 6. No existirán ventanas, y en caso de que existan, deben permanecer cerradas. Art. 69.- Deberán existir las siguientes condiciones ambientales: 1. La limpieza y el orden serán factores prioritarios en estas áreas; 2. La ventilación de los locales de producción debe ser suficiente, con controles adecuados para cada área en particular; 3. Las lámparas deberán estar adosadas al techo y convenientemente protegidas; 4. Los niveles de ruido no deben causar efectos nocivos sobre los operarios; y, 5. Las industrias que elaboran productos que requieren un control de humedad durante la fabricación, dispondrán de áreas especiales con humedad relativa controlada de acuerdo a las características de cada producto en particular. Art. 70.- Cada local deberá presentar características apropiadas a la naturaleza de las operaciones a efectuar, durante las diferentes fases de elaboración, que podrán incluir las siguientes áreas: 1. Sólidos: Las áreas para mezcla, granulación, secado, precompresión, tableteado, molienda, grageado y encapsulado, estarán físicamente separados de tal forma que no exista posibilidad de contaminación al elaborar los diversos productos. Las formas sólidas tales como grageas, tabletas de un mismo principio activo, con concentraciones diferentes, deben ser convenientemente identificadas para evitar confusiones: a) Con punzones diferentes; b) Con colores diferentes. Los productos en cápsulas, sean o no de un mismo principio activo, deben poseer un color o juego de colores propio o ser de tamaño notoriamente diferente. 2. Líquidos y Semisólidos: Los tanques de fabricación dispondrán de tapas protectoras y estarán convenientemente separados unos de otros para facilitar las operaciones de producción; entendiéndose que en el área no deben realizarse a la vez dos fabricaciones diferentes a menos que los mencionados tanques tengan una separación física adecuada, que evite toda posibilidad de contaminación. 3. Aerosoles y Efervescentes: Tendrán áreas separadas unas de otras, con ventilación, filtros y extracción independiente, aire acondicionado filtrado y sin retorno; distribuídas y equipadas convenientemente de acuerdo a sus necesidades. 4. Caramelos: Para evitar la contaminación del personal, equipos y de los otros productos, las áreas destinadas a la fabricación de caramelos, donde se genera gran cantidad de calor deben disponer de sistemas de ventilación con filtros y extracción adecuados que permitan una temperatura confortable para el personal que allí labora. En caso de producirse vapores deberán tomarse las siguientes precauciones: a) Extracción suficiente, con filtración previa a la salida; y,




b) Presión negativa. 5. Productos penicilínicos y cefalosporínicos (betalactámicos); 6. Fluidoterápicos; 7. Productos estériles; y, 8. Lavado: Adyacente a las áreas de producción existirá una zona destinada al lavado de envases, material auxiliar y equipos, mantenida en buenas condiciones de limpieza y orden. Art. 71.- Se observarán los siguientes procedimientos para: 1. Las deferentes etapas de fabricación se efectuarán ceñidas a las técnicas de elaboración y a los procedimientos anteriormente validados y escritos, tomando las debidas precauciones para evitar riesgos de confusión y contaminación; 2. Antes de emprender la fabricación de un lote debe verificarse que: a) Se haya realizado convenientemente la limpieza del área según procedimientos establecidos y que la operación haya sido confirmada por escrito; b) No exista en el local ninguna materia prima, producto en proceso, o documento provenientes de la fabricación anterior que puedan causar confusión; c) Todos los documentos de fabricación estén disponibles; d) Se cumplan las condiciones ambientales tales como temperatura, humedad, ventilación, sobrepresión, y, que los aparatos de control estén en buen estado de funcionamiento; y, e) Las materias primas necesarias estén a la disposición, sin que haya posibilidad de confusión. Art. 72.- Ciertas sustancias lábiles, peligrosas o tóxicas deben ser manipuladas tomando precauciones particulares, definidas en los procedimientos de fabricación. Art. 73.- En todo momento de la fabricación, el nombre del producto, la concentración, forma farmacéutica, número de lote, etapa de proceso y la fecha de elaboración deben ser identificadas sin la menor ambigüedad por medio de etiquetas colocadas en el equipo y los recipientes. Art. 74.- El proceso de fabricación debe estar descrito claramente en un documento, donde se precisen todos los pasos a seguir de manera secuencial, indicando además, controles a efectuarse durante las operaciones y los límites establecidos en cada caso. Art. 75.- Cada operación será avalada de inmediato por la firma de la persona que la realizó. La adición de cada materia prima a la mezcla será realizada por una persona calificada y comprobada por un técnico. El documento indicará cada paso de la elaboración, llenado o envasado, etiquetado y empaque. Art. 76.- Cualquier anormalidad detectada durante la fabricación debe ser comunicada al responsable técnico, el cual a su vez informará al responsable de la fabricación para que tome las medidas pertinentes en cada caso.




Art. 77.- El llenado y/o envasado de un producto debe efectuarse en el tiempo más breve después de la preparación del lote, a fin de evitar deterioros que afecten su calidad. Art. 78.- La Recuperación debe ser previamente autorizada por los técnicos responsables de Control y Garantía de la Calidad y Producción y efectuada según un procedimiento escrito y específico, después de la evaluación de los riesgos inherentes a la misma. La recuperación debe ser un procedimiento particular, preciso y validado. Art. 79.- En las técnicas de fabricación para recuperaciones, serán indicadas especialmente las cantidades máximas a agregar y el modo de adición de las mismas. La indicación de la recuperación debe constar en el expediente del lote. Art. 80.- El reprocesamiento se efectuará según un procedimiento definido, después de la evaluación de los riesgos inherentes al mismo, y verificado en casos excepcionales. Los procedimientos empleados para el reproceso serán los apropiados y deberán practicarse de acuerdo a instrucciones escritas, que eventualmente incluyan los ensayos que permitan determinar las alteraciones que ocurran durante este proceso. La indicación del reproceso debe constar en el expediente del lote. CAPITULO II DEL ACONDICIONAMIENTO Y EMPAQUE Art. 81.- El acondicionamiento o empaque es un procedimiento farmacéutico importante, delicado, en el cual la variedad de las operaciones efectuadas y el gran número de productos y artículos utilizados pueden originar errores, en consecuencia, debe ser objeto de todo el cuidado necesario, desde la selección de los insumos hasta el despacho de los medicamentos. El personal debe ser particularmente concientizado sobre los riesgos de errores inherentes a las operaciones de empaque. Toda persona que ingrese a las zonas de trabajo llevará el uniforme apropiado. Los equipos utilizados para el acondicionamiento de productos diferentes, deben estar suficientemente separados unos de otros a fin de evitar confusiones. Con el fin de impedir que las partículas del embalaje contaminen los productos, las operaciones de llenado y empaque se efectuarán en áreas separadas. Art. 82.- Antes de comenzar las operaciones de envasado y empacado deberán verificarse y registrarse: 1. La limpieza e higiene de la línea y del área a ser utilizada para este fin;




2. Que no exista en el área algún producto empacado o sin empacar, materiales ni documentos de la operación anterior; 3. La concordancia del producto a empacar con los materiales de acondicionamiento, conforme a las instrucciones escritas al respecto; 4. La impresión de los materiales de acondicionamiento con datos como número de lote, fechas de elaboración y de expiración, serán estrictamente controladas; 5. Que los dispositivos de aprovisionamiento del equipo como tolvas y cubas, deben estar limpios y exentos de cuerpos extraños; y, 6. La presencia exclusiva del material de empaque correspondiente al lote que va a procesarse. Art. 83.- Los envases para el llenado deben estar limpios o deben poder limpiarse a través de la línea por lavado o soplado a presión con aire filtrado, antes de entrar al sitio de acondicionamiento. Art. 84.- El nombre completo del producto, el número de lote y las fechas de elaboración y expiración, estarán indicadas en cada línea de acondicionamiento, desde el principio hasta el final de la operación. Art. 85.- Los productos en sus envases finales, en espera del etiquetado, deben estar separados e identificados convenientemente. Art. 86.- Las cajas múltiples de embalaje de los productos terminados, serán colocados sobre plataformas o paletas que permitan su retiro del área de empaque hacia el área de cuarentena o el almacén de productos terminados. Art. 87.- Después de una interrupción excepcional en el desarrollo del acondicionamiento como paro prolongado de una máquina, cambio de piezas u otros, el ciclo de las operaciones no puede continuar sino después de la decisión de la persona responsable del procedimiento. Art. 88.- Al término de una operación de empaque, todo material de acondicionamiento no utilizado que tenga el número del lote impreso, debe ser destruído, lo cual deberá consignarse en el expediente del lote. Art. 89.- Los materiales de acondicionamiento que no hayan sido objeto de alguna impresión complementaria, no serán devueltos al almacén sino después de un procedimiento apropiado que asegure que estos materiales no van a confundirse con otros. Por consiguiente, terminada la operación de empaque, se efectuará una verificación precisa del material utilizado o descartado en relación al recibido del almacén. Art. 90.- Un material de acondicionamiento impreso no debe tener sobre impresión de un nombre, una dosis o una presentación diferente de aquellas que ya están impresas. Art. 91.- Tanto las etiquetas como las cajas llevarán impreso además, del texto aprobado por la autoridad legal competente, lo siguiente: a) Número de lote; y, b) Fecha de elaboración y expiración.




Art. 92.- Las cajas de embalaje de los productos terminados contendrán la siguiente información: a) Nombre completo del producto; b) Forma farmacéutica; c) Forma de presentación; d) Cantidad de unidades por caja; e) Número de lote; y, f) Fecha de expiración. Art. 93.- Las cajas que contienen productos terminados permanecerán en cuarentena hasta su evaluación y liberación por control y garantía de la calidad. Art. 94.- Toda entrega de producto terminado al almacén correspondiente, estará avalada por la firma del responsable de control y garantía de la calidad. TITULO V DE LOS AGENTES ANTIMICROBIANOS CAPITULO I DEL PERSONAL E HIGIENE Art. 95.- Deben existir entrenamientos específicos para el personal que trabaja con antibióticos. Deben incluir normas, procedimientos y precauciones con el fin de evitar la contaminación cruzada de otros productos farmacéuticos y del personal. Art. 96.- Los uniformes utilizados serán de color diferente a los del resto del personal y deben ser retirados de las áreas de fabricación con las medidas de precaución adecuadas. Así mismo, el personal no podrá salir fuera de las áreas con los uniformes utilizados en la elaboración de este tipo de producto. Art. 97.- El personal debe reportar cualquier enfermedad infectocontagiosa que pueda ocasionar contaminación. Art. 98.- De acuerdo al tipo de antibiótico elaborado se efectuará al personal controles médicos específicos. Art. 99.- A fin de evitar contaminación humana y/o cruzada deberán existir procedimientos que indiquen: a) Condiciones ambientales de las áreas; b) Limpieza de áreas; c) Limpieza o destrucción según sea el caso, de filtros, ropa y accesorios como guantes, gorros, cubre zapatos y otros; d) Limpieza de equipos, utensilios y sistemas de ventilación; e) Inactivación de trazas; y, f) Determinación de trazas. CAPITULO III DE LOS LOCALES




Art. 100.- Para la fabricación de productos antibióticos no cefalosporínicos ni penicilínicos (betalactámicos) en sus diferentes formas, se pueden utilizar las mismas áreas de fabricación de otros productos, siempre y cuando se realice una limpieza efectiva de áreas y equipos, comprobable a través de registros, y se demuestre la ausencia de trazas del antibiótico elaborado antes de comenzar una nueva fabricación. Art. 101.- En caso de elaboración de penicilina y cefalosporinas (betalactámicos) se exigirán áreas específicas para este fin, las cuales además de cumplir con los requisitos exigidos en los artículos 68, 69 y 70 de este reglamento deberán reunir las siguientes condiciones: a) Antesala de cambio de ropa para el personal; b) Presión negativa respecto al área adyacente anterior; c) Sistema de aire independiente filtrado sin retorno y con filtración previa a la salida; y, d) Colectores de polvo, en caso necesario. Art. 102.- Las condiciones del área de fabricación de este tipo de productos en forma de viales - inyectables serán las establecidas en el Título VI de este reglamento para la elaboración de productos estériles. CAPITULO III DE LOS EQUIPOS Art. 103.- Para la elaboración y llenado de productos antibióticos cefalosporínicos y penicilínicos (betalactámicos) no exige la utilización de equipos específicos para este fin. Art. 104.- Los implementos utilizados en la elaboración de antibióticos deberán ser retirados de las áreas con precauciones adecuadas, para su posterior tratamiento, y los frascos llenos deberán limpiarse cuidadosamente antes de su salida a otras áreas. CAPITULO IV DEL ALMACENAMIENTO, MUESTREO Y PESADA DE MATERIAS PRIMAS Art. 105.- Las materias primas utilizadas en la elaboración de productos antibióticos deberán almacenarse en una área aislada, específica y reservada a personal autorizado. Art. 106.- En el caso de que sean productos estériles el muestreo y pesada se realizará en condiciones de asepsia controlada, tomando las precauciones indicadas para este fin. Art. 107.- Cuando se trate de la elaboración de productos cefalosporínicos y penicilínicos (betalactámicos) se dispondrá de una área de muestreo y pesada reservada, aislada y acondicionada para su uso, y los implementos utilizados serán exclusivos para el manejo de este tipo de sustancias. Las áreas deben reunir las mismas condiciones exigidas para las áreas de pesada y muestreo de cualquier otro producto no antibiótico.




CAPITULO V DEL PROCESO DE FABRICACION Art. 108.- Los procesos de fabricación deberán realizarse, cumpliendo normas escritas que indiquen las precauciones a tomar para cada tipo de operación, en especial para las etapas de elaboración y llenado, con el fin de asegurar la calidad del producto y evitar contaminación del personal con los productos o la de éstos con el personal. CAPITULO VI DE LA ELIMINACION DE LOS DESECHOS Art. 109.- Los desechos provenientes de las áreas de fabricación de productos antibióticos como materias primas, materiales de acondicionamiento, uniformes y otros, especialmente a base de cefalosporinas y penicilina deben retirarse de las áreas en recipientes cerrados y, en el caso de uniformes, ser sometidos a inactivación de trazas antes de ser destruídos o lavados, a fin de evitar contaminaciones de las otras áreas y del personal. Art. 110.- Las aguas residuales provenientes de estas áreas deben ser tratadas convenientemente antes de ser evacuadas. CAPITULO VII DEL CONTROL Y GARANTIA DE LA CALIDAD Art. 111.- El Departamento de Control y Garantía de la Calidad debe realizar los ensayos necesarios y apropiados durante las diferentes etapas de fabricación del producto, siguiendo procedimientos escritos y establecidos para garantizar la calidad del mismo. Art. 112.- La contaminación cruzada puede darse por falla del sistema de protección. Ningún fabricante debe permitir la salida al mercado de un producto contaminado por un betalactamico. El Departamento de Control y Garantía de la Calidad debe disponer de un programa de control de trazas de betalactámicos en áreas de producción de otros antibióticos o productos, con métodos suficientemente sensibles para detectar los límites máximos permitidos para: a) Productos no inyectables: no más de 0.5 U.I./g; y, b) Productos inyectables: no más de 0.05 U.I./g. TITULO VI DE LOS PRODUCTOS ESTERILES Art. 113.- Las preparaciones estériles, deben ser fabricadas según procedimientos cuidadosamente establecidos y rigurosamente aplicados para garantizar su esterilidad y para evitar contaminaciones por partículas y eventualmente por pirógenos. Su fabricación exige precauciones especiales en lo que respecta a la formación del personal, los locales, el equipo, las materias primas, el medio ambiente de las áreas de producción, el proceso de fabricación y las zonas de atmósfera controlada.




