REPUBLICA DE CUBA

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MINISTERIO DE SALUD PBLICA

CENTRO PARA EL CONTROL ESTATAL

DE LA CALIDAD DE LOS MEDICAMENTOSREGULACION No. 18 - 07REQUERIMIENTOS PARA ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD Y

BIOEQUIVALENCIA

CECMED Calle 200 No. 1706 e/ 17 y 19, Rpto. Siboney, Playa, Ciudad de La Habana. CUBA. CP 11600, Apdo. Postal 16065. Telf.: (537) 2718645, 2718767, 2718622, 2718823 Fax: 2714023 e-mail: cecmed@cecmed.sld.cu

Contenido:

1.Generalidades...................................... 32.Definiciones ....... 43.Requerimientos para ensayos de biodisponibilidad . 7

4.Requerimientos para ensayos de bioequivalencia. 85. CARACTERSTICAS GENERALES PARA EL DISEO DE LOS ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD/ BIOEQUIVALENCIA ... 136. Otras consideraciones ..... 197. Bibliografa. 218. Anexos....... 23Anexo No. 1 Listado de medicamentos esenciales de la OMS para cuyos registros las autoridades reguladoras solicitan generalmente estudios de bioequivalencia .. 24 Anexo No. 2 Listado de Sustancias con sospechas de Bioinequivalencia.......... 25Anexo No. 3 Listado de Prioridades para la realizacin de estudios de BE . 27Anexo No. 4 Gua para elaboracin de protocolo de estudios de bioequivalencia . 28

Anexo No. 5 Listado de productos de Referencia Recomendados por la OMS.. 41 Anexo No. 6 Tablas de los tamaos de muestras, segn parmetros estadsticos45 Anexo No. 7 Evaluacin de riesgo sanitario de los medicamentos.... 441.GENERALIDADES

La biodisponibilidad de una sustancia activa de un medicamento debe conocerse y ser reproducible siendo especialmente necesario cuando se trata de un producto multiorigen que sustituye a otro. Diferentes factores pueden contribuir a las caractersticas de disponibilidad de un frmaco, entre ellos, solubilidad, velocidad de disolucin o liberacin, permeabilidad, degradacin gastro-intestinal, biotransformacin, u otros. Cada uno de estos factores deben ser estudiados individualmente para garantizar el adecuado diseo de la formulacin, as como la evaluacin preclnica y clnica.

La poblacin requiere productos de calidad, seguros y eficaces con independencia de su fabricante, precio y de la condicin que este tenga de innovador o copia. Por ello, los medicamentos aprobados para su comercializacin deben ser clinicamente intercambiables, ya que solamente as la prescripcin mdica y la dispensacin de uno u otro no tendr efectos teraputicos diferentes para el paciente. La intercambiabilidad teraputica de productos farmacuticos multiorigen siempre deber estar documentada en las solicitudes de Inscripcin del Registro de Medicamentos mediante estudios in vivo, tales como estudios de bioequivalencia, estudios farmacodinmicos comparativos en humanos y ensayos clnicos comparativos, o mediante ensayos in vitro como los de disolucin, segn proceda.

Los estudios de bioequivalencia constituyen una alternativa prctica de garantizar la equivalencia biolgica, teniendo en cuenta lo difcil que resulta evaluar directamente la equivalencia teraputica (estudios que no resultan sencillos, rpidos, ni econmicos). Cuando se pretende introducir en el mercado una alternativa farmacutica o un genrico, no es necesario generalmente realizar estudios frmaco-toxicolgicos, sin embargo es muy probable que deban realizarse estudios de bioequivalencia para demostrar la analoga entre la formulacin genrica y la original.

