Regulación neuroendocrina del sistema inmune -...

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Dra ZamarroNoviembre 2007

www.alergomurcia.com

Regulación neuroendocrina del sistema inmune

Soledad Zamarro ParraResidente 4º año de Alergología

Hospital Universitario Virgen de la ArrixacaMurcia-España



EndocrinoS. Inmune

SNC

SistemaNeuro

inmunoendocrino

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Desde hace mucho tiempo se ha atribuido al sistema inmune la función de defensa frente a la injuria por agentes extraños (infecciosos, físicos, químicos, e incluso células propias que han sufrido transformación).

Sin embargo, erróneamente suele no considerarse al sistema neuroendocrino como protagonista de los mecanismos de defensa.

El estudio de la inmunología requiere pues, considerar la función del sistema inmune dentro del amplio contexto de la fisiología humana, fundamentalmente de la neuroendocrinología.

Sistema inmune = función de defensa



Comunicación entre el sistema nervioso, endocrino y el inmune.

El sistema inmunitario, al tener un papel relevante en el mantenimiento de la homeostasis corporal se considera actualmente un claro sistema regulador, en igualdad de condiciones con los sistemas reguladores clásicos como el sistema nervioso y el endocrino.

Un hecho que merece la pena destacar es que el sistema inmunitario no trabaja aisladamente, sino que lo hace en conexión con esos otros sistemas reguladores del organismo: el sistema nervioso y el sistema endocrino.

EndocrinoS. Inmune

SNC

SistemaNeuro

inmunoendocrino

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Science, Vol 233, Issue 4764, 652-654Copyright © 1986 by American Association for the Advancement of ScienceImmunoregulatory feedback between interleukin-1 and glucocorticoid hormones H Besedovsky, A del Rey, E Sorkin, and CA Dinarello

La comunicación bidireccional entre estos sistemas reguladores se confirmócientíficamente en los años 70 con los trabajos de Besedovsky y sus colaboradores, al observar cómo los niveles de glucocorticoides se elevaban durante la respuesta inmunitaria, produciendo un efecto supresor sobre la misma.

Posteriormente, éstos y otros investigadores confirmaron esa conexión. De este modo se estableció un sistema neuroinmunoendocrino que permite el mantenimiento de la homeostasis corporal, y por tanto de la salud de los individuos.

La comunicación es bidireccional



Los sistemas nervioso y endocrino regulan al sistema inmune.

Además se ha demostrado que las relaciones existentes entre el sistema nervioso central y el sistema inmune son bidireccionales.

Esto es, las células inmunes activadas producen citocinas y hormonasque regresan al cerebro a alterar la actividad neural; el cerebro a su vez, produce sustancias que alteran la función inmune (figura 1).

Esta comunicación cerebro-sistema inmune tiene mucha relevancia en losprocesos infecciosos y en el desarrollo del cáncer.

SNC S.Inmuneendocrino

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PATÓGENOSENFERMEDADES

CÉLULASCITOCINASANTICUERPOS

INERVACIÓN NEURALNEUROTRANSMISORESHORMONAS

ESTRES

SISTEMANERVIOSOCENTRAL SISTEMA

INMUNE

INTRODUCCIÓNLos sistemas nervioso y endocrino regulan al sistema inmune.

Figura 1



En la actualidad, el estudio de la regulación bidireccional entre el cerebro y sistema inmune se divide en muchas líneas de investigación diferentes

Regulación bidireccional

Diana Caballero Hernández,* Reyes S. Tamez Guerra,* Cristina Rodríguez Padilla,* Patricia Tamez Guerra, *Richard J. Weber,** Ricardo Gómez Flores*CIENCIA UANL / VOL. IV, No. 2, ABRIL-JUNIO 2001

por ejemplo, los órganos linfoides primarios y secundarios están inervados por fibras nerviosas noradrenérgicas postgangliónicas y por fibras que contienen neuropéptidos, y las células linfoides expresan adrenoreceptores en la superficie celular, así como receptores para muchos neurotransmisores.