CAPITULO I DEL PERSONAL Art. 114.- La recepción de las materias primas, los procedimientos de preparación y los mecanismos para la obtención de la esterilidad, requieren exigencias particulares en materia de selección, motivación y formación del personal, especialmente tomando en consideración el trabajo realizado dentro de las áreas asépticas. Art. 115.- Las operaciones que se realizan en la zona de preparación y sobre todo en la zona de llenado y envasado, exigen el menor número de personas presentes en las áreas limpias y asépticas, controlando sus movimientos a fin de evitar el excesivo desprendimiento de partículas y microorganismos, usar uniformes apropiados y mantener condiciones higiénicas especiales. Art. 116.- Las operaciones de control e inspección deben efectuarse fuera del área aséptica. Art. 117.- Todo el personal, incluyendo el de mantenimiento, debe recibir un entrenamiento adecuado sobre los diferentes factores que puedan influir en el éxito del proceso de manufactura. Es esencial mantener un alto nivel de limpieza e higiene personal. Art. 118.- Los uniformes para trabajar en las áreas asépticas deben ser confortables y de materia especial que desprenda el menor número de partículas, y ser fácilmente esterilizables, adecuados al grado de asepsia de las diferentes áreas. El modelo de los mismos cubrirá toda la superficie del cuerpo incluyendo los pies y la cabeza de tal forma que impida la contaminación del producto por el personal. Los uniformes y accesorios deben estar recientemente esterilizados y suministrarse uno por cada ingreso al área. CAPITULO II DE LOS LOCALES Art. 119.- La fabricación de productos estériles debe realizarse en áreas estériles, de un grado de limpieza apropiado y aire suministrado a través de filtros de reconocida eficacia a presión positiva. Art. 120.- El ingreso debe hacerse por compartimientos pre - estériles o esclusas donde el personal deberá entrar con el uniforme limpio de trabajo normal y posteriormente realizar el cambio a ropa estéril. Art. 121.- Los diferentes procesos tales como preparación de materias primas, preparación de productos, llenado y esterilización deben ser llevados a cabo en áreas separadas del área estéril. Art. 122.- En la construcción y acabado del área estéril debe aplicarse atención especial a los pisos, paredes y techos, que serán de superficies lisas, sin fisuras, impermeables y resistentes a fin de minimizar el desprendimiento y la acumulación de partículas y además permitir la aplicación contínua de los agentes de limpieza y desinfección.




Art. 123.- Para reducir la acumulación de polvo y facilitar la limpieza, no debe haber espacios de difícil acceso: Cornizas, techos en ángulo ni exceso de equipos fijos o portátiles. Art. 124.- Las líneas de servicio no serán visibles. Los terminales no deben crear espacios de difícil acceso para su limpieza y desinfección. Los sistemas de alumbrado no presentarán salientes que puedan retener polvo. Los fregaderos así como los drenajes deben ser excluídos de las áreas asépticas. Art. 125.- Las áreas asépticas estarán alimentadas con suficiente flujo de aire limpio que suministre presión positiva; para lo cual el aire debe pasar a través de filtros de alta eficiencia, 99,997%, para partículas mayores o iguales a 0.5 micras. Un sistema de alarma debe incluírse para evitar fallas en el suministro de aire y un indicador de presión diferencial será adaptado entre las áreas donde ésta sea crítica. El aire del área aséptica debe corresponder a la clase A (intercambio de aire al menos 20 renovaciones por hora). Se implementará un programa de limpieza con cambio de prefiltros y filtros de aire, para garantizar su eficacia. Art. 126.- Existirán controles de temperatura y humedad para mantener la uniformidad y constancia de las condiciones ambientales: de acuerdo al tipo y naturaleza del producto que se fábrica. Estos parámetros deben ser controlados y registrados. Se tomarán medidas de seguridad a fin de evitar la contaminación de las áreas asépticas por el personal o por los materiales tales como la instalación de un sistema de señalización para evitar la apertura de puertas en momentos no apropiados; la instalación de intercomunicadores entre el área aséptica y el exterior; se evitará la instalación de puertas deslizantes por la difícil limpieza de los rieles. Art. 127.- Las áreas limpias y asépticas deben ser controladas a intervalos frecuentes. Se efectuará diariamente un control microbiano por medio de colocación de placas, muestreo de superficies u otros medios apropiados, se llevarán registros escritos y se tomarán las medidas correctivas de inmediato. CAPITULO III DE LOS EQUIPOS Art. 128.- Los equipos utilizados deben ser seleccionados de manera que limiten al máximo la contaminación microbiana. Atención especial tendrá la selección de los mismos debiendo ser de fácil limpieza, desmontables y eventualmente esterilizables. El mantenimiento debe ser efectuado dentro de las




áreas y el personal deberá estar instruído sobre el comportamiento a seguir dentro de las mismas. Art. 129.- En el caso de preparaciones no esterilizadas en su recipiente final los equipos utilizados deben ser fácilmente esterilizables. Los tanques de preparación deben disponer de cierre hermético y fabricados en acero inoxidable tipo quirúrgico. Art. 130.- No debe circular ninguna banda transportadora por la pared separadora de un área de clase B con una área de menor grado de pureza, a menos que dicha banda sea continuamente esterilizada como ocurre en un túnel de esterilización. Art. 131.- Si se realiza algún tipo de trabajo de mantenimiento de los equipos dentro de un área estéril, ésta debe ser limpiada y desinfectada, antes de reiniciar su funcionamiento, cuando se haya detectado que los estándares de limpieza y asepsia no fueron tomados en cuenta durante las labores de mantenimiento. Art. 132.- Todos los equipos, inclusive esterilizadores, sistema de filtración de aire y purificación de agua, conjuntamente con las instalaciones de destilación, deben recibir mantenimiento y ser validados de acuerdo al plan establecido. Después de haber recibido mantenimiento, el uso de estos equipos debe ser autorizado por Control y Garantía de la Calidad. Art. 133.- Cuando deba efectuarse trabajos de mantenimiento no programado en estas áreas, después de finalizadas las operaciones deben limpiarse y desinfectarse nuevamente antes de recomenzar el proceso con el fin de restablecer las condiciones asépticas. CAPITULO IV DE LAS MATERIAS PRIMAS Art. 134.- Las materias primas usadas en la elaboración de los productos estériles, deben ser objeto de un cuidado especial, a fin de evitar la contaminación microbiana, almacenadas en condiciones apropiadas, con las precauciones necesarias para evitar las contaminaciones causadas por sus embalajes. Art. 135.- Las materias primas utilizadas en la preparación de productos no esterilizados en su envase final deben ser estériles o con una débil carga bacteriana, para que puedan ser retenidas por filtración esterilizante. Esta carga debe ser validada por Control y garantía de la Calidad antes y después de la filtración, previamente al llenado, llevando los registros correspondientes que se archivarán en el expediente técnico del lote. Los resultados deben ser informados al responsable de Producción. CAPITULO V DEL LAVADO Art. 136.- El área de preparación y lavado de materiales, debe ser clase D como mínimo, cuidando que no se liberen partículas de los materiales.




El área debe poseer aire filtrado a través de filtros de alta eficiencia, mayor o igual a noventa por ciento. La presión del aire debe ser positiva respecto al ambiente exterior o áreas adyacentes que son áreas menos limpias; y, negativa respecto al área de llenado o áreas más limpias. Art. 137.- Los recipientes, utensillos y elementos de cierre, deben ser sometidos a un ciclo de lavado apropiado según se indique en procedimientos escritos. La lavadora de ampollas o viales debe garantizar la limpieza total de estos materiales. Para el lavado de tapones de goma no deben usarse detergentes. Se usará un método que no genere fricción. CAPITULO VI DEL CONTROL DE CALIDAD Art. 138.- El ensayo de esterilidad realizado sobre un producto terminado, es la última prueba de una serie de controles que se realizan para comprobar su calidad microbiológica. La conformidad de esta prueba no garantiza que todo el lote sea estéril, ya que la toma de muestra no llega nunca a representar más del 1% del lote y pueda haberse muestreado la parte no estéril del mismo. Por otra parte, los medios de cultivo tienen una sensibilidad limitada, lo cual impide observar algunos tipos de contaminaciones. Por estos motivos, aunque la prueba resultó conforme, no debe liberarse un producto denominado estéril sin verificar los gráficos de esterilización de los diferentes materiales, equipos y cargas de producción; además de las pruebas de eficiencia de los filtros, de los indicadores y los controles de la esterilidad ambiental de las diferentes zonas de trabajo. Si la prueba de esterilidad no es satisfactoria debe investigarse la causa y aplicar las medidas correctivas necesarias. El ensayo de esterilidad debe ser aplicado a todos los lotes de productos denominados estériles. Art. 139.- Los pirógenos pueden introducirse en los productos terminados mediante las materias primas, el personal o el equipo; además de poder desarrollarse productos acuosos, si el período que transcurre entre la preparación y la esterilización es demasiado prolongado. Existe más riesgo de presencia de pirógenos en las soluciones de grandes volúmenes. Es muy conveniente la realización de este ensayo no solo en las soluciones de grandes volúmenes, sino en aquellas cuyos ingredientes sean particularmente pirogénicos y/o estén recomendadas en las monografías de los Códigos Normativos correspondientes.




Art. 140.- El control óptico sobre envases llenos se realizará mediante la inspección visual de los inyectables al 100%, sobre cada envase individualmente en las condiciones adecuadas de iluminación y contraste. Las personas que realicen este control se someterán a controles médicos regulares de visión y no deben permanecer más de 2 horas continuas en esta operación, por el riesgo de fatiga ocular con las consecuentes fallas en la verificación del control. Los viales de polvo deben ser examinados estadísticamente para evaluar la contaminación por partículas visibles una vez reconstruído el soluto en las condiciones de su empleo. La inspección puede se verificada con equipo especializado. Art. 141.- Los productos que son esterilizados en su envase final, deben ser elaborados en un área clase C, con el objeto de obtener un nivel de contaminación microbiano y de partículas que se adapte a las operaciones de filtración y esterilización. La preparación puede ser autorizada en un local clase D, a condición de que se tomen medidas suplementarias como la utilización de recipientes en sistemas cerrados, a fin de minimizar la contaminación. El llenado puede ser efectuado bajo campaña de flujo laminar (aire clase A) dentro de una zona clase C. CAPITULO VII DE LOS PROCEDIMIENTOS DE FABRICACION Art. 142.- Los procedimientos de fabricación deben realizarse cumpliéndose normas estrictas a fin de evitar las contaminaciones cruzadas microbianas y por partículas, producidas por las materias primas, los recipientes, los embalajes, el material de fabricación, el ambiente o personas que ingresen a los locales. En los procedimientos de fabricación se indicarán, entre otras cosas las precauciones el método de esterilización, el llenado y los controles a efectuarse durante todas las operaciones para asegurar la esterilidad. Art. 143.- Para evitar posibles contaminaciones entre las áreas debe haber una separación física entre ellas; con las siguientes áreas según corresponda: a) Para lavado de envases y material auxiliar; b) Para la preparación de soluciones inyectables; c) Para el llenado de líquidos; d) Para el llenado de polvos en viales; e) Para el llenado de antibióticos; f) Para el llenado de soluciones de gran volumen; g) Para la preparación de vacunas a base de organismos vivos atenuados; y, h) Para el llenado de vacunas a base de organismos vivos atenuados. Art. 144.- Las vacunas a base de organismos muertos o de extractos de bacterias pueden ser llenadas, después de su inactivación, en los mismos locales de los otros productos estériles.




Las vacunas a base de organismos vivos atenuados, serán procesados y llenados en locales distintos a otros productos estériles. Las vacunas de diferentes tipos de organismos vivos atenuados deben procesarse en áreas separadas unas de otras. Art. 145.- Los productos de origen biológico, deberán manipularse en condiciones muy estrictas de temperatura, humedad y contaminación ambiental, instalando los sistemas que sean precisos para mantener las condiciones óptimas de trabajo. Art. 146.- Los uniformes utilizados durante el proceso de elaboración y llenado de las vacunas a base de organismos vivos, deben esterilizarse en el autoclave y tratarse de manera adecuada para inactivar los residuos al momento de ser retirados del área aséptica. Art. 147.- La preparación y el llenado de pomadas, cremas, suspensiones y emulsiones estériles debe llevarse a cabo bajo las condiciones de la clase A en un área de la clase C, mientras la preparación se la realice en un recipiente abierto o sin filtración. Art. 148.- La preparación, la transferencia, el almacenamiento y la filtración del agua para los productos inyectables, deben ser particularmente cuidados y supervisados para mantener el nivel de calidad adecuado. En el caso de que ésta sea almacenada, las condiciones y duración límite de almacenamiento estarán fijadas en las técnicas de fabricación. Art. 149.- El agua para inyectables debe cumplir con los requisitos establecidos por los códigos normativos vigentes en cuanto a caracteres organolépticos, pH, cloruros, sulfatos, amonio, calcio, dióxido de carbono, metales pesados, sustancias oxidables, sólidos totales, pureza bacteriológica y pirógenos. Art. 150.- La filtración esterilizante debe efectuarse bajo campaña de flujo laminar (aire clase A). Cuando ésta no se usa, el aire del área de llenado debe corresponder a la clase A. Deben establecerse las características, las condiciones y la frecuencia de la limpieza de los dispositivos de filtración y del control de su integridad. La ejecución de las operaciones y sus resultados deben ser anotados. La filtración estirilizante de las soluciones inyectables y de las soluciones para colirios, debe ser efectuada inmediatamente o en el plazo más corto después de preparada la solución. Art. 151.- El llenado de productos estériles debe efectuarse bajo atmósfera controlada y en el tiempo más breve, después de la preparación de cada lote. Art. 152.- La esterilización se efectuará bajo las siguientes condiciones: a) En lo posible inmediatamente después del llenado. En ningún caso debe excederse del tiempo máximo fijado para cada preparación; b) Los productos que no hayan sido esterilizados deben ser claramente distinguidos de aquellos que ya lo fueron;