Esta regulacin actualiza la Reg 18-99 Requerimientos para Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia. Establece los aspectos fundamentales para definir la realizacin de estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia, atendiendo a la novedad y categora de los medicamentos segn se clasifican en los Requisitos para la Solicitud de Inscripcin, Renovacin y Modificacin en el Registro de Medicamentos de Uso Humano vigentes e incluye una Gua para la Confeccin del Protocolo de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia que contiene los aspectos prcticos y metodolgicos que deben considerarse durante la planificacin de un ensayo, conforme lo establecido en las Buenas Prcticas Clnicas vigentes en el pas. La aplicacin de esta regulacin, lleva implcito el anlisis y la revisin de otros documentos normativos relacionados con esta temtica que se deben tener en consideracin para la decisin de la realizacin de un estudio de Bioequivalencia y la elaboracin de su protocolo, se incluyen las Regulaciones vigentes de :

Requerimientos de la Demostracion de Intercambiabilidad Teraputica para el Registro de los Productos Farmaceuticos Multiorigen

Requerimientos para Aplicar, Disear, y/o Aprobar un Ensayo de Disolucin en Cpsulas y Tabletas de Liberacin Inmediata.

Buenas Prcticas Clnicas Requerimientos para la Notificacion y el Reporte de Eventos Adversos Graves e Inesperados en los Ensayos Clnicos

Buenas Prcticas de Laboratorio de Control de Medicamentos Buenas Prcticas de Fabricacin

Requisitos para la Solicitud de Autorizacin y Modificacin de Ensayos Clnicos

Requisitos para la Inscripcin, Renovacin y Modificacin en el Registro de Medicamentos de Uso Humano.

Este documento, pone a disposicin de los profesionales que estn vinculados a Centros de Investigacin-Produccin que desarrollan medicamentos, Entidades Comercializadoras, de Servicio y Autoridades Reguladoras de otros pases, la informacin necesaria para conocer acerca de la realizacin de estudios de biodisponibilidad en el caso de nuevos productos o bioequivalencia para los productos genricos en Cuba, previa a la Solicitud de Inscripcin para el Registro del medicamento.

2.DEFINICIONES

Alternativa farmacutica: Los medicamentos son alternativas farmacuticas cuando contienen la misma fraccin teraputica pero difieren en su forma qumica, en la forma farmacutica o potencia. La fraccin teraputica podr estar presente en forma de sal, ster, etc.

Biodisponibilidad: Medida de la cantidad de principio activo contenido en un medicamento que llega a la circulacin sistmica y de la velocidad a la que ocurre el proceso.

Biodisponibilidad absoluta: Comparacin de los niveles plasmticos o de excresin urinaria alcanzados por un producto de comparacin administrado por va endovenosa frente al de prueba administrado por va extravasal.

Biodisponibilidad relativa: Comparacin de los niveles plasmticos o de excresin urinaria alcanzados por un producto de comparacin administrado por una va diferente a la endovenosa (generalmente oral, IM), frente al de prueba administrado por la misma va.

Bioequivalencia: Condicin que se da entre dos medicamentos que son equivalentes farma-cuticos y que muestran similar biodisponibilidad (velocidad y magnitud) despus de la administracin en la misma dosis molar a la que sus efectos se espera que sean esencialmente los mismos, segn una serie de criterios establecidos.

Bioexenciones: Son productos de liberacin inmediata que a partir de su clasificacin biofarmacutica y aspectos como las propiedades farmacocinticas, solubilidad, y excipientes, entre otras, estn exentos de realizar estudios in vivo.Biofarmacia: Disciplina que describe en forma cuantitativa, la variabilidad de las respuestas teraputicas en funcin de la mejor o peor formulacin del medicamento.Clasificacin Biofarmacutica (SCB): Clasifica los principios activos segn la solubilidad y la permeabilidad.Correlacin in vivo in vitro (IVIV): Es la relacin entre dos parmetros. Tpicamente se obtiene como la relacin entre la velocidad de disolucin in vitro y la velocidad de entrada in vivo. Ver BD y BE. Modelo matemtico predictivo que describe la relacin entre una propiedad in vitro y una respuesta in vivo relevante.

Equivalentes farmacuticos: Medicamentos que contienen cantidades idnticas del mismo principio activo (Ej.: la misma sal o ster de la misma molcula teraputica) en formas farma-cuticas idnticas, pero que no necesariamente contienen los mismos ingredientes inactivos, que cumplen semejantes estandares y estn destinados a la administracin por la misma ruta.