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Los tejidos más especializados en el sistema inmune los constituyen la médula ósea y el timo (tejidos linfoides primarios), el bazo y los ganglios linfáticos (tejido linfoide secundario), y los tejidos linfoides asociados a las mucosas incluyendo las amígdalas y las placas de Peyer. Sin embargo, otros tejidos y glándulas también contribuyen a diversas actividades inmunológicas. Estos incluyen a las glándulas lagrimales (secreción de inmunoglobulinas), las glándulas submandibulares (integridad del tracto intestinal), y el hígado (síntesis de proteínas de fase aguda).



Los órganos linfoides primarios y secundarios están inervados por fibras nerviosas noradrenérgicas postgangliónicas y por fibras que contienen neuropéptidos

Órganos linfoides primariosy secundarios

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Las monoaminaslos esteroides

y los neuropéptidos regulan la actividad del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (Owens y Nemeroff, 1991; Polstky et al., 1989).

Los efectos de la noradrenalina, como los esteroides, son inmunosupresores (Jackson y col., 1985), sin embargo en relación con la serotonina (5HT),los resultados son duales, y favorecen la inmunoestimulación (Aune y col., 1993).+

Interacción Neuro-Inmunológica

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Recuerdo anatomía. Sistema neuro-inmuno-endocrino.

http://www.iqb.es/diccio/h/images/hipofisis/hipofisis02.htm#

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Recuerdo anatomíaIrrigación hipófisis

AP

Hipófisis anterior:FSH+LHTSH ACTHPROLACTINAGH

Hipófisis posterior:OXITOCINAADH

Sistema porta hipotálamo-hipofisario



La hipófisis anterior o adenohipófisis sangre

Esta sangre contiene una serie de hormonas estimulantes o inhibitorias que controlan la secreción de las células

neuroendocrinas de la adenohipófisis.

Recuerdo anatomía

A P

Hipotálamo: imagen recuperada el 24 de abril de 2007, de http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/esp_imagepages/19239.htm

hipotálamo

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Tras una injuria tisular (traumática, infecciosa, etc.) el organismo lleva a cabo una serie de complejas reacciones con tres objetivos: 1) aislar e inactivar el agente causal2) prevenir el daño tisular3) activar los mecanismos de reparación necesarios para retornar a la normalidad.

Este proceso homeostático en su conjunto es denominado inflamación, y las reacciones inmediatas que se llevan a cabo tras la injuria constituyen la respuesta de fase aguda.

Inflamación.Respuesta de fase aguda

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La respuesta de fase aguda es una reacción sistémica que tiene componentes íntimamente relacionados: - un componente neurológico- un componente endocrino- un componente metabólico- un componente cardiovascular y - un componente conductual.

Es correcto considerar a la respuesta de fase aguda como una reacción primariamente neuroinmunoendocrina, ya que en gran parte los efectos conductuales y cardiovasculares son el resultado de los cambios neuroendocrinos inducidos por las citoquinas producidas en el foco inflamatorio.

• Respuesta de fase aguda

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El sistema de estrés está constituido por:

- el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal- y el sistema simpático sistémico

En concreto, los componentes del sistema de estrés son:

1) Las neuronas parvocelulares del núcleo paraventricular secretoras de hormona liberadora de corticotropina (CRH) y argininavasopresina (AVP), que ejercen sus acciones a través de la hipófisis anterior y la corteza suprarrenal.

2) Las neuronas adrenérgicas centrales localizadas en el locus ceruleus, actúan a través del sistema simpático sistémico y la médula suprarrenal.

componentes centrales de regulación,

localizados en el hipotálamo y el tronco

encefálico, respectivamente

• Sistema de estrés

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Locus ceruleusNúcleo paraventricular



Eje hipotálamo-hiphipóófisofiso-adrenal

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Aunque el sistema de estrés puede ser estimulado en diversas circunstancias, aquí nos compete solamente revisar su activación durante la respuesta inflamatoria (estrés inflamatorio).