c) Toda modificación hecha a los equipos o al procedimiento de esterilización, deben ser objeto de una nueva validación; d) Los fluidos utilizados en el transcurso de las operaciones deben ser filtrados por medio de filtros de alta eficiencia las características de estos fluidos serán definidas y supervisadas; e) Todos los materiales e instrumentos, así como los envases que vayan a utilizarse en el área aséptica, incluyendo los de materia prima, deben ser esterilizados o desinfectados antes de su introducción en la misma; f) El tiempo transcurrido entre la esterilización o desinfección y el uso de los envases primarios no debe de sobrepasar el límite establecido para cada caso en particular y estará indicado en la técnica de fabricación; g) Los equipos de esterilización como autoclave y estufa deben ser validados periódicamente, dejando constancia por escrito de este proceso; h) La esterilización de utensilios y elementos de cierre debe regirse por instrucciones definidas y la operación será sistemáticamente supervisada; i) El intervalo entre el lavado y la esterilización de materiales y recipientes debe ser mínimo; y, j) Para una efectiva esterilización, el equipo completo debe ser sujeto a un tratamiento conveniente y el procedimiento será diseñado para asegurar el logro de la esterilidad. Antes de adoptar cualquier método de esterilización, su eficacia debe ser demostrada bajo las condiciones habituales de operación y posteriormente revisada a intervalos regulares. Art. 153.- La esterilización puede ser efectuada por métodos diferentes tales como: a) Calor húmedo; b) Calor seco; c) Oxido de etileno u otro gas esterilizante conveniente; d) Filtración; e) Irradiación; y, f) Tyndalización. Art. 154.- Los materiales a ser esterilizados en ningún momento deben ser expuestos a contaminación microbiana, puesto que mientras más bajo sea el nivel de contaminación inicial, mayor margen de seguridad existe. Cada recipiente, bandeja u otra carga de productos o materiales debe ser claramente identificada, con el nombre, número de lote, fecha de elaboración y la indicación de si ha sido o no esterilizado. Art. 155.- Cada ciclo de esterilización por calor debe ser registrado en un gráfico de temperatura y tiempo, con escala apropiada para cada carga de autoclave. Los registros de cada carga de esterilización deben anexarse al expediente del lote. Art. 156.- La esterilización por calor húmedo es el método más usado. Es conveniente para la esterilización de agua, materiales humedecibles y soluciones acuosas. Diferentes temperaturas y tiempos son recomendados en los textos oficiales. Cualquier combinación puede ser usada siempre que se compruebe la seguridad de los resultados; por consiguiente, se establece temperaturas, presión y tiempos de esterilización.




La duración total del ciclo debe tener en cuenta el tiempo necesario para llegar a la temperatura requerida por la carga a esterilizar. Art. 157.- Los materiales no resistentes a la esterilización por vapor, deben esterilizarse por calor seco. Este sistema es conveniente para equipos y otros materiales que pueden resistir altas temperaturas, la cual debe ser uniforme a través de toda la carga. Se debe esperar el tiempo suficiente para lograr que la temperatura de la cámara alcance el nivel requerido y determinado para cada tipo de material a ser procesado. Art. 158.- Los dispositivos de enfriamiento del autoclave y de aquellas estufas que lo poseen, deberán ser controladas, con el fin de impedir la entrada de materiales extraños y gérmenes durante la etapa de enfriamiento. Art. 159.- La esterilización por filtración: no debe usarse como método final cuando la esterilización por calor es practicable. La combinación de ambos métodos contribuye a dar seguridad en la obtención de buenos resultados. En los procesos de filtración se observarán las siguientes condiciones: a) No deben usarse filtros de asbesto; b) La filtración debe efectuarse a través de un filtro estéril de porosidad 0.22 micras o con un filtro que posea propiedades equivalentes de retención microbiana, recogiendo el filtrado en un recipiente estéril. c) La filtración conlleva más riesgos que los otros métodos de esterilización, por lo que es aconsejable una segunda filtración a través de un filtro antimicrobiano estéril, inmediatamente antes del llenado, cuando el tiempo transcurrido entre la fabricación y el llenado sobrepasa las 40 horas. d) Dependiendo de la naturaleza de la solución, los microorganismos pueden crecer en el seno de los filtros de esterilización, por tal motivo estos filtros de esterilización no deben usarse por un período mayor de un día de trabajo normal, lo recomendable es usar un filtro para cada lote de producto filtrado en un mismo día. e) Los filtros no deben afectar adversamente a la solución por absorción o absorción de los componentes, ni liberar partículas dentro de ella. f) Al finalizar la filtración se verificará la integridad del elemento filtrante. El método más usado para ello es el de la prueba de burbuja. Este ensayo debe efectuarse inmediatamente después de cada filtración, pero también es útil controlar previamente el filtro. g) La duración de la filtración de un volumen conocido de solución y la diferencia de presión entre la entrada y salida del filtro podrá ser determinada durante la validación y cualquier diferencia marcada debe ser examinada y anotada. Los resultados de estos controles deben ser incluídos en la historia técnica del lote. Art. 160.- La esterilización por oxido de etileno: solo podrá ser usada cuando ningún otro sea válido, para la esterilización de superficies de vidrio, metales, goma, plástico. Por su alta reactividad tiene muy limitadas aplicaciones en productos medicinales. El oxido de etileno debe ser manipulado con sumo cuidado pues es tóxico y explosivo en algunas mezclas con aire. Los residuos deben ser cuantificados: no más de 2ppm en jeringas descartables y otros materiales quirúrgicos.




Art. 161.- La esterilización por irradiación será usada en la esterilización de materiales y productos sensibles al calor. Muchos productos medicinales son sensibles a las radiaciones por lo que este método es permitido solo cuando se demuestre la ausencia de efectos tóxicos. Debe verificarse anticipadamente la ausencia de interacción entre el producto o el material de acondicionamiento y la radiación. Este tipo de esterilización debe comprobarse con indicadores dosimétricos que se colocarán dentro de los paquetes a esterilizar. Art. 162.- La esterilización fraccionada o Tyndalización se usará para algunos preparados farmacéuticos que no toleran las altas temperaturas de esterilización por calor seco o a vapor, ni pueden esterilizarse por filtración. En estos casos, es necesario recurrir a un método que ofrece menos seguridad, como es el de esterilización fraccionada con calor a temperaturas inferiores a 121 grados centígrados, con agentes bacteriostáticos o sin ellos. Art. 163.- Los registros del proceso de esterilización serán archivados en la historia técnica del lote. Art. 164.- La validación de los procedimientos de esterilización por vapor y calor seco se realizará con: a) La ayuda de personal entrenado, experimentado y de un equipo calificado, la validez de la esterilización del ciclo, temperatura en función del tiempo, y su reproductibilidad, deben ser determinadas. b) Un estudio de la distribución del calor, con el equipo vacío y lleno, para que sea extrapolable a las cargas intermedias de la misma naturaleza. c) La medida de la penetración del calor en las unidades que constituyen la carga, en particular en la parte menos caliente, es puesta en evidencia mediante el estudio de la distribución. Los procedimientos de esterilización deben establecerse para obtener la mejor homogeneidad posible de la temperatura en toda la carga. d) La repetición, como mínimo 2 veces, de los estudios de distribución y penetración. Art. 165.- Existen indicadores diferentes para cada tipo de esterilización. Los indicadores deberán ser utilizados y colocados en diversas partes de la carga a esterilizar. Art. 166.- Los indicadores químicos son válidos para esterilizaciones por calor, oxido de etileno o radiación. Existen diferentes tipos de estos indicadores que cambian de color por la reacción química que se produce durante el proceso de esterilización, pero algunas veces el cambio puede ocurrir antes de que el tiempo de esterilización se haya completado. Por esta razón no constituyen una prueba decisiva de que el proceso de esterilización se haya completado satisfactoriamente. Art. 167.- Los indicadores biológicos son preparaciones de cultivo, generalmente esporas, seleccionadas de cepas resistentes suspendidas en agua o más frecuentemente absorbidos en tiras de papel o metal. En el uso de este tipo de




indicadores, deberán tomarse estrictas precauciones para evitar todo riesgo de contaminación microbiana en las áreas estériles. La integridad del cierre debe ser verificada por métodos convenientes y cuidadosamente inspeccionados por Control y Garantía de la Calidad. Art. 168.- Las preparaciones estériles no esterilizadas en el recipiente final, en sus fases de preparación y de llenado deben ser realizadas en condiciones de asepsia controlada. Pueden ser efectuadas en área clase C, si posteriormente son sometidas a una filtración esterilizante. La preparación debe efectuarse en una zona clase A, bajo campaña de flujo laminar, dentro de una área clase C. Art. 169.- El área de preparación para los productos que se indican en el artículo anterior, debe ser específica para este fin y cumplir con los requerimientos siguientes: a) Filtración a través de filtros de eficiencia 90% para partículas de 0.5 micras; b) Presión positiva respecto a las áreas adyacentes; c) Renovación del aire como mínimo 20 por hora; d) Humedad relativa de 30 - 50%; e) Temperatura de 18 grados - 24 grados C (64 grados - 75 grados F); f) Limpieza y desinfección periódica comprobable a través de los registros respectivos; y, g) Contaje microbiano. Art. 170.- Los materiales de acondicionamiento primario deben estar limpios y estériles antes del llenado. Su contaminación de partículas debe ser mínima y garantizar la exclusión de toda contaminación microbiana después del llenado y el cierre. Art. 171.- Por ser estas preparaciones no esterilizadas en el recipiente final, para garantizar su esterilidad, serán sometidas durante el procedimiento de fabricación, a una serie de operaciones eficaces y de fácil aplicación que aseguren su esterilidad. Art. 172.- La realización previa de un estudio cuantitativo de los riesgos de contaminación microbiana, y eventualmente de partículas, en cada fase de la fabricación, permite establecer las características de los locales, del equipo y de los componentes, como también, las condiciones óptimas de fabricación. Art. 173.- La fabricación y el llenado, deben ser efectuados en atmósfera controlada con equipo estéril. La esterilización de la atmósfera se controlará lo más frecuentemente posible. Vigilando los elementos filtrantes, de los cuales deben ser precisadas las características, las condiciones y frecuencia de limpieza, los reemplazos y el control de su integridad. La ejecución de estas operaciones al igual que los resultados deben ser registrados sistemáticamente.




Art. 174.- Los productos oftálmicos serán fabricados y llenados bajo las mismas condiciones de asepsia de los productos inyectables no esterilizados en su recipiente final. Art. 175.- La Liofilización es un proceso mediante el cual se congela y sublima el agua de una sustancia, transformándola en material no volátil en forma de red sólida y frágil muy higroscópica, fácilmente redisoluble en agua, que debe ser conservada en envases herméticamente cerrados. Durante la liofilización no hay multiplicación bacteriana y la posibilidad de contaminación es muy escasa. Las cámaras del liofilizador son fáciles de esterilizar y los productos pueden envasarse y sellarse dentro de ellas. Es necesario que el liofilizador se limpie y se esterilice convenientemente antes de comenzar la operación de liofilización, realizando previamente la validación de trazas que puedan haber quedado después de la utilización y/o del producto anteriormente liofilizado. Art. 176.- Tratándose de polvos para soluciones inyectables, un examen estadístico debe permitir evaluar la contaminación por partículas visibles en el soluto ya reconstituído, mediante control óptico. Art. 177.- Todo el proceso de fabricación de los productos estériles debe ser validado a objeto de asegurar la esterilidad del lote. Art. 178.- Ningún medicamento estéril debe liberarse para la venta, aún cuando el ensayo de esterilidad haya resultado conforme, si no se han cumplido las validaciones de los procedimientos más vulnerables de la producción, por lo que es necesario redactar protocolos específicos para cada tipo de validación previo al establecimiento de un programa. Art. 179.- Las validaciones mínimas a realizarse son las siguientes: 1. Envase primario y tapón: lavado y limpieza; 2. Agua desmineralizada y destilada; a) Control físico - químico; b) Control microbiológico; y, c) Pirógenos. 3. Preparación: a) Homogeneidad de la mezcla; b) Carga bacteriana de la mezcla antes de la filtración; y, c) Carga bacteriana de la mezcla después de la filtración. 4. Llenado: volumen o peso; 5. Sellado: integridad; y, 6. Inspección: ausencia de partículas en el producto terminado. Art. 180.- Las validaciones de los procesos de esterilización deben efectuarse en los procedimientos que afectan la esterilidad del producto.




TITULO VII CAPITULO UNICO DEL ALMACENAMIENTO DE MATERIALES Art. 181.- Las áreas de Bodega deben tener las dimensiones apropiadas para permitir una organización adecuada de los insumos y productos, minimizar las confusiones, los riesgos de contaminación y permitir una rotación ordenada de los inventarios. Art. 182.- Los locales estarán bien protegidos del ambiente exterior, para evitar la presencia de insectos, roedores o cualquier otro agente capaz de deteriorar los insumos y productos. Art. 183.- Cuando el ambiente interior de las bodegas se encuentre aislado del exterior (ventanas cerradas), las operaciones de muestreo podrán efectuarse dentro de la misma área de las bodegas de materias primas, con las precauciones pertinentes para evitar contaminaciones. Art. 184.- Cuando el ambiente interior de la bodega, no esté completamente aislado del exterior (protección con rejilla), existirá un área específica para el muestreo. Art. 185.- Las Bodegas, deben estar aisladas de las áreas de fabricación, con acceso independiente y restringido al personal autorizado. Art. 186.- Los pisos, paredes y techos, estarán construídos de un material no inflamable, resistente y mantenerse limpios y en buenas condiciones. Art. 187.- Las áreas de Bodega mantendrán temperaturas que no sobrepasen los límites establecidos para la conservación y estabilidad de los insumos y productos. La ventilación e iluminación serán las adecuadas. Art. 188.- En caso de que existan insumos o productos cuya conservación requiera temperaturas inferiores al ambiente se emplearán cámaras climáticas. Art. 189.- Los insumos y productos capaces de sufrir deterioro por efectos de la humedad, deben manipularse y almacenarse dentro de locales con humedad relativa controlada. Art. 190.- El jefe o encargado de la Bodega debe disponer de instructivos que indiquen las condiciones de almacenamiento y manipulación de materias primas y productos semielaborados y terminados redactados por Control y Garantía de la Calidad, donde se establecerán las condiciones de conservación de cada insumo y producto: temperatura, humedad, luz, punto de inflamación, otros, además de las precauciones a observar durante su almacenamiento y manipulación. Art. 191.- Deben existir las siguientes áreas de almacenamiento: a) Cuarentena de materias primas; b) Materias primas aprobadas; c) Cuarentena de material de acondicionamiento o de empaque; d) Material de empaque aprobado;