Equivalente teraputico: Cuando se trata de medicamentos equivalentes farmacuticos que despus de la administracin a las mismas dosis molares sus efectos referidos a la seguridad y eficacia son esencialmente los mismos, demostrado con estudios apropiados.

Esencialmente los mismos excipientes: Se consideran as, excipientes del mismo tipo, en cuanto a que posean la misma funcin en la formulacin (dispersante, agregante, espesante, etc) aunque no se trate de la misma molcula.

Especialidad farmacutica: Medicamento que se presenta en envase uniforme y caracterstico acondicionado para su uso y designado con nombre genrico o de marca.

Sinonimia: Preparado medicamentoso; producto farmacutico; producto terminado.

Forma farmacutica: Forma o estado fsico en la cual se presenta un producto para facilitar su fraccionamiento, dosificacin, administracin o empleo.

Sinonimia: Forma de dosificacin, Forma de dosis.

Fraccin teraputica: Parte de la sustancia activa de una formulacin, responsable de la respuesta farmacolgica en el medicamento.

Intercambiabilidad teraputica: Posibilidad de utilizar en la prctica clnica indistintamente productos farmacuticos intercambiables.

Medicamento: Toda sustancia o mezcla de sustancias fabricadas, vendidas, puestas a la venta o reconocidas para el tratamiento, el alivio, la prevencin o el diagnstico de una enfermedad de un estado fsico anormal o de los sntomas de una u otra en el hombre o para restablecimiento, correccin o modificacin de funciones orgnicas en el hombre.

Medicamentos bioequivalentes: Equivalentes farmacuticos o alternativas farmacuticas cuya biodisponibilidad (velocidad y magnitud) tras su administracin en la misma dosis molar es parecida hasta tal punto que sus efectos son esencialmente los mismos, con respecto tanto a la eficacia como a la seguridad.

Producto de Liberacin Modificada: Se refiere a cualquier cambio en forma de liberacin de un producto. Incluye adems de la definicin, los diferentes tipos de liberacin, ya sea prolongada, controlada, retardada, sostenida).

Producto de Liberacin Prolongada: Es una forma de liberacin extendida que difiere de la sostenida, puesto que en ella no se incluye una porcin del principio activo que juegue el papel de una dosis inicial.

Producto de Liberacin Controlada: Forma farmacutica que contiene mayor cantidad de frmaco que una convencional, pero que lo libera mucho mas lentamente (en perodos de horas, das y an meses, en lugar de unos cuantos segundos). En esencia lo que se pretende es una situacin donde la duracin del efecto teraputico se determine fundamentalmente por el tiempo que tarde el frmaco en liberarse de la forma farmacutica y no como sucede con los mtodos de liberacin rpida por las propiedades farmacocinticas de la molcula.

Producto de Liberacin Retardada: Forma farmacutica que requiere para el inicio de la absorcin del principio activo el transcurso de un determinado perodo despus de la administracin de la forma de dosificacin. Es una liberacin retardada por ejemplo la del principio activo de una tableta con recubrimiento entrico. Producto de Liberacin Sostenida: Modalidad de liberacin extendida que se logra con la liberacin rpida de una dosis o fraccin del principio activo, seguida de una liberacin gradual de la dosis remanente por un perodo de tiempo prolongado. Esta liberacin evita los altibajos de concentraciones plsmaticas caracteristicos de la administracin sucesiva de formas convencionales y de liberacin repetida y es tpica de cpsulas que contienen grnulos recubiertos en los que se encuentra el principio activo.

Producto de referencia o de comparacin: Producto farmacutico con el cual el nuevo producto debe ser intercambiable. El producto de referencia es normalmente el producto innovador. (Ver Anexo No. 6).Producto farmacutico intercambiable: Es el producto terapeuticamente equivalente a un producto de referencia.

Producto farmacutico multiorigen: Productos farmacuticamente equivalentes que pueden o no ser teraputicamente equivalentes.