El estrés inflamatorio se desencadena por la acción de varias citoquinas sobre el sistema nervioso central: la principal es la interleucina 1, los factores de necrosis tumoral y la IL-6; la IL-2, el IFN-1, y el IFN-2 juegan un rol de menor importancia.

Activación del sistema de estrés en la inflamación



Activación del sistema de estrés en la inflamación

Estas citoquinas son liberadas a partir del foco inflamatorio, y su concentración aumenta en el plasma:

el TNF la IL-1 a continuación, y finalmente, la IL-6.

Pero ¿cómo es que las citoquinas consiguen activar el sistema de estrés? aunque la respuesta no se conoce del todo, es claro que gran parte de esta capacidad se relaciona con la estimulación de la liberación de CRH y AVP por el hipotálamo. Además, las citoquinas pueden actuar directamente sobre la hipófisis anterior y sobre la corteza suprarrenal.

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Los individuos reaccionan al estrés físico, emocional, o biológico mediante una serie de reacciones coordinadasque estimulan a los sistemas inmune y neuroendocrino para proteger al huésped.

Estrés y enfermedad



Dichas reacciones dependen de la naturaleza, intensidad y duración (estímulo agudo, crónico o intermitente) de éste, y del estado de salud del individuo.


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Si un organismo no es capaz de montar una respuesta en contra del estrés, éste puede ser un factor determinante en la patogénesis de diversas enfermedades que incluyen alteraciones de la condición mental o psiquiátrica (depresión o anorexia nerviosa), del sistema cardiovascular (hipertensión), gastrointestinal (úlcerasduodenales o gástricas, e inmune (susceptibilidad a infecciones y cáncer).


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La etapa crítica para la generación de una respuesta inmune hacia un agente infeccioso la constituye la combinación del antígeno, la célula presentadora del antígeno y el linfocito con el receptor específico adecuado, en un microambiente que facilite la expansión clonal del linfocito.

Estrés e inmunidad



El estrés altera las características de migración de los leucocitos, modifica la producción de citocinas, y altera el repertorio de receptores presentes en los linfocitos T, debido al efecto que tiene en el desarrollo de estas células.4

El estrés induce la activación de la vía hipotálamo-hipófiso-adrenal y de la división simpática del sistema nervioso autónomo.

Dicha respuesta culmina cuando cesa el estímulo causante del estrés, y el organismo vuelve al estado que tenía antes de iniciarse el estímulo.

Estrés e inmunidad

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1- Eje hipotálamo-hipófiso-adrenal

2- Sistema nervioso autónomo.

3- Regulación neuroendocrina por el sistema inmune.

Componentes del sistema neuro-inmuno-endocrino



Eje hipotálamo-hipófiso-adrenal

Glucocorticoides

Estrés

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• Son potentes agentes catabólicos

• que promueven el metabolismo

de HC, proteínas y lípidos

• movilizan las reservas de energía

• antagonistas fisiológicos de la insulina.

Los glucocorticoides



Los glucocorticoides son inmunosupresores, particularmente en respuestas inmunes celulares. Por el contrario, se han asociado con incrementos en la producción de anticuerpos, y supervivencia y diferenciación de células de timo.6

Vacchio, M.S., Ashwell, J.D., and King, L.B. (1998). A positive role for thyums-derived steroids in formationof the T-cell repertoire. Ann. NY Acad. Sci. 840, 317-337.

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Ciencia uanl / vol. IV, no. 2, abril-junio 2001. Diana Caballero Hernández, Reyes S. Tamez Guerra, Cristina Rodríguez Padilla, Patricia Tamez Guerra, Richard J. Weber, Ricardo Gómez Flores



Sistema nervioso autónomo.