e) Insumos y productos terminados; f) Cuarentena de productos terminados; g) Productos semiterminados; h) Productos terminados; e, i) Productos en proceso. Art. 192.- Tanto los insumos como los productos en proceso y terminados, no deben colocarse directamente sobre el piso sino en tarimas a una altura de 15 a 20 cm de éste, estar convenientemente identificados, contenidos en recipientes adecuados, correctamente almacenados y en perfecto orden, a fin de evitar confusiones. Estas bodegas serán de uso exclusivo para productos farmacéuticos. Art. 193.- Deben existir locales o recintos especiales, aislados y cerrados para el almacenamiento de: a) Productos antibióticos; b) Materias primas estériles; c) Substancias tóxicas o venenosas; d) Productos psicotrópicos y estupefacientes; y, e) Devoluciones. Estas áreas serán controladas con el objeto de que el personal no tenga libre acceso a ellas. Deberán existir una zona especial, bajo llave para el almacenamiento de etiquetas. El ingreso a la misma estará reservado a personas autorizadas. Deberá disponerse de un área independiente, aireada, con techo, destinada al almacenamiento de sustancias inflamables. Art. 194.- Dentro de las bodegas de materias primas debe existir un área específica, aislada y cerrada, destinada a la pesada de materias primas: provista de aire acondicionado, convenientemente equipada e iluminada y con sistemas de extracción adecuadas para evitar contaminaciones. Art. 195.- Cuando se imponga la necesidad de un área especial de muestreo, ésta debe ser apropiada y acondicionada para evitar la posibilidad de contaminación exterior y/o cruzada. Si es necesario, se utilizarán técnicas asépticas. El área estará a cargo de un técnico y bajo la supervisión de Control y Garantía de la Calidad. Art. 196.- Toda compra de insumos debe responder a especificaciones que serán suministradas al Departamento de Compras por el departamento de Control y Garantía de la Calidad. Los proveedores deben tener conocimiento de estas especificaciones. Se escogerán proveedores calificados para que suministren los insumos de calidad apropiada. La adquisición de los insumos está amparada por una orden de compra en la cual se constará:




a) El nombre del fabricante y proveedor; b) Certificado analítico otorgado y garantizado por el fabricante; y, c) Fechas de elaboración y expiración. Art. 197.- A su ingreso a la planta, todo insumo debe ser examinado desde el punto de vista de su conformidad, tanto en su integridad como en su identificación. Cada recipiente o envase a su llegada deberá ser inspeccionado visualmente, para detectar cualquier deterioro que pudiera hacer afectado la calidad del insumo. Debe vigilarse además, el estado de los precintos y cierres. Art. 1986.- A su llegada a la planta, cada recipiente deberá contener la información siguiente: a) Denominación del producto y grado de pureza; b) Nombre del fabricante y proveedor; c) Número del lote; y, d) Fechas de elaboración y expiración. Además de la etiqueta de origen, se colocará una etiqueta del laboratorio o empresa farmacéutica, donde se indique el número de recepción o de entrada. Art. 199.- Cada entrada será objeto de una Nota de Recepción donde queden inscritos los datos siguientes: a) Nombre completo del insumo; b) Número de entrada, fecha de recepción; c) Procedencia y proveedor; d) Cantidad y número de envases; e) Número de lote (en el caso de materias primas); y, f) Fecha de expiración. Art. 200.- Los insumos permanecerán en cuarentena hasta ser aprobados para su uso por Control y Garantía de la Calidad. Para este fin debe existir una área delimitada e identificada en las bodegas, donde permanezcan los productos no liberados. Art. 201.- Los insumos serán identificados con una etiqueta de color amarillo, cuarentena, que indica su situación de no utilización ni entrada en inventario, hasta tanto no sean aprobados por Control y Garantía de la Calidad. Art. 202.- Si el análisis de los insumos resulta conforme, Control y Garantía de la Calidad colocará una etiqueta de color verde sobre cada envase que indica su aprobación. Posteriormente serán reubicados en la bodega de materias primas aprobadas. Art. 203.- En el caso de que el análisis no resulte conforme, los envases se identificarán con una etiqueta de color rojo que indique su situación de rechazo y serán reubicados en una área delimitada para productos rechazados en espera de su destrucción o devolución al proveedor. Art. 204.- Todo insumo será despachado según su orden de entrada: lo que entra primero sale primero, se llevará un registro del movimiento de entrada y




salida de cada lote, con el fin de tener un balance de su utilización que permita controlar su empleo y conocer su destino a nivel de productos terminados. Art. 205.- El despacho de materias primas se efectuará siguiendo un proceso definido que asegure que los materiales sean los requeridos, perfectamente pesados y medidos, contenidos en recipientes apropiados, limpios y correctamente etiquetados, antes de transportarse al área de Producción. Art. 206.- El despacho será efectuado después que el encargado de la Bodega haya verificado la concordancia de los insumos con la solicitud correspondiente; el responsable de esta acción, debe disponer de todos los procedimientos a ser realizados dentro de las bodegas, incluyendo el sistema de entrega de los insumos, que será tal que evite toda posibilidad de error. Art. 207.- Toda entrega de insumos debe responder a una orden de fabricación y estar avalada por una orden de entrega. Art. 208.- Los productos semielaborados se almacenarán de acuerdo a las condiciones exigidas para su segura conservación. Las bodegas destinadas a guardar estos productos dispondrán de señalización y medidas de seguridad convenientes para evitar riesgos de confusión y mezcla; cuando sea necesario dispondrán de equipo e instalaciones adecuadas para productos cuyo almacenamiento requiera condiciones especiales. La identificación del producto y de cada lote almacenado será específica, indubitable, segura y comprenderá a envases externos así como aquellos que están en contacto directo con el producto. Art. 209.- Los productos semielaborados, en granel, que se almacenasen por pedidos relativamente largos, deberán ser sometidos a revaluación de sus características críticas de calidad, previas a su envasado y empacado final, de modo que se garantice su estabilidad y la validez de la fecha de expiración consignada en la primera fracción envasada del lote. Art. 210.- Los envasados sucesivos y cualquier otro empleo que se efectúe a partir de un lote de producto semiterminado constarán en el respectivo expediente técnico del lote. Se dispondrán de instrucciones escritas, por producto y forma farmacéutica, para el almacenamiento y empleo seguro de productos semielaborados. El Departamento de Control y Garantía de la Calidad deberá autorizar estas operaciones. Art. 211.- Los productos terminados se almacenarán de acuerdo a las condiciones exigidas para su conservación las cuales, deben constar en los envases y etiquetas. Las bodegas destinadas a guardar productos que requieran condiciones especiales de almacenamiento, se controlarán periódicamente. Igualmente deben efectuarse inspecciones para desechar productos expirados.




Art. 212.- Los productos terminados a ser distribuidos pasarán de la bodega al área de distribución, la cual será de tamaño adecuado al volumen y frecuencia de los despachos. Todo despacho de producto terminado debe responder al criterio de lo que ingrese primero sale primero. Art. 213.- El despacho debe ser realizado en forma tal que evite toda confusión y permita encontrar al destinatario en un momento determinado. Art. 214.- El despacho consiste en la preparación del pedido, el embalaje y el envío por el fabricante a sus diferentes clientes. Art. 215.- El embalaje será adaptado para una buena conservación del medicamento durante el transporte y el almacenamiento, en particular para los productos termolábiles y/o frágiles. Art. 216.- Deben efectuarse las siguientes verificaciones: a) Origen y validez del pedido; b) Que corresponda a los medicamentos seleccionados para el embalaje y a los medicamentos pedidos; c) Que el etiquetado no sea fácilmente desprendible; y, d) La identificación de los lotes, que van a cada destinatario. Paralelamente, se podrá efectuar el Control de Calidad correspondiente. Art. 217.- En toda empresa deberá existir una organización y un conjunto de procedimientos establecidos, que determinen el motivo del reclamo de los medicamentos. Art. 218.- El procedimiento de reclamo de los medicamentos permitirá, alertar inmediatamente a los responsables correspondientes, a fin de obtener una devolución rápida y segura del medicamento notificado. Art. 219.- El reclamo puede estar acompañado o no de una devolución del medicamento. Todo reclamo debe ser tomado en consideración, registrado y tratado según un sistema definido. Art. 220.- El Químico Farmacéutico y Bioquímico Farmacéutico responsable debe designar una persona calificada que se encargue de los reclamos y de hacer las investigaciones relacionadas con aquellos, informando posteriormente. La persona asignada será inmediatamente informada de todo reclamo y su respuesta transmitida al autor del mismo, en el menor tiempo posible. Art. 221.- Deberá realizarse una investigación a fin de poner en evidencia la magnitud del defecto objeto del reclamo, y comprobar si el mismo se extiende a otros lotes o a otros productos. En este caso, deben tomarse las medidas necesarias y señaladas por escrito. Art. 222.- Para cada reclamo se establecerá un expediente, el cual debe contener la información siguiente:




a) Naturaleza del reclamo; b) Nombre del producto, presentación y número de lote; c) Resultados de la investigación efectuada; y, d) Medidas adoptadas. Art. 223.- El Químico Farmacéutico o Bioquímico Farmacéutico responsable debe transmitir la información a la Dirección General de Salud y en casos justificados, el fabricante procederá a retirar del mercado el o los lotes del medicamento, objeto del reclamo. Art. 224.- La notificación del reclamo de un medicamento debe ser eficaz, rápida y sujeta a un procedimiento definido, puesto en práctica aún durante los días no laborables de la empresa. Art. 225.- Los medicamentos objeto del reclamo deben ser colocados en cuarentena, en un local especial, con las debidas seguridades. El destino de los medicamentos devueltos quedará en el expediente del reclamo y en el expediente del lote o lotes respectivos. Se determinará el destino de los medicamentos devueltos, el motivo de la devolución, la naturaleza del medicamento y el tiempo transcurrido después de su distribución mediante un procedimiento escrito. Art. 226.- El almacenamiento del medicamento, su recuperación o su destrucción, deben ser decididos según procedimientos definidos y aprobados por el Químico Farmacéutico o Bioquímico Farmacéutico responsable del laboratorio. Art. 227.- Como medida de seguridad, es recomendable no hacer entrada en inventario, ni recuperar medicamentos después de su salida de la empresa, a menos que se cuente para ello con la autorización expresa de Control y Garantía de la Calidad. Art. 228.- Los medicamentos devueltos al fabricante que provengan del circuito de distribución deben ser registrados y sometidos a un examen por parte de Control y Garantía de Calidad, que decidirá el destino final de estos. TITULO VIII DEL CONTROL Y GARANTIA DE LA CALIDAD, DE LA ORGANIZACION, FUNCIONES Y PERSONAL Art. 229.- Toda industria farmacéutica debe poseer un departamento de Control y Garantía de la Calidad, dirigido y bajo la responsabilidad de un Químico Farmacéutico o Bioquímico Farmacéutico con experiencia en el área, jerárquicamente independiente del responsable de producción y suficientemente autónomo para tomar decisiones propias. Art. 230.- El personal, los locales y equipo deben ser adecuados para la realización de los ensayos. Las técnicas aplicadas estarán definidas y validadas con el fin de aportar toda la garantía sobre la fiabilidad de los resultados obtenidos. Los documentos de laboratorio y los resultados deben conservarse y estar siempre disponibles para su revisión.




Art. 231.- El responsable del departamento de Control y Garantía de la Calidad tomará la decisión final de aceptación o rechazo de insumos, productos y procesos. Art. 232.- Para participar eficazmente en el sistema de garantía de la calidad, el responsable del Departamento de Control y Garantía de la Calidad, a través de sus diferentes secciones, verificará la conformidad de las materias primas, de los materiales de envase y empaque y de los diferentes productos de acuerdo a las especificaciones incluídas en el expediente del producto y realizará ensayos que garanticen el buen desarrollo de las operaciones de producción. Art. 233.- Las funciones del Departamento de Control y Garantía de la Calidad son las siguientes: a) Controlar las materias primas y materiales de acondicionamiento a su llegada a la planta, efectuando la toma de muestras necesarias de todos los insumos; b) Mantener comunicación periódica con los proveedores; c) Controlar cada lote de productos, de acuerdo a las especificaciones y a lo establecido en los protocolos de fabricación; d) Conservar muestras suficientes de cada lote de producto terminado para realizar controles suplementarios; e) Asegurar las condiciones de almacenamiento de los diversos insumos y productos dentro de las bodegas; f) Proceder a verificar la estabilidad de los medicamentos; g) Supervisar las contramuestras; h) Examinar los productos devueltos; i) Recopilar los datos obtenidos y emitir un juicio al respecto; j) Informar al responsable de la producción sobre las anomalías constatadas en el transcurso de las operaciones de fabricación y empaque, en caso de que las hubiera; y, k) Aprobar o rechazar los productos, insumos, procedimientos, instalaciones y áreas de acuerdo a las especificaciones correspondientes. Art. 234.- El personal debe tener una formación general, contínua y específica en la aplicación de los métodos de control y manejo de todos los aparatos e instrumentos de uso en el laboratorio. Dispondrá de uniforme y accesorios de protección apropiados y pleno conocimiento de los riesgos inherentes a la manipulación de ciertos productos. CAPITULO II DE LOS DOCUMENTOS Art. 235.- El departamento de control y garantía de la calidad debe disponer de los siguientes documentos: a) Especificaciones y técnicas de control de las materias primas y materiales de acondicionamiento; b) Especificaciones y técnicas de control de los productos semiterminados y terminados; c) Procedimientos de toma de muestras; d) Procedimientos generales de todas las operaciones de control; e) Manuales de aparatos del laboratorio y procedimientos de utilización; f) Protocolos de control de los productos en proceso y terminados;




g) Protocolos de control de materias primas y materiales de acondicionamiento; h) Protocolos de control diario del agua para preparaciones farmacéuticas; i) Protocolos de control de las áreas de atmósfera controladas reportando como mínimo el control de partículas revivificables (2 veces al día) durante las jornadas de trabajo; j) Medidas de seguridad en el laboratorio de control; k) Programa y registro de calibración de equipos; l) Política y registros de ensayos de estabilidad; m) Lista actualizada de los proveedores aprobados; n) Fichas de almacenamiento y manipulación de materias primas y productos terminados; ñ) Política de destrucción de productos; o) Validación de procedimientos; p) Procedimiento y registro para atención de reclamos y devoluciones; y, q) (sic) Política y procedimiento para retiro de productos del mercado. Art. 236.- El Departamento de Control y Garantía de la Calidad es el único responsable de la tenencia, emisión y colocación de las etiquetas de Cuarentena. Aprobado o Rechazado, las cuales serán conservadas en un lugar seguro. Art. 237.- Los documentos de trabajo, protocolos, expedientes, registros, deben ser archivados en el laboratorio de Control de Calidad. Los registros primarios de reportes serán foliados y numerados. Art. 238.- Se deben registrar en fichas los resultados de los análisis obtenidos de los lotes sucesivos de cada materia prima y de cada producto terminado, a fin de poder hacer comparaciones y seguir la evolución de su calidad. Art. 239.- Las diferentes áreas del departamento de Control de Calidad, deben emitir los protocolos firmados por el responsable respectivo, recapitulando los resultados de análisis o de ensayos. Estos protocolos deben ser entregados al responsable de Control y Garantía de la Calidad el cual los anexará al expediente del lote, antes de tomar la decisión de aceptación o rechazo. Art. 240.- Todos los documentos que reporten resultados analíticos (protocolos, fichas, cuadernos) deben conservarse durante 5 años como mínimo, a partir del momento de la fabricación del producto. CAPITULO III DE LAS AREAS, EQUIPOS, INSUMOS Y PROCESOS TECNICOS Art. 241.- Los locales utilizados para las diferentes áreas de control tales como físico - químico, químico, microbiológico y otros, deben ser acondicionados y mantenidos para que los análisis o ensayos puedan ser convenientemente realizados y los documentos y muestras estar disponibles y bien conservados. Los locales de Control y Garantía de la Calidad, deben estar, salvo casos excepcionales de ciertos controles en proceso de fabricación, separados de los locales de producción y envasado. Art. 242.- En ciertos casos algunos locales deben ser especialmente acondicionados:




1. Cuando existan aparatos sensibles a las vibraciones, a las interferencias eléctricas, al grado higrométrico y otros; y, 2. Cuando se realicen: a) Controles biológicos que requieren de aislamiento en relación a los otros departamentos, ventilación adaptada a los laboratorios y bioterios, sistema de lavado, eliminación de desechos y otros; b) Ensayos microbiológicos, en razón a los riesgos de contaminación, presión negativa, filtración del aire y otros apropiados; y, c) Ensayos que comprendan el empleo de solventes inflamables, de productos radiactivos y en general de sustancias con algún tipo de riesgo. Art. 243.- Deben tomarse todas las precauciones para reagrupar, neutralizar, destruir, eliminar, sin riesgo alguno los desechos que provengan de la actividad de esta área. Art. 244.- Deben existir procedimientos que precisen las condiciones de lavado, secado y eventual esterilización del material reutilizable en los laboratorios de Control y Garantía de la Calidad. Art. 245.- Los equipos deben estar adaptados a las técnicas de control que se practiquen a las exigencias del expediente, acondicionados y mantenidos en buen estado de funcionamiento. Se recomienda el uso de dispositivos de registro automático. Art. 246.- Cada aparato debe poseer manuales de su diseño, características técnicas, mantenimiento y condiciones prácticas de utilización. Art. 247.- Para cada aparato deberá existir una ficha que incluirá, además de las referencias del fabricante o del proveedor, sus características técnicas esenciales: a) Tipo de Aparato; b) Modelo y Capacidad; c) Condiciones de Conexión; d) fluidos de ambiente necesarios; e) Precauciones particulares para su transporte; f) Certificado de Garantía; g) Las condiciones de utilización, calibración, y las operaciones de apagado después de cada uso; y, h) Otros. Art. 248.- El expediente de Mantenimiento contendrá las instrucciones de mantenimiento, con la regularidad de verificación y ajuste y un ficha cronológica de las intervenciones efectuadas donde se precise su causa y naturaleza. Art. 249.- El personal encargado de la toma de muestras estará bajo la autoridad del Químico Farmacéutico o Bioquímico Farmacéutico responsable del Departamento de Control de Garantía de la Calidad.




Art. 250.- Deberán existir procedimientos escritos de muestreo, tanto de materias primas, material de envase y empaque, productos en proceso y terminados, en los cuales esté incluida la siguiente información: a) Condiciones de muestreo y remuestreo; b) Técnicas de la toma de muestras; y, c) Tamaño de la muestra. Art. 251.- Las muestras de retención de las materias primas y de los productos terminados, deben estar bajo la responsabilidad de Control y Garantía de la Calidad. Se mantendrán en un local cerrado especialmente destinado que asegure la conservación de las materias primas y los productos terminados, guardados en las condiciones normales de almacenamiento y estarán clasificados convenientemente para ubicarlos fácilmente. Art. 252.- Las cantidades conservadas deben permitir efectuar cuando menos dos veces el total de los controles, con el fin de cumplir con este requerimiento en un momento determinado. Las muestras de los lotes materias primas, se conservarán en recipientes apropiados, tanto tiempo como las muestras de los productos terminados, fabricados con estos lotes. Art. 253.- Las muestras de los productos terminados deben ser conservadas un año más del período de validez del lote, y se conservarán en su acondicionamiento final. Tratándose de envases hospitalarios o mayores, se emplearán envases apropiados, semejantes al original, para acondicionar las muestras. Art. 254.- Las muestras serán tomadas según instrucciones dadas por Control y Garantía de la Calidad al responsable de la toma de muestras, el cual inspeccionará los aspectos siguientes: a) Que los recipientes del lote estén completos, en buen estado, correctamente identificados (nombre, número de lote y proveedor). b) Que los recipientes estén limpios exteriormente. c) Que se tomen muestras representativas de cada envase que conforma el lote según un método estadístico adecuado. Art. 255.- El responsable utilizará la siguiente técnica para la toma de muestras: a) Extraerá una porción del contenido del fondo, parte media y parte superior de los envases con utensilios adecuados; b) Constará el aspecto macroscópico es decir el estado físico, color, olor, homogeneidad, limpieza y otros; c) Cerrará los envases para evitar contaminación o deterioro después de haber tomado la muestra; d) Rotulará apropiadamente las muestras a fin de identificar el envase de donde se tomó, el día que se realizó y la persona que la efectúo; y, e) Enviará las muestras para análisis al laboratorio correspondiente.




Art. 256.- Para aquellas materias primas cuya actividad pueda disminuir con el tiempo, se preveerá reanálisis a intervalos que constarán en las fichas de almacenamiento. Art. 257.- El ingreso de los materiales de envase y empaque debe ser controlado, por una persona calificada, que esté bajo la responsabilidad del Departamento de Control y Garantía de la Calidad. El número de muestras y el procedimiento de muestreo se determinarán de acuerdo a la naturaleza del material a controlar y a las especificaciones establecidas por escrito. Art. 258.- Los mismos procedimientos usados para las materias primas, se aplicarán para la toma de muestras de los productos en proceso y productos terminados. Cada muestra debe representar la totalidad del lote fabricado. Art. 259.- Para los productos en proceso, los ensayos se realizarán sobre muestras representativas tomadas a intervalos predeterminados, durante las fases de fabricación y envasado. Art. 260.- Para los productos terminados se tomarán al azar muestras de cada lote estas muestras se revisarán convenientemente para detectar posibles defectos de acuerdo a un plan de inspección que las clasifique, según el nivel de calidad aceptable. Art. 261.- Considerando la variedad de las formas farmacéuticas y las diversas variantes de los procesos y etapas de fabricación se darán indicaciones precisas para cada caso en particular. En todo momento las muestras deben representar la totalidad del lote fabricado, excepto en el caso de productos inyectables, tal como se específica en el caso de la Esterilización de los mismos. Art. 262.- Las sustancias de referencia y los patrones deben ser recibidos, preparados, conservados y utilizados según instrucciones definidas que garanticen el mantenimiento de su calidad. Art. 263.- Las técnicas de control deben definir la fórmula, el modo de preparación, título y período de validez, de cada reactivo, si estos datos no se consignan en las Farmacopeas usualmente utilizadas tales como las de los Estados Unidos de Norteamérica, Británica, Europea e Internacional. Art. 264.- La etiqueta de los reactivos debe señalar: a) La denominación exacta y el origen; b) La fecha de recepción o de preparación; c) La concentración o el título si es necesario; d) El período de validez; y, e) Las condiciones de conservación, tales como naturaleza del recipiente, temperatura, fotosensibilidad y otros. Art. 265.- Las cepas de referencia deben ser etiquetadas, conservadas, manipuladas y utilizadas según instrucciones definidas, sus características de calidad tales como viabilidad, especificidad serán controladas periódicamente.




Art. 266.- Los medios de cultivo deben ser preparados, esterilizados y conservados según procedimientos apropiados. Sus propiedades nutricionales serán sistemáticamente verificadas. Art. 267.- Las condiciones de cría, aprovisionamiento, área de ubicación y utilización de los animales de experimentación deben ser conformes a las prácticas normales, a la ética y a los reglamentos vigentes. Cada especie animal dispondrá de locales independientes. Art. 268.- Las técnicas de control deben ser establecidas de conformidad con los conocimientos y técnicas actuales, redactadas con claridad y con detalles suficientes que permitan su utilización práctica y correcta. Las condiciones prácticas de aplicación deben ser validadas con el propósito de conocer los límites de precisión y garantizar la exactitud de los resultados. Las técnicas de control deben ser utilizadas convenientemente, sin correcciones ni enmiendas manuscritas. Art. 269.- Las materias primas, los materiales de envase o de empaque, los productos en proceso y terminados, serán analizados aplicando a cada lote, la técnica de control correspondiente. Art. 270.- El producto terminado debe ser objeto, como mínimo, de controles por atributo, tales como: a) Caracteres organolépticos; b) Contenido del producto en el envase; c) Presencia de los materiales de envase y empaque correctos; d) Número de lote, fechas de elaboración y expiración; e) Limpieza de los envases; f) Cierre correcto; y, g) Otros. En cada lote de producto terminado deberá realizarse por lo menos, determinaciones de los principios activos. Art. 271.- Deberán realizarse controles físico - químicos, químicos y microbiológicos para garantizar la calidad de los diferentes tipos de agua usados en la planta. Los análisis físico - químico se efectuarán 2 veces por semana a excepción de pH, materia orgánica y conductancia específica, los cuales se realizarán diariamente. Los controles microbiológicos se efectuarán como mínimo una vez por semana. Art. 272.- Se comprobará periódicamente la fidelidad de todo instrumento de medición utilizado en el departamento de Control y Garantía de la Calidad, tanto por la misma empresa como por la entidad estatal pertinente, quedando archivados los resultados en los registros correspondientes. Art. 273.- Con el fin de evaluar la eficacia del Sistema de Garantía de la Calidad y asegurar la aplicación de Buenas Prácticas de Manufactura se recomienda practicar periódicamente auto - inspecciones y auditorías de calidad.




Art. 274.- La auto - inspección consiste en un examen detallado periódico, de las condiciones y procedimientos de trabajo durante los procesos, por personal designado del propio laboratorio o empresa, con el objeto de verificar la aplicación de las normas de Buenas Prácticas de Manufactura y de proponer a los responsables las medidas correctivas eventuales. Debe practicarse como mínimo una vez al año. Art. 275.- La Auditoría de Calidad consiste en un examen y una evaluación de un todo o parte del Sistema de Garantía de la Calidad. Debe ser efectuado por un especialista o personal calificado designado para este efecto. Puede igualmente aplicarse, si es necesario, a los proveedores de materias primas, material de envase y empaque para la industria farmacéutica. Art. 276.- En todos los casos, un informe detallado de las observaciones y medidas correctivas será transmitido al Químico Farmacéutico o Bioquímico Farmacéutico responsable. Este mismo informe se remitirá al responsable de la Producción, a la Gerencia General y al Jefe de Departamento inspeccionado. Art. 277.- Ninguna de estas prácticas excluye las inspecciones oficiales previstas en las disposiciones legales, pertinentes. TITULO IX DEL MANTENIMIENTO CAPITULO UNICO DEL MANTENIMIENTO Y SERVICIOS Art. 278.- Toda planta industrial dispondrá de una área físicamente delimitada y reservada para el Mantenimiento de equipos, maquinarias y servicios, dotada convenientemente y con un personal calificado. Las áreas destinadas a este servicio se conservarán limpias y ordenadas. Art. 279.- Los equipos deben ser regularmente mantenidos y conservados en buen estado de funcionamiento, por consiguiente, es de suma importancia que para cada equipo, tanto de producción como de envasado, existan instrucciones escritas que constarán en un manual acerca de: a) Modo de funcionamiento; b) Utilización; c) Medidas de seguridad a tomar; d) Controles realizados antes de utilización; e) Procedimientos de mantenimiento; y, f) Otros. Art. 280.- Los procedimientos de mantenimiento deben proveer para cada tipo de aparato, las posibles incidencias sobre la calidad del producto fabricado. Para su buen cumplimiento, se establecerá un programa de mantenimiento preventivo para cada equipo. Se llevará un Registro de cada uno de ellos donde se indique:




a) Tipo de revisión o reparación efectuada; b) Fecha de la última revisión; y, c) Nombre y firma del operador responsable. Art. 281.- Deben existir normas específicas constantes en un manual operativo de limpieza y desinfección para cada equipo de tratamiento de agua, (desmineralizador, destilador, caldera, otros) conservándose los registros de estos controles. Art. 282.- El generador de vapor debe ser sometido a revisiones periódicas e inspeccionado una vez al año, dejando constancia escrita de esta revisión. Art. 283.- El agua desmineralizada o destilada debe ser controlada mediante un conductímetro, señalándose los límites máximos de conductancia de acuerdo a las especificaciones que se establece en este reglamento, conservando los registros correspondientes. Art. 284.- En caso de que existan depósitos de agua, serán de un material adecuado como acero, inoxidable, vidrio, plástico, dependiendo del tipo de agua a almacenar. Deben estar convenientemente tapados y mantenidos en condiciones higiénicas. Se establecerá un programa de limpieza y desinfección periódica de estos depósitos. Art. 285.- En caso de que la planta utilice aire comprimido en alguna de sus áreas, éste será sometido a procesos de purificación, a fin de eliminar el aceite y la humedad antes de su uso en las áreas de Producción. Si además, es utilizado en áreas asépticas debe estar libre de gérmenes mediante el uso de filtros adosados en los puntos de salida. Art. 286.- Se efectuarán controles periódicos al aire acondicionado suministrado a las diferentes áreas de Producción, con los cambios de prefiltros y filtros establecidos para mantener su eficacia, guardándose los registros correspondientes. Art. 287.- El Departamento de Mantenimiento dispondrá de un stock de repuestos y llevará un control de las piezas usadas a fin de reponerlas en el momento apropiado. Art. 288.- Los locales de fabricación serán mantenidos en buenas condiciones de limpieza e higiene y las reparaciones necesarias se realizarán sin demoras, prestándose especial cuidado para que las labores de reparación no pongan en peligro la calidad de los productos fabricados ni la salud del personal. Art. 289.- La planta industrial debe cumplir con Normas de Seguridad según lo establecido en el Reglamento de Seguridad Industrial del IESS y disponer del certificado otorgado por el Cuerpo de Bomberos que garantice el cumplimiento de Normas de Seguridad contra incendios. TITULO X DE LA VALIDACION CAPITULO I DE LA VALIDACION DE NUEVA PRODUCCION EN SERIE