Producto Genrico: Son los que contienen un mismo principio activo y se comercializan bajo la denominacin comn internacional o bajo una marca. Se fabrican por mltiples fabricantes y en muchas ocasiones no tienen la misma fortaleza, ni la misma forma de dosis, que el producto innovador. El nombre genrico en cambio se utiliza para denominar un principio activo que no est amparado por marca y coincide en general con la denominacin comn internacional de la sustancia.3.REQUERIMIENTOS PARA ENSAYOS DE BIODISPONIBILIDAD. 3.1. La definicin de conductas con respecto a la necesidad de los estudios de biodisponibilidad que deben ejecutarse previo a la presentacin de un medicamento para su inscripcin en el Registro de medicamentos de uso humano, deber tener en cuenta la categora, segn el grado de novedad (establecida en los requisitos para la solicitud de Registro de medicamentos de uso humano, vigente), sus caractersticas (forma farmacutica, indicaciones, toxicologa, otras) y conocimientos acerca de la farmacocintica del producto, entre otros aspectos.

3.2 Se requiere la presentacin de estudios de biodisponibilidad en los casos de medicamentos novedosos, entindase como: cualquier sustancia qumicamente definida, desconocida, nueva sustancia obtenida por sntesis qumica, fermentacin, aislamiento de fuentes naturales, nuevos steres o sales de sustancias existentes en el mercado; nuevo en el pas y el mundo.

3.3. Para tomar una decisin adecuada con respecto al diseo a utilizar (dosis nica, dosis mltiples, influencia de los alimentos u otros) para un estudio de este tipo, es necesario tomar en consideracin las caractersticas qumico-farmacuticas (tipo de liberacin, va de administracin, tipo de cubierta, u otros) y el perfil farmacolgico del producto (anti-arrtmicos , tuberculostticos, antineoplsicos, inmunorreguladores), como elementos importantes.

3.4 Para los diseos a dosis nica los parmetros farmacocinticos empleados son: Area bajo la curva (AUC0 - ), Concentracin mxima (Cmax,), tiempo para alcanzar la concentracin mxima (Tmax) y Tiempo Medio de Residencia (MRT); para los diseos a dosis mlitples es necesario evaluar el Area bajo la curva durante un intervalo de dosificacin. 3.5 Los estudios de biodisponibilidad se evalan fundamentalmente mediante el anlisis de los datos de niveles plasmticos, aunque tambien pueden evaluarse los datos de las curvas de excresin urinaria (directa o acumulativa) y otros fluidos biolgicos.

3.6 Para la solicitud de Inscripcin en el Registro de Medicamentos los productos de Categora A debern incluir en la documentacin correspondiente a la Parte IV. Informacin Clnica:

a) Informacin sobre los estudios de biodisponibilidad realizados en animales.

b) Informacin de todos los estudios farmacolgicos, farmacocinticos y clnicos que posibiliten realizar la evaluacin de la biodisponibilidad absoluta y/o relativa del producto en la forma farmacutica presentada.

c) Resultados de estudios de biodisponibilidad en voluntarios sanos, teniendo en cuenta la categora farmacolgica del producto, en los casos en que no proceda, deber justificarse la realizacin en pacientes.

d) Resultados de los estudios de biodisponibilidad absoluta, en los que se tendr en cuenta que cuando resulta imposible la administracin del producto por va IV, puede utilizarse en su lugar la va IM, administrando una suspensin estril (micronizada) como sustancia de referencia o en ciertas circunstancias donde la administracin IM no es posible, (ej. razones de seguridad) puede utilizarse como referencia una solucin oral.

e) Informacin acerca de otros estudios realizados que evalen la administracin conjunta del producto con alimentos, otros medicamentos que pueden afectar su biodisponibilidad y/o estudios en pacientes con enfermedades o condiciones que pueden repercutir en su biodisponibilidad (insuficiencia renal, heptica, trastornos gastrointestinales, edad).

f) Se deber presentar cualquier otra informacin que aporte elementos para la evaluacin de la biodisponibilidad del producto.