• Se ha demostrado inervación simpática y neuropéptidos que se liberan en los sitios de inflamación por los nervios periféricos, lo cual cumple una función parácrina en la regulación de los procesos inflamatorios.15

• Las vías eferentes del SNA la constituyen dos divisiones principales llamadas el sistema nervioso simpático (SNS) y el parasimpático (SNPS).

• Existe amplia evidencia de que los órganos linfoides y los leucocitos son blanco del SNA.

• Además del eje HHA, el sistema nervioso autónomo (SNA) también puede regular al sistema inmune.

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• Los compartimientos parenquimatosos de los tejidos linfoides están inervados, lo que sugiere que el SNA regula las respuestas inmunesdirectamente a través de contactos celulares con células del sistema inmune, células del estroma y células accesorias.

Sistema nervioso autónomo e inmune.

• Dichos tejidos contienen fibras nerviosas aferentes (sensoriales) y eferentes (autónomas).

• Estas conexiones permiten la regulación neural homeostática de las respuestas inmunes adaptativas.16



El principal centro de mediación y control de las señales es el hipotálamo, el cual manda impulsos a las neuronas eferentes autónomas. De esta forma, el hipotálamo influye en la función autónoma mediante un mecanismo diferente al que emplea para controlar la función de la pituitaria.

El impulso es nervioso.


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La presencia de receptores específicos en los linfocitos para una variedad de neuropéptidos (incluyendo a la sustancia P, la somatostatina, el péptido intestinal vasoactivo inmunoreactivo, y opioides) y catecolaminas(adrenoceptores α1, α2, y β2), se ha demostrado mediante perfiles farmacológicos y estudios de unión de ligandos.


la inmunidad humoral puede mejorarse por la actividad de las catecolaminas

IgM específica de antígeno por la activación de los adrenoceptores

+

+



La respuesta del sistema inmune a la activación simpática (generalmente mediada a través de adrenoceptores-β2), es de supresión con respecto a la respuesta inmune celular, y es potenciadora en relación a la producción de anticuerpos o respuesta inmune humoral.

Proliferación de macrófagos, lindocitos.Actividad de NKProducción de citocinas por macrófagosExpresión de ® para IL-2 en linfocitosAdhesión linfocito-endotelio

Los agonistas de adrenoceptores-β

-

Respuesta celular

Conclusión

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Sistema inmune Eje hipófiso-adrenal

El sitio de acción de las citoquinas para inducir la liberación de CRH y AVPes aún discutido.

Parece ser que éstas no actúan directamente a nivel del núcleo preópticodel hipotálamo por su tamaño.

Actúan fuera de la barrera hemato-encefálica como la eminencia media y el órgano vasculoso de la lámina terminal del tercer ventrículo.

Los astrocitos de esta región producirían prostaglandinas, que actuando sobre neuronas sensibles, inducirían la emisión de una señal a las neuronas productoras de CRH.

BHE

?

17-26 kDa



Las prostaglandinas, pueden transferir las señales inflamatorias periféricas a las neuronas hipotalámicas, lo cual puede inducir no sólo la liberación de citocinas en el cerebro, sino también la activación del eje HHA y del sistema simpático. 17,22,24,25,26,27,28

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Un entendimiento más preciso de los efectos de alteraciones en dichos sistemas que condicionan al organismo a ser más susceptible a enfermedades, podría esclarecer el cómo las perturbaciones en un sistema, tales como la estimulación neuroendocrina inducida por el estrés, afectan al sistema inmune en el desarrollo de enfermedades infecciosas, autoinmunes, inflamatorias y cáncer.

La definición molecular y anatómica de los múltiples niveles de interacción de los sistemas inmune y neuroendocrino permitiría un diseño más racional de drogas para tratar enfermedades infecciosas y cáncer.

Estrés Sistema inmune



FINGracias por su atención

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