Art. 290.- Para proceder a la validación de una nueva producción en serie durante la fase de desarrollo, es necesario: a) Revisar los diferentes parámetros a aplicar; b) Elaborar ensayos y métodos de control adaptados a la supervisión de los principales parámetros; c) Establecer límites de variación aceptables para cada uno de los parámetros sin comprometer la calidad del producto terminado; d) Definir y validar los métodos de control de las materias primas, de los materiales de envase y empaque, de los productos en proceso, semiterminados y terminados; y, e) Verificar la adaptación de las especificaciones de las materias primas, materiales de envase y empaque. Art. 291.- A partir de estos resultados y de la experiencia adquirida en la fase de desarrollo, se establecerán las instrucciones de validación a poner en práctica antes de comenzar la fase de producción en serie. Art. 292.- Los procedimientos de validación deben ser aplicados o las condiciones de producción definitivamente adoptadas, una vez iniciada la producción en serie. Diferentes verificaciones deben ser efectuadas de esta manera, en varios lotes sucesivos, a fin de obtener la seguridad de una reproductividad aceptable, efectuando sistemáticamente: 1. La verificación de los principales parámetros de funcionamiento de los equipos, de instalaciones y de su buena adaptación a la fabricación del producto; 2. La verificación por medio de controles apropiados: a) De los parámetros de funcionamiento de los equipos e instalaciones; y, b) De las condiciones ambientales susceptibles de influir sobre la fabricación si se separan de aquellas definidas en el método. 3. La verificación particular, por medio de ensayos adaptados de las fases operatorias críticas susceptibles de tener consecuencias sobre la calidad del producto terminado; y, 4. La verificación de la calidad de los productos obtenidos al final de cada una de las principales operaciones. Art. 293.- El balance de los resultados obtenidos constituye el principal elemento de validación, verificando las condiciones de fabricación y los controles de calidad de los productos semiterminados, permitiendo garantizar la seguridad y la eficacia del procedimiento. CAPITULO II DE LA VALIDACION DE LOS PROCEDIMIENTOS DE FABRICACION BASADA EN LA EXPERIENCIA ADQUIRIDA Art. 294.- En la medida en que la formula, el método y los equipos no hayan sufrido ninguna modificación, es posible obtener una validación conveniente, por




medio de un examen crítico y riguroso de las características experimentales acumuladas en el transcurso de la fabricación y controles anteriores. Art. 295.- Estos datos experimentados, de ser necesario, deben ser completados con: a) Ensayos específicos efectuados sobre muestras que pertenezcan a los lotes de fabricación de rutina; b) El control de parámetros críticos de los equipos; y, c) Eventuales estudios particulares. CAPITULO III DE LA NUEVA VALIDACION Art. 296.- Se efectuará una nueva validación, parcial o general, en los siguientes casos: 1. Cambios de fórmulas, método de fabricación y/o tamaño del lote; 2. Modificación de los equipos descritos en el procedimiento; 3. Utilización de nuevos equipos; 4. Modificaciones importantes de las condiciones de fabricación; 5. Trabajos importantes de mantenimiento sobre el equipo y/o las instalaciones; 6. Cambio en los métodos utilizados por Control y Garantía de la Calidad; y, 7. Cuando los resultados de los controles de calidad sobre los productos semiterminados o terminados, revelen anomalías que necesiten de una nueva validación. TITULO XI DE LA INFORMATICA CAPITULO UNICO Art. 297.- La utilización de los sistemas de informática, debe observar las normas de las Buenas Prácticas de Manufactura que establece el presente reglamento. Art. 298.- La selección del equipo, su implantación y la elaboración de los programas, deben ser objeto de un estudio previo y de un acuerdo de los responsables de los diferentes servicios: producción, control y garantía de la calidad, informática, administración, otros. Los responsables encargados de este estudio, al igual que los operadores que tengan que utilizar este equipo, deben haber recibido un entrenamiento apropiado. Art. 299.- Luego del establecimiento del sistema de informática en reemplazo del sistema manual, deben funcionar paralelamente por un tiempo, hasta verificar la conformidad del nuevo sistema. Una descripción general del mismo será establecida y deberá contemplar el principio, el campo de intervención y las funciones principales del sistema así como también las interacciones con otros sistemas existentes.




Art. 300.- Se establecerá un procedimiento que describa el conjunto de operaciones de validación del sistema y que permita asegurar en particular la fiabilidad de los resultados obtenidos. Art. 301.- El acceso al sistema, para el ingreso de datos, consultas, y/o modificaciones, debe ser limitado solo a las personas autorizadas. Es indispensable el empleo de medios de seguridad tales como llaves, palabras clave y códigos personales. Las modificaciones restrictivas de utilización deben ser objeto de procedimientos constantes en un manual operativo. Art. 302.- Para los casos de interrupción en el funcionamiento de una instalación deben establecerse procedimientos señalando las medidas que sean necesarias. Art. 303.- Todo error o anomalía de funcionamiento debe ser comunicado al responsable de la informática. Art. 304.- Toda modificación al sistema, debe ser hecha de mutuo acuerdo con los responsables en base a una serie de verificaciones efectuadas, conforme a un procedimiento establecido y que debe permitir validar esa modificación. Los documentos obtenidos en el transcurso de esta operación deben ser conservados. Art. 305.- El ingreso de datos relacionados al lote en el transcurso de la fabricación o del control, deben ser objeto de una verificación previa y aprobación por los respectivos responsables. El conjunto de estos datos debe ser conservado en condiciones de seguridad y conforme a un procedimiento establecido. Estos datos deben ser escritos y adjuntados al expediente del lote del medicamento fabricado, después de la aprobación y firma de los responsables de Producción y de Control y Garantía de la Calidad. TITULO XII DE LAS OPERACIONES Y CONTROLES ESPECIALES CAPITULO I DEL AGUA PARA USO FARMACEUTICO Art. 306.- Siendo el agua un elemento primordial en la elaboración de productos farmacéuticos que se utiliza como ingrediente de un producto y como producto final o bien, como un agente de limpieza de los materiales y equipos en contacto con el producto, es indispensable establecer las normas concernientes a los métodos de preparación, almacenamiento, distribución, utilización y control de los diferentes tipos de agua, como también fijar el nivel de calidad a utilizar en cada caso. Art. 307.- El agua se puede clasificar en las siguientes categorías:




1. Aguas no tratadas, que comprende el agua cruda que no ha recibido ningún tratamiento para modificar sus características físicas, químicas o microbiológicas; 2. Aguas tratadas, que comprende: a) Agua potable, que es el agua tratada para el consumo humano, obtenida a partir de aguas naturales, y que debe cumplir con las exigencias establecidas por la correspondiente norma INEN; y, b) Agua purificada que es la obtenida por desmineralización, destilación y ósmosis inversa del agua potable y que debe cumplir con los requerimientos de las farmacopeas vigentes. Art. 308.- El agua purificada comprende los siguientes tipos: a) Agua desmineralizada que es la obtenida por desmineralización del agua tratada. b) Agua obtenida por ósmosis, que es la obtenida por el pasaje del agua potable a través de membranas semipermeables en las cuales se aplica una fuerte presión produciéndose la inversión del fenómeno de ósmosis; c) Agua destilada, que es la obtenida por destilación de la agua tratada; y, d) Agua para preparaciones inyectables. Art. 309.- La utilización de los diferentes tipos de agua en función de su categoría, será la siguiente: 1. Las aguas no tratadas o crudas no deben utilizarse en la fabricación de productos farmacéuticos, ni en la limpieza de los recipientes y equipos que estarán en contacto con los productos exceptuando los sistemas de circuito cerrado de calentamiento o enfriamiento, su uso principal es la obtención del agua potable, su calidad microbiológica debe ser controlada; 2. Las aguas tratadas: a) Agua potable, no debe ser utilizada directamente en la fabricación de productos farmacéuticos. Puede utilizarse como primera agua del lavado o de enjuague de los recipientes y equipos de producción, con excepción de los usados para las formas inyectables y colirios. Su utilización debe ser inmediatamente seguida de un enjuague con agua purificada o agua para preparaciones inyectables. b) El agua purificada puede utilizarse en la fabricación de las formas farmacéuticas no inyectables e igualmente para el lavado y enjuague de los recipientes y equipos que estarán en contacto con el producto. Para formas inyectables debe utilizarse agua purificada destilada. Art. 310.- Todo el sistema de instalación del agua debe ser validado microbiológicamente antes de ponerse en uso y cada vez que haya un cambio. La validación debe realizarse por lo menos una vez al año. Basado en el documento de validación, el agua usada para la limpieza de equipos, debe ser microbiológicamente ensayada con la frecuencia siguiente: a) Para la fabricación contínua: una vez por semana;




b) Para la fabricación poco frecuente: cada vez que se utilice. Art. 311.- El control microbiológico del agua potable y de los diferentes puntos de la instalación como válvulas y todos los puntos de tomas se realizará cada seis meses. Deben establecerse los límites de aceptación tanto de agua potable como de los diversos puntos de toma y las medidas que deben aplicarse en cada caso particular. Cuando los resultados exceden los límites de aceptación deben aplicarse las acciones correctivas y dejar constancia escrita de ellas. Art. 312.- Las muestras para ensayo deben analizarse dentro de las ocho horas siguientes a su recolección. El agua colectada de los puntos de uso, debe ensayarse para determinar: a) Contaje de aerobios totales; b) Salmonellas, Escherichia coli, Staphilococcus; y, c) Pseudomona aeruginosa. Art. 313.- Son requerimientos mínimos para el uso, en cuanto a carga microbiana los siguientes: 1. Contaje de aerobios totales con límite de acción no mayor de 100 UFC/ml, y límite de alerta no mayor de 25 UFC/ml; 2. Staphilococcus aureus, Salmonella, Escherichia coli no detectable en 50 ml de muestra; y, 3. Pseudomona aeruginosa no detectable en 50 ml de agua y levaduras y hongos 10 UFC/ml. Art. 314.- son requerimientos mínimos para el uso, en cuanto a sistemas y procedimientos, los siguientes: 1. Debe ser un sistema adecuadamente diseñado y construído con materiales que permitan un buen drenaje y sean fácilmente limpiados y desinfectados; 2. El sistema debe ser construído con materiales inertes y desprovistos de derivaciones innecesarias, superficies rugosas y fugas; 3. Los procedimientos de limpieza y desinfección deben ser validados. El documento de validación debe incluir la detección de la ausencia del agente desinfectante en el enjuague final. Si se usa vapor como agente de sanitización, debe cumplir los requerimientos del agua para inyección; y, 4. Deben redactarse las normas y procedimientos de limpieza y desinfección, basándose en los resultados de la validación, las normas deben incluir la frecuencia de los procedimientos. Art. 315.- (sic) En función a su uso, en los procesos de producción, el agua deberá ser: 1. Como constituyente de un producto terminado; a) Para las preparaciones inyectables y colirios: Agua para inyectables; b) Para las preparaciones orales: Agua Purificada; y,




c) Para las preparaciones tópicas: Agua purificada; 2. Como constituyente evaporado, total o parcialmente, en el transcurso de la fabricación del producto. a) Mojado o recubierta de las formas sólidas: Agua purificada; y, b) Liofilización de las formas farmacéuticas inyectables: Agua para preparaciones inyectables; 3. Como agente de limpieza de los recipientes y equipos para el: a) Lavado y primer enjuague de: - Formas inyectables y colirios: Agua purificada; - Formas orales y tópicas no estériles (sólidas y líquidas): Agua potable; b) Enjuague final de: - Formas inyectables y colirio: Agua para inyectable o purificada destilada de igual calidad desde el punto de vista microbiano y pirogénico; - Formas orales y tópicas no estériles (sólidas y líquidas) Agua purificada; y, c) Como agente productor de vapor: - Vapor limpio que entra en contacto con el producto: Agua purificada; - Vapor industrial que no entra en contacto con el producto: Agua potable. Art. 316.- Para la producción, utilización y control de las aguas se observará: 1. El agua potable que sea distribuída por un organismo oficial deberá ser de calidad suficiente y constante a todo lo largo de su abastecimiento. Si éste es contínuo, no necesita ser almacenada. Sin embargo, la mayoría de las veces hay que almacenarla en cisternas; 2. La red de distribución dentro de la Unidad de Producción debe ser construída de un material que no altere su calidad como acero inoxidable, cloruro de polivinilo o fibra de vidrio; 3. Cuando el agua potable se almacena, es necesario desinfectar la cisterna por lo menos una vez al año y efectuar luego un control microbiológico del agua; 4. El agua potable no necesita ser identificada por un número de lote. Las tomas para el control se efectuarán según la técnica en vigencia, lo más cerca posible del punto de distribución a la Unidad de Producción; 5. La desmineralización es un procedimiento que elimina las sales minerales y materias orgánicas ionizadas, parcialmente los coloides, sin embargo, su obtención plantea como problema la contaminación microbiana; Existen dos principales sistemas de desmineralización: el sistema de dos lechos y el sistema de lechos mezclados. El sistema de dos lechos debe preferirse puesto que el procedimiento de regeneración de las resinas utilizadas para este sistema permite al mismo tiempo obtener una descontaminación microbiana más eficaz.