3.7 Los protocolos de los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia que se realicen en el pas debern estar autorizados por el CECMED previo a su ejecucin en todos los casos.

4.REQUERIMIENTOS PARA ENSAYOS DE BIOEQUIVALENCIA.

4.1 Cuando un frmaco y/o sus metabolitos pueda detectarse en concentraciones significativas en un fluido biolgico accesible (sangre total, suero, plasma, orina) se prefiere los estudios de bioequivalencia. Cuando sus concentraciones no puedan ser cuantificables en estos fluidos, puede ser necesario realizar los estudios farmacodinmicos comparativos o los ensayos clnicos controlados para demostrar su equivalencia.4.2 Los estudios de bioequivalencia se realizarn preferiblemente con el producto disponible en el mercado, cuando se trate de un producto registrado. En el caso del producto de prueba podrn presentarse estudios con escala piloto, siempre y cuando sean representativos del mtodo de fabricacin industrial. 4.3 Para las nuevas asociaciones de principios activos conocidos en el pas y/o en el extranjero, con accin sistmica, tiene carcter obligatorio la presentacin de este tipo de estudios comparando el monofrmaco con la asociacin.

4.4 Para los medicamentos con uno o ms de un principio activo que se emplean por primera vez en Cuba, (de uso reconocido en el extranjero) y medicamentos con uso nacional establecido (elaborado con una nueva formulacin y/o un nuevo fabricante), siempre que no se trate del producto innovador, es necesaria la realizacin de un anlisis del riesgo del producto y su uso clnico. Por esta razn se deben tener en consideracin la realizacin de estudios de bioequivalencia en los casos que mencionaremos a continuacin:

4.4.1 Productos farmacuticos orales de liberacin inmediata con accin sistmica que renan una o ms de las siguientes caractersticas:

Propiedades Fsico-qumicas desfavorables, tales como:

Baja Solubilidad en agua ( < 5 mg/mL ).

Baja velocidad de disolucin, cuando la misma en el estmago es crtica para la absorcin ( < 50 % en 30 minutos).

El tamao de la partcula o rea de superficie es limitante a la absorcin.

Caractersticas fsicas estructurales tales como polimorfismo, complejos pobremente solubles o solvatos.

Alta relacin excipiente/principio activo ( > 5 ).

Indicio de interacciones principio activo/excipiente.

Excipientes con propiedades hidroflicas o hidrofbicas pronunciadas.

Evidencias farmacocinticas de:

Absorcin localizada (ej. en duodeno, ventana de absorcin)

Biodisponibilidad absoluta baja (inferior al 30 %).

Metabolismo de primer paso heptico elevado ( mayor del 70 % ).

Que requiere liberacin y absorcin muy rpida para la obtencin de niveles plasmticos significativos que avalen su eficacia.

Inestabilidad del frmaco en el tractus gastrointestinal.

Farmacocintica no lineal en todo el rango teraputico (metabolismo saturable, de orden 0, no proporcional o dosis dependiente ).

Propiedades farmacodinmicas, tales como:

Curva dosis respuesta pronunciada (pequeos cambios en la dosis determinan importantes variaciones en los efectos).

Frmacos con estrecho margen teraputico (cuyo uso eficaz y seguro requiere cuidadosa dosificacin y monitoreo del paciente), definidos como:

a) El cociente entre la dosis letal media (DL50) y la dosis eficaz media (DE50), es menor que 2.

b) El cociente entre la concentracin txica mnima y la concentracin eficaz mnima es menor que 2.

c) Medicamentos que aunque no presenten margen teraputico estrecho contengan sustancias medicamentosas que estn sujetas a concentracin medicamentosa teraputica o monitoreo farmacodinmico.

Evidencias clnicas:

Cuando se trate de frmacos con antecedentes documentados de problemas de biodisponibilidad, por s mismo o de similar estructura qumica, formulacin o evidencias de efectos teraputicos no comparables.

Para productos con varias fortalezas de la sustancia activa, el estudio de bioequivalencia se realizar para una sola de estas fortalezas. La eleccin de la misma debe justificarse sobre la base de argumentos analticos, farmacocinticos y de seguridad. Adems, debe cumplirse con cada una de las siguientes condiciones:

a) La disponibilidad sistmica farmacocintica ha demostrado ser lineal en todo el rango teraputico (si este no es el caso, deber emplearse la fortaleza donde la sensibilidad es la mayor para identificar las diferencias entre los productos).

b) Su composicin es similar y proporcional a la formulacin de mayor fortaleza. Similar tambin puede interpretarse como las diferentes concentraciones de los medicamentos que estn dentro del alcance de los cambios permitidos bajo la categora de Componentes y composicin tratada en la gua SUPAC-IR. 4.4.2 Productos farmacuticos orales de liberacin modificada (ya sea prolongada, controlada, retardada, sostenida), diseados para actuar por absorcin sistmica tras su administracin o a travs de sistemas de liberacin transdrmicos.

Para este grupo, los estudios de bioequivalencia estn recomendados para demostrar que:

a) La formulacin de prueba posee las propiedades de liberacin modificada que se le atribuyen.b) La formulacin de prueba no libera el principio activo de forma brusca (no efecto dumping).

c) La formulacin de prueba y referencia son bioequivalentes despus de ser administradas en dosis nica o en dosis repetida (en estado estacionario).

d) El efecto que ejercen los alimentos sobre ambas formulaciones (prueba y referencia) es semejante.

Los aspectos sealados anteriormente generalmente se comprueban mediante la realizacin de los siguientes estudios:

1. A dosis nica, cruzado, aleatorizado, con 2 tratamientos, 2 perodos, 2 secuencias, en condiciones de ayuna, comparando iguales dosis de las formulaciones de prueba y referencia.2. A dosis repetidas (estado estacionario), cruzado, aleatorizado, con 2 tratamientos, 2 perodos, 2 secuencias, en condiciones de ayuna, comparando iguales dosis de las formulaciones de prueba y referencia.

3. Evaluando el efecto de los alimentos a dosis nica, cruzado, aleatorizado, con 3 tratamientos, 3 periodos, 6 secuencias, comparando iguales dosis de la formulacin de prueba administrada en condiciones de ayuna y la formulacin de prueba y referencia administradas inmediatamente despus de un desayuno estndar.

Para productos en forma de tabletas y cpsulas con diferentes fortalezas, generalmente se realizar un estudio a dosis nica, cruzado, aleatorizado, con 2 tratamientos, 2 perodos, 2 secuencias, en condiciones de ayuna, para cada fortaleza. Los estudios a dosis repetida y a dosis nica evaluando el efecto de los alimentos se realizarn con la formulacin de mayor fortaleza.

Para productos en forma de cpsulas que se presenten como sistemas multiparticulados recubiertos con diferentes fortalezas generalmente se realizar un estudio a dosis nica, en ayunas para la formulacin de mayor fortaleza, aportando adicionalmente datos que demuestren que la composicin de las formulaciones de menor fortaleza son proporcionales a la de mayor fortaleza y que las cpsulas contienen idnticas partculas recubiertas. Para las formulaciones de menores fortalezas, los estudios a dosis nica pueden postergarse sobre la base de que los perfiles de disolucin de todas las fortalezas son similares y que todas las fortalezas tienen el mismo mecanismo de liberacin. Los estudios a dosis repetida y a dosis nica evaluando el efecto de los alimentos se realizarn con la formulacin de mayor fortaleza.

Para los productos de liberacin transdrmica se tomarn en consideracin aspectos tales como:

a) La bioequivalencia de los mismos debe ser evaluada con el producto innovador mediante estudios realizados a dosis nica, as como, tras la administracin de dosis repetida.

b) El sitio de aplicacin debe ser en la misma superficie corporal para ambos productos (prueba y referencia).

c) Cuando se solicite la autorizacin de comercializacin para formulaciones de diferentes fortalezas, los estudios de bioequivalencia pueden ser realizados con la de mayor fortaleza.

d) Por tratarse generalmente de formulaciones altamente variables, se recomienda evaluar la variabilidad intraindividual y en particular, determinar la influencia de sus propiedades biofarmacuticas sobre esta variabilidad mediante la realizacin de estudios con diseos replicados.

e) Si se comparan formulaciones con diferentes mecanismos de liberacin (reservorios VS matriz) el estudio debe incluir un diseo replicado para evaluar la interaccin sujeto por formulacin.

f) Ambos productos (prueba y referencia) deben demostrar el mismo o menor grado de irritabilidad local, adhesibilidad a la piel, fototoxicidad y sensibilizacin, as como, similar perfil de eventos adversos sistmicos comparado con el producto de referencia.

4.4.3 Productos farmacuticos, ni orales, ni parenterales, diseados para actuar por absorcin sistmica (por ejemplo parches transdrmicos, supositorios, vulos vaginales, etc.).

4.4.4 Productos farmacuticos que presenten una nueva va de administracin o forma farmacutica.

4.4.5 Productos farmacuticos con nuevas concentraciones que no se ajusten al rango posolgico aprobado.

4.4.6 Productos farmacuticos en los que se introducen nuevas sales, steres y otros, diferentes a los conocidos.

4.4.7 Cuando se trate de productos que estn indicados para condiciones serias que requieran asegurarse de la respuesta teraputica por tratarse de frmacos con riesgo de fallo teraputico o de menor seguridad clnica.

4.4.8 Productos farmacuticos que sufren cambios o se realice en ellos una reformulacin o se produzcan cambios en el proceso de manufactura que puedan traer como consecuencia variaciones en la biodisponibilidad del mismo a menos que se justifique lo contrario.

4.5 Con respecto a la va de administracin, los estudios se realizan generalmente para las formas farmacuticas de slidos para la administracin oral, sin embargo esto no quiere decir que el resto de las formulaciones para uso sistmico estn exentas de estos estudios, por ejemplo, los inyectables en soluciones oleosas, suspensiones, polvos para suspensin oral, supositorios, transdrmicos y otras formas farmacuticas que se absorben y llegan a la circulacin sistmica. Es necesario evaluar independientemente cada caso de manera muy particular.

4.6 Productos farmacuticos para uso local que no son soluciones (oral, nasal, ocular, drmica, rectal, vaginal, inhalatoria) y destinados para actuar sin absorcin sistmica, el anlisis de bioequivalencia sobre la base de exposicin sistmica no es aplicable, por lo que la condicin de bioequivalente debe evaluarse mediante estudios farmacodinmicos o ensayos clnicos comparativos. La NO presentacin de los mismos debe ser justificada.

4.7 Condiciones en que NO resulta necesaria la presentacin de estudios de bioequivalencia:

a) Frmacos para ser administrados por va parenteral (Intravenosa, Intramuscular, Subcutnea, Intratecal) como solucin acuosa que contengan la(s) misma(s) sustancia(s) activa(s) y similar concentracin y esencialmente los mismos excipientes en concentraciones comparables a un producto registrado. Se exceptan los productosbiolgicos y/o biotecnolgicos que por sus caractersticas especiales, requieren un tratamiento particular.

b) Soluciones orales que contienen la(s) sustancia(s) activa(s) en la misma concentracin y no contienen un excipiente que se conoce o sospeche que pueda afectar el transito intestinal o la absorcin de la sustancia activa.

c) Polvos para reconstituir en solucin; cuando la solucin rena cualquiera de los criterios sealados en los dos puntos anteriores.

d) Frmacos de uso tpico, de accin in situ, preparado en solucin acuosa que contienen la(s) misma(s) sustancia(s) activa(s) en la misma concentracin y esencialmente los mismos excipientes en concentraciones comparables sin que esto excluya el requerimiento de niveles sanguneos del frmaco.

e) Frmacos de administracin oral que no son formulados para ser absorbidos (Ej. anticidos, radiopacos