La capacidad de tratamiento del agua debe ser calculada en función del consumo de manera de poder efectuar una regeneración semanal o cada dos semanas. La recirculación en los lechos de la resina es necesaria cuando hay poca distribución; 6. La ósmosis inversa puede dar agua que se corresponda totalmente con las normas de control previstas para el agua purificada en cuanto a la concentración de iones; 7. La destilación permite la obtención de agua de buena calidad físico - química y bacteriológica; 8. El circuito de distribución, entre la producción y la utilización, debe ser: a) El más corto posible; b) En acero inoxidable; c) Concebido de manera que asegure una recirculación eficaz; d) Desprovisto de derivaciones innecesarias; y, e) Equipado de válvulas, de preferencia con flotador o mejor con diafragma en vez de aguja. 9. La desinfección de las resinas por un tratamiento de agente químicos será adoptada solo si se demuestra que factores tales como la recirculación y regeneraciones regulares, son incapaces de mantener el nivel bacteriológico. Por otra parte, la desinfección de las tuberías debe ser realizada sistemáticamente en función de las necesidades; 10. La desinfección de las membranas para ósmosis inversa debe ser realizada sistemáticamente en función de las necesidades; 11. La desinfección para obtención de agua por destilación no es necesaria teniendo en cuenta, el principio de su producción; 12. La frecuencia de la desinfección química de los sistemas de almacenamiento y de distribución, dependerá del grado de contaminación y debe permitir mantener los límites de contaminación microbiana previstos. Se asegurará que el agente desinfectante esté en contacto con el circuito. En casos de desinfección, será necesario enjuagar perfectamente todo el circuito. Debe validarse la ausencia del desinfectante en el agua de enjuague después del tratamiento; 13. Las tomas de control se harán lo más cerca posible del punto de utilización; 14. Para la utilización como constituyente de un producto, el agua purificada debe ser identificada por la fecha de fabricación acompañada del número del aparato productor. Para otros usos, no es necesaria una referencia de identificación; 15. El control durante el transcurso de la producción mediante el control de resistividad debe dar un valor mayor o igual de 350.000 u/ohms/ml, lo que significa una conductancia menor o igual a 2.85 u/chms. Este control debe ser efectuado diariamente y con sistema contínuo si es posible; y,




16. Sobre las muestras tomadas es necesario efectuar controles físico - químicos y microbiológicos periódicamente, y en caso necesario realizar cambio de resinas, desinfección y filtración en los puntos de toma. El control microbiológico debe ser efectuado al menos una vez por semana. CAPITULO II DEL AGUA PARA PREPARACIONES INYECTABLES Art. 317.- El agua para preparaciones inyectables será obtenida por destilación de agua potable o de agua purificada. Debe estar exenta de pirógenos. Este tipo de agua es la única permitida para las preparaciones farmacéuticas de uso parenteral y para los colirio. Puede ser usada también para el lavado de los recipientes y materiales que estarán en contacto directo con el producto. Art. 318.- El agua para preparaciones inyectables debe tener un límite de contaminación microbiana inferior a 100 gérmenes por litro, debe ser apirógena y exenta de gérmenes patógenos. Art. 319.- El agua para preparaciones inyectables se someterá a ensayos de pirógenos in vitro, teniéndose en cuenta que: 1. El ensayo de pirógenos debe efectuarse cada vez que se use el agua para preparaciones inyectables en la elaboración de productos inyectables; y, 2. El agua para preparaciones inyectables para otros usos tales como: lavado de recipientes o limpieza de equipos, también debe ser ensayada. La frecuencia del ensayo será determinada en función de los resultados de validación: a) Las muestras de agua deben ser ensayadas dentro de las ocho horas después de la recolección; b) Los resultados no deben ser superiores a 0.25 unidades de endotoxina por mililitro; y, c) Cuando los límites sean mayores de 0.25 unidades de endotoxinas/ml el agua no debe utilizarse para la producción, hasta que la falla sea corregida. Las acciones correctivas deben ser reportadas por escrito. Art. 320.- El agua para fabricación de inyectables debe ser controlada cada vez que se use y no contener más de 100 UFC/100 ml, de gérmenes aerobios totales. El contaje se efectuará dentro de las ocho horas después de su recolección. Los límites aceptables y las acciones correctivas deben establecerse para cada tipo de punto de uso del agua. Cuando el límite aceptable sea excedido, debe efectuarse la investigación correspondiente, aplicar las medidas correctivas y reportar por escrito. Todos los resultados relativos a un lote específico de agua deben ser examinados antes de liberar un producto.




Art. 321.- La calidad microbiológica del agua para preparaciones inyectables se degrada con el tiempo, por consiguiente, es necesario evitar su almacenamiento por períodos mayores de ocho horas si no se toman precauciones especiales. Art. 322.- Cuando el almacenamiento del agua excede las ocho horas, pero, es inferior a veinte y cuatro, se debe conservar en recipientes especiales bien cerrados a temperatura ambiente. Cuando la duración es superior a veinticuatro horas, debe tratarse en la siguiente forma: - Calentar a más de 80 grados centígrados con o sin circulación de agua en un sistema cerrado; o - Reesterilizado en recipiente cerrado, a vapor húmedo, media hora a 121 grados centígrados u otra esterilización equivalente; y, - En cualquier caso debe conservarse en recipientes de acero inoxidable o vidrio. Art. 323.- El circuito de distribución entre la producción y la utilización debe ser: a) El más corto posible; b) Acero inoxidable o vidrio; c) Concebido para asegurar una recirculación eficaz; d) Desprovisto de derivaciones innecesarias, uniones fibrosas, superficies rugosas y fuga; y, e) Equipado de válvulas de preferencia de bolas o de diafragma. Art. 324.- Los procedimientos de limpieza y desinfección deben ser validados, estos documentos deben incluir la comprobación de la ausencia de los agentes de limpieza y desinfección en el enjuague final. Si se usa vapor como agente de sanitización, éste debe cumplir los requerimientos del agua para inyección. La frecuencia de la desinfección de los tanques de almacenamiento y circuitos de distribución dependen del modo de conservación del agua. Los sistemas que funcionan a la temperatura de más de 30 grados centígrados necesitan desinfección sistemática; en caso de una necesidad específica, la utilización de vapor es recomendable. Art. 325.- El control durante el Proceso de Fabricación debe efectuarse mediante la medida de la conductancia específica en forma contínua, si es posible y en caso contrario, será efectuada por lo menos 2 veces al día. El valor de esa medida debe ser inferior o igual a 2,85 U/ohms. Si el equipo mide en resitividad, el valor debe ser superior o igual a 350.000 U/ohms. Art. 326.- El control del lote se realizará mediante: 1. Muestras tomadas de acuerdo a la técnica establecida, lo más cerca posible del punto de utilización, previa esterilización por llama de la válvula metálica, dejando correr antes el agua que estuviera estancada en la tubería. No es aconsejable utilizar filtros en los puntos de salida porque aumentan la carga microbiana;




2. Muestras que deberán representar al lote fabricado; 3. El lote debe corresponder a un ciclo de producción de una duración inferior o igual a un día de destilación; salvo algún accidente en el curso de la destilación. En este caso, cada reanudación de la producción dará origen a un nuevo lote; y 4. Sobre las muestras tomadas, se efectuarán los controles siguientes: a) Controles Físico - Químicos: Se realizarán diariamente; cloruros, sulfatos, amonio, calcio, dióxido de carbono, metales pesados, sustancias oxidables, sólidos totales, pH, conductancia específica y materia orgánica; y, b) Controles Microbiológicos y de Pirógenos; una vez por semana como mínimo. Art. 327.- Deben redactarse las normas y procedimientos para el mantenimiento, limpieza y sanitización del sistema, incluyendo la frecuencia. Se guardarán los registros de estas operaciones. Art. 328.- Los procesos de validación, comprenderán lo siguiente: 1. Personal de muestreo y ensayo convenientemente entrenado para que realice procedimientos microbiológicos de validación; 2. Personal responsable de evaluar los resultados, calificado y con experiencia comprobada; 3. Para la validación microbiológica deben seguirse procedimientos previamente aprobados; El sistema debe ser validado al momento de su instalación y después de cualquier cambio. Todos los cambios deben ser documentados y ser tomados en consideración para la decisión de revalidación. Los datos de la validación y revalidación deben ser revisados y aprobados por el técnico responsable. 4. Debe hacerse una revisión anual conjuntamente con los Gerentes de la Planta, de Control y Garantía de la Calidad y de Producción; 5. Debe incluir una inspección física del sistema frente al diagrama y una revisión de los datos anuales sobre la calidad física, química y microbiológica. Esta revisión debe ser reportada por escrito y ser incorporada a los documentos de validación. 6. La frecuencia del muestreo en los puntos de uso debe ser establecida de acuerdo a las prácticas de producción. CAPITULO III DE LAS ZONAS DE ATMOSFERA CONTROLADA Art. 329.- Con el fin de limitar el riesgo de contaminación de las preparaciones estériles en el transcurso de la fabricación, algunas operaciones farmacéuticas deben ser efectuadas en zonas de atmósfera controlada. Estas zonas pueden corresponder a la atmósfera de toda una área, a una campaña de flujo de aire laminar o a un espacio más localizado de estos recintos, llamado punto crítico.




Art. 330.- Las Zonas de Atmósfera Controlada se clasifican en función del tipo de operación farmacéutica que debe ser efectuada dentro de ellas, conforme al cuadro siguiente: ZONAS DE ATMOSFERA CONTROLADA Nota: Para ver cuadro, ver IMAG: RO 486, 29/07/1994, pág. 29. La aplicación del cuadro que antecede es la siguiente: 1. Establece valores de contaminación de partículas y microbiana para cada una de las zonas; 2. Señala niveles medios de contaminación que deben ser adaptados a cada caso en particular, especialmente en función de los métodos utilizados para su verificación; 3. Determina las tendencias y permite detectar eventuales desviaciones con respecto al nivel medio fijado. Toda desviación significativa debe motivar una investigación inmediata, para averiguar el origen, y aplicar las medidas correctivas. Art. 331.- Otras características de estas zonas no están directamente ligadas al nivel de contaminación sino con: a) La humedad relativa: 30% - 50%; b) La temperatura: 18 grados C. - 24 grados C; c) La presión relativa: Sobrepresión mínima de 15 Ps (1,5 mm de columna de agua) con respecto al área adyacente de contaminación superior; y, d) La tasa de renovación del aire: que deberá ser fijada para asegurar una auto - depuración, suficientemente ligada a la actividad de la zona, al menos 20 renovaciones por hora para las zonas A. Estos valores son generalmente admitidos en función de cada tipo de productos como producto higroscópico, producto de riesgo para el personal o el medio ambiente, producto termosensible o fotosensible y otros, así como para instalaciones especiales. Art. 332.- La clase de trabajo en atmósfera controlada necesita un personal tan reducido como sea posible y un cuidado sanitario especial, lo cual implica: a) Uniformes apropiados; y, b) Comportamiento adecuado. Art. 333.- La vestimenta del personal debe ser determinada en función de los riesgos de contaminación, estar hecha de un material que libere el mínimo de fibras y de partículas. Para el trabajo en las zonas de atmósfera controlada el personal debe cambiar su uniforme normal de trabajo, con uniforme, zapatos estériles y los accesorios necesarios como cubrecabezas, tapabocas, guantes y otros. Para la zona 10.000 si requiere uniforme y zapatos de trabajo normal, gorro y tapaboca.




Para la zona 100.000 si requiere uniforme y zapatos de trabajo normal y gorro. Las indicadas zonas constan en el cuadro del Art. 330. Art. 334.- El comportamiento del personal debe ser definido y adaptado al trabajo en atmósfera controlada, de modo que se reduzcan los riesgos de contaminación derivados del personal. Art. 335.- El diseño y el acondicionamiento de los locales deben ser adaptados a las necesidades de limpieza y esterilización frecuentes. Estos procedimientos deben ser establecidos y validados para cada tipo de producción, fijando especialmente su periodicidad, con el fin de estar por debajo de los límites de contaminación adoptados. Los resultados obtenidos deben ser registrados, todo lo cual constará en el correspondiente manual de procedimientos. Art. 336.- El control de las Zonas de Atmósfera Controlada comprenderá: 1. Después del control inicial de las instalaciones y de la validación de los procedimientos de producción, estas zonas deben ser objeto de: a) Controles sistemáticos de rutina: periódicos y continuos; y, b) Controles excepcionales. 2. Controles periódicos permiten supervisar los diferentes elementos de la instalación y verificar que las características específicas y generales de la zona se ajusten a los límites fijados, como: a) Control de las zonas sin producción; b) Ensayo de integridad de los filtros de las juntas y uniones; c) Laminaridad y velocidad de los flujos; d) Cambios de renovación del aire; e) Control de partículas; f) Control de las zonas durante el proceso de fabricación; g) Contaje de partículas; h) Determinación de la biocontaminación; e, i) Llenado simulado con medios nutritivos; y, 3. Controles especiales ciertas circunstancias especiales tales como reparaciones de las instalaciones son susceptibles de modificar las características de la atmósfera por lo que hacen necesario verificar nuevos controles. Art. 337.- Los Protocolos de Control deben indicar: a) Las condiciones de fabricación, descripción de los aparatos utilizados en el momento de control, número de personas que participan en el ensayo, vestuario y el comportamiento gestual; b) El plan de toma de muestras: número y puntos de tomas, en función de la representatividad de la atmósfera o de su característica crítica; c) La frecuencia de los controles y/o las condiciones de alerta que impliquen el funcionamiento de los mismos;




d) Los límites fijados para una operación farmacéutica dada, destino de la información, su interpretación y los procedimientos aplicados en función de los resultados; y, e) Las condiciones de registro y archivo de los resultados. Art. 338.- El control de la Integridad y Hermeticidad del Sistema de Filtración de aire permitirá verificar la integridad y hermeticidad del dispositivo de filtración del aire: integridad del material filtrante, su fijación hermética sobre la armadura del filtro, integridad de las juntas de sellado entre el filtro y su soporte, y entre el soporte del filtro y las paredes del recinto o del local. La prueba se hará estando el equipo en funcionamiento normal, detectándose cualquier fuga, con la ayuda de un aparato de medida. Art. 339.- El control de flujo laminar permite verificar que el curso del aire, en los lugares de trabajo sea laminar y no turbulento, la velocidad media en el seno del flujo se sitúa en los límites de +10% de la velocidad teórica y cada uno de los valores medidos no debe diferenciarse en más del 20% de la velocidad media establecida. La velocidad del aire es medida con la ayuda de un anemómetro, en diferentes puntos sistemáticamente fijados y distantes a 20 cm. del punto de salida. Debe establecerse una tabla de velocidades permitidas. Art. 340.- El control de la tasa de renovación del aire, es el producto de los volúmenes de aire realmente soplado, relacionados con el volumen de un local dado, por hora, expresados en términos de aire nuevo o reciclado soplados. Los volúmenes soplados son medidos con la ayuda de un anemómetro o de un tubo de Pitot, en dos puntos fijos. Art. 341.- El contaje de partículas permite determinar en la atmósfera el número de partículas de un diámetro aparente, con la ayuda de un contador apropiado se realizará una toma de aire. Las partículas presentes son detectadas según su diámetro aparente, en general mayor o igual a 0.5 micras y mayor o igual a 5 micras. El número de partículas es reportado por metro cúbico de aire. Art. 342.- El control del llenado simulado con los medios nutritivos permitirá verificar globalmente la eficacia de las operaciones asépticas de llenado y eventualmente de filtración. A efectuarse generalmente después de una operación de rutina. Este control consiste en llenar, después de una eventual filtración, un medio nutritivo compatible con la supervivencia de los contaminantes, líquido o pulverulento, en el material de envase y empaque primario utilizado en la línea de producción aséptica a controlar, siguiendo estrictamente las condiciones operatorias. La duración del control, es decir el número de materiales de envase y empaque sometidos al llenado, debe ser representativo de la capacidad de la máquina y la frecuencia del control se establecerá de acuerdo al volumen de producción.




Art. 343.- El control de la presión relativa permitirá asegurar la sobre presión mantenida entre la atmósfera de dos locales adyacentes. La diferencia de presión es determinada por medio de aparatos específicos debidamente calibrados y validados. Art. 344.- El control de la Biocontaminación de la Atmósfera permitirá determinar el número y, eventualmente caracterizar los microorganismos revivificables presentes en el ambiente o en los puntos críticos de la zona a controlar. Diferentes métodos pueden ser utilizados. El número de gérmenes determinado da un índice de biocontaminación, pero puede variar mucho de un método a otro. Por este motivo, es necesario utilizar la misma técnica, según un protocolo estrictamente definido: a) El impacto sobre un medio sólido; b) La filtración sobre un medio sólido; y, c) La recolección de un medio líquido. La sedimentación en caja de petri no podrá ser utilizada para describir los resultados con respecto al volumen de aire dado; pero resulta interesante para el cuidado de los puntos críticos. Los medios de cultivo y las condiciones de incubación deberán adaptarse a los gérmenes contaminantes habituales y ser lo menos selectivos posibles. CAPITULO IV DE LA CALIDAD MICROBIOLOGICA DE LOS PRODUCTOS NO ESTERILES Art. 345.- Pocas materias primas usadas en la fabricación de productos farmacéuticos son estériles cuando se reciben para hacerlas microbiológicamente aceptables para el uso, se requiere de un tratamiento especial. Se debe implementar un control regular que incluya el examen de los atributos microbiológicos de ciertos principios que aparecen en las farmacopeas y deben responder a los estándares microbiológicos de las monografías respectivas. Estrictas medidas higiénicas son vitales en la manufactura de productos farmacéuticos para minimizar el número de microorganismos y evitar las especies patógenas. Es necesario controlar los estados anteriores e intermedios de la producción, haciendo énfasis en aquellos que utilicen materias primas de origen animal, vegetal o provenientes de fuentes minerales naturales, las cuales pueden albergar microorganismos que no son destruídos durante los procedimientos subsiguientes. Será esencial que los compuestos susceptibles a caducar sean almacenados bajo condiciones diseñadas especialmente para impedir la proliferación de microorganismos. La naturaleza y frecuencia de los ensayos es variable de acuerdo al producto, las monografías de algunos principios requieren que estén libres de una o más especies




de microorganismos específicos tales como especies de Salmonellas. Echerichia coli, Staphylococus aureus y Pseudomonas aeroginosa. Para algunos principios se establecerá un límite máximo permitido en el contaje total de microorganismos aerobios viables, de conformidad con los siguientes límites: Microorganismos Máximo Permitido U.F.C/g o ml. a) PATOGENOS: Salmonellas; Scherichia 0 coli; Staphilococus aureus; Pseudomona aeruginosa; y, Cándida albicans b) Potencialmente patógenos 0 c) Microorganismos viables 10 d) Hongos y levaduras 10. Art. 346.- El significado de los microorganismos en los productos farmacéuticos no estériles debe ser evaluado en términos de uso, naturaleza del producto y el peligro potencial para el usuario. Se recomienda que ciertas materias primas sean rutinariamente controladas en cuanto a su contaminación microbiana. TITULO XIII CAPITULO UNICO DEFINICIONES Art. 347.- Para efectos de la aplicación del presente Reglamento se establecen las siguientes definiciones: 1. Acondicionamiento: Conjunto de operaciones, incluyendo el llenado y rotulado, para convertir un producto a granel en producto terminado. Debe considerarse en todas las áreas temperatura entre 18 grados C - 24 grados C y humedad relativa entre 30% - 50%; 2. Acondicionamiento del Aire: Acción de mantener en ambientes apropiados los materiales necesarios para la actividad de la empresa: materias primas, material de acondicionamiento, productos semielaborados, productos terminados; 3. Area Clase A: Ambiente en que se acepta como máximo 3.500 partículas, del tamaño entre 0.5 - 5 um, por metro cúbico de aire, no contiene partículas mayores de 5 micras y un número máximo de microorganismos viables por metro cúbico menor que 1. Esta calidad de aire resulta por tratamiento con el sistema de flujo laminar; 4. Area Clase B: Ambiente en el que se acepta como máximo 3.500 partículas, de tamaño entre 0.5 - 5 um por metro cúbico de aire, no contiene partículas mayores de 5 micras y como máximo 5 microorganismos viables por metro cúbico de aire;




5. Area Clase C: Ambiente en el que se acepta como máximo 350.000 partículas, entre 0.5 - 5 um por metro cúbico de aire, hasta 2.000 partículas mayores de 5 um y como máximo 100 microorganismos viables por metro cúbico de aire; 6. Area Clase D: Ambiente en el que se acepta como máximo 3.500.000 partículas entre 0.5 - 5 um hasta 20.000 partículas mayores de 5 um y como máximo 500 microorganismos viables por metro cúbico de aire; 7. Análisis: Conjunto de operaciones de control físico, químico, físico - químico, microbiológico, biológico, que permiten verificar la conformidad de la materia prima, materiales de acondicionamiento, producto terminado, de acuerdo a los métodos previstos en las especificaciones correspondientes; 8. Area aséptica: Area limpia que cumple con los requisitos de área clase A en cuanto al número y tamaño de partículas; 9. Area Limpia: Ambiente debidamente controlado en cuanto al número de partículas, gérmenes, humedad y temperatura, acorde a cada situación especial; 10. Aseguramiento o Garantía de Calidad: Conjunto de disposiciones preestablecidas y sistemáticas, cuyo cumplimiento tiene por finalidad asegurar la obtención de la calidad requerida; 11. Atmósfera Controlada: Atmósfera en la cual los parámetros físicos, químicos y microbiológicos están establecidos de acuerdo a la actividad a realizarse; 12. Certificado de Análisis: Documento en el que constan los resultados de las pruebas y ensayos realizados en materia prima, material de envase, material de empaque, producto en proceso y producto terminado; 13. Calidad: Conformidad de un producto o de un insumo ajustadas a las especificaciones preestablecidas para el mismo; 14. Contaminación Cruzada: Presencia, en un producto, de agentes físicos, químicos y microbiológicos indeseables, procedentes de proceso de manufactura o manejo de materiales correspondientes a otros productos; 15. Contaminación de la Atmósfera: Presencia en una atmósfera de elementos extraños de naturaleza física (contaminación de partículas) microbiológica (Biocontaminación) o química; 16. Control de Calidad: Conjunto de operaciones diseñadas para asegurar la producción uniforme de lote que satisfaga las especificaciones establecidas de identidad, potencia, pureza, actividad y seguridad; 17. Control de Proceso: Son todas aquellas pruebas efectuadas durante el curso de la fabricación incluyendo la operación de empaque que permite asegurar que el producto resultante cumple con las especificaciones establecidas; 18. Cuarentena: Lapso en el que un insumo, producto en proceso o producto terminado permanece a la espera del dictamen de Control de Garantía de Calidad para su aprobación, modificación o rechazo; 19. Devoluciones: Procedimiento aplicado a uno o varios medicamentos que puede o no corresponder a un defecto o a una presunción de defecto de calidad; 20. Especificaciones: Descripción de los requerimientos que conforman la calidad de diseño de un producto, o sus constituyentes; 21. Excipiente: Materia prima inactiva empleada en la fabricación de un producto; 22. Fabricación: Conjunto de operaciones correspondientes a la elaboración completa de un medicamento, desde el ingreso de los materiales hasta su liberación como producto terminado; 23. Formula Maestra: Documento o juego de documentos que especifican las materias primas, sus cantidades, materiales de empaque con descripción de los procedimientos y precauciones requeridos para producir una cantidad específica de




producto terminado (lote). Incluyen las instrucciones a seguir así como los controles en proceso; 24. Identificación: Procedimiento de control que permite asegurar la identidad de un producto de acuerdo a los métodos previstos en las especificaciones del medicamento; 25. Insumos: Son todos los materiales utilizados en la fabricación de medicamentos e incluye: 1. Materia prima activa o inactiva; y, 2. Material de envase y empaque; 26. Lote: Producto elaborado en un ciclo de fabricación caracterizado por su homogeneidad; 27. Materia Prima: Substancias activas o inactivas que se emplean en la fabricación de productos tanto si permanecen inalteradas o si experimentan modificaciones; 28. Materiales de Envase/Empaque: Artículos destinados a contener el producto, y asegurarle una protección esencialmente física. Lleva impresa la información necesaria exigida por las regulaciones vigentes; 29. Material de Envase Primario o Envase Primario: Recipiente - envase que está en contacto directo con el producto; 30. Material de Envase Secundario o Envase Secundario: Recipiente - envase que contiene el envase primario; 31. Medicamento: Es toda preparación o forma farmacéutica cuya formula de composición, expresada en unidades del Sistema Internacional está constituida por una sustancia o mezcla de sustancias, con peso, volumen y porcentajes constantes, elaborados en laboratorios farmacéuticos legalmente establecidos, envasadas y etiquetadas para ser vendidos como eficaces para el diagnóstico, tratamiento, mitigación o profilaxis de una enfermedad, anomalía física o síntoma, o para el restablecimiento, corrección o modificación del equilibrio de las funciones orgánicas del hombre. Por extensión, se aplica a la asociación de sustancias de valor dietético con indicaciones terapéuticas o alimentos especialmente preparados, que reemplacen regímenes alimenticios especiales, y a los apósitos o materias auxiliares; 32. Método Analítico: Descripción detallada de los procedimientos que se siguen para evaluar a los diferentes componentes de un producto farmacéutico, fórmulas, materias primas, material de envases y empaque verificando su conformidad de acuerdo a sus especificaciones; 33. Muestra de Retención: Son las muestras de cada lote de producto farmacéutico, materia prima, material de envase y empaque, destinadas a ser conservadas por un lapso establecido y que sirven de referencia para ensayos futuros de comprobación que deben efectuarse; 34. Número de Lote: Designación en números o letras o ambos que permite identificar el lote a que el producto pertenece y, en caso de necesidad, localizar y revisar todas las operaciones de fabricación y de control practicadas durante la elaboración; 35. Período de Validez: Lapso durante el cual un producto farmacéutico mantiene su potencia, calidad, identidad y pureza si se almacena correctamente. El período de validez se inicia con la fecha de elaboración y concluye con la fecha de vencimiento; se le reconoce por fecha de expiración, fecha de caducidad constante en el envase primario y/o secundario;




36. Principio Activo: Son aquellas materias primas terapéuticamente activas, empleadas en la fabricación de productos farmacéuticos o aquellas que sin poseer actividad farmacológica la adquieren al ser administradas al organismo (PROFARMACOS); 37. Producto en Proceso: Es toda sustancia o mezcla de sustancias en proceso de producción que debe ser sometida a operaciones ulteriores para constituirse en producto terminado. 38. Producto Semi - Terminado, Semi - Elaborado o a Granel: Producto que ha pasado por todas las fases de manufactura y que aún no ha sido introducido en su envase primario; 39. Profármaco: Es el principio activo que sin poseer actividad farmacológica la adquiere después de la administración del medicamento al organismo; 40. Producto Terminado: Es aquel producto que ha completado todas las etapas de producción incluyendo el envasado, empacado y rotulación. Después de ser liberado el producto terminado constituye el medicamento listo para la venta; 41. Protocolo: Conjunto de documentos disponibles que constituyen el instructivo de fabricación, acondicionamiento, control y distribución de cada lote; 42. Reclamo: Acción que tiene lugar cuando se presume un defecto de calidad concerniente a un medicamento determinado; 43. Recuperación: Es la incorporación en una fase determinada de fabricación, de uno o varios lotes anteriores, de calidad conforme, a un lote del mismo medicamento, permitiendo asegurar a ese lote una calidad y una homogeneidad satisfactoria. La fabricación introducida puede eventualmente, provenir de un reproceso; 44. Reproceso: Es la toma de todo o parte del lote de un medicamento de calidad no conforme, en una fase determinada de la fabricación, para practicársele una o varias operaciones suplementarias con el fin de hacerlo conforme; 45. Toma de Muestras: Operación que permite representar la totalidad de un lote con una fracción adecuada en la cual serán efectuados los controles que conducen a su aceptación o rechazo; y, 46. Nota: Numeral omitido en la secuencia del texto; 47. Validación: Operación destinada a demostrar que todo procedimiento utilizado para la fabricación, acondicionamiento o el control de un producto, conducen efectivamente a obtener los resultados esperados. DISPOSICIONES GENERALES Art. 348.- La Dirección General de Salud conformará una Comisión Técnica de Inspección de Buenas Prácticas de Manufactura con profesionales especializados de la Dirección Nacional de Control Sanitario y designará también, cuando el caso lo requiera, a funcionarios del INH o de otras entidades del sector salud, para que realice la supervisión y control de los laboratorios y establecimientos farmacéuticos, para lo cual aplicará el presente reglamento. Art. 349.- Los laboratorios farmacéuticos para obtener y/o renovar el permiso de funcionamiento deberán someterse a una inspección que realizará la Comisión Técnica de Inspección de Buenas Prácticas de Manufactura, la misma que deberá establecer la conformidad de las instalaciones, equipos, maquinarias, procedimientos y recursos humanos para producir, fabricar, elaborar, procesar formas farmacéuticas sólidas, líquidas, semisólidas y/o misceláneas no estériles. Para las formas farmacéuticas estériles se requerirá igual verificación.




En el correspondiente permiso de funcionamiento constarán las formas farmacéuticas para las que es válido el referido permiso. Art. 350.- Los establecimientos farmacéuticos que no fabrican, ni procesan ni elaboran medicamentos, como droguerías, distribuidoras, casas de representación, empacadoras, almacenadoras o bodegas también serán inspeccionadas de acuerdo al tipo de actividades que realizan aplicando las secciones pertinentes del presente reglamento. DISPOSICIONES TRANSITORIAS PRIMERA.- Se concede el plazo de un año para que la Industria Farmacéutica en general, los Laboratorios Farmacéuticos, Droguerías, Casas de Representación, Distribuidoras, Empacadoras, Almacenadoras y/o Bodegas de Medicamentos, Productos Farmacéuticos y sus Insumos, mantengan y presenten cuando se les solicite, a la Autoridad de Salud, los certificados y demás documentos técnicos, legales y administrativos relacionados con la organización y desarrollo de sus operaciones técnicas y administrativas, conforme lo establece el presente Reglamento. SEGUNDA.- Todos los establecimientos que se indican en el párrafo anterior, cumplirán con todas las otras exigencias y disposiciones del presente Reglamento, concernientes a los aspectos técnicos de infraestructura física, tales como instalaciones, equipamiento, instrumental y todos los demás requisitos no contemplados en la disposición anterior en el plazo máximo de dos años. TERCERA.- El presente Reglamento, entrará en vigencia desde la fecha de su expedición, sin perjuicio de su publicación en el Registro Oficial.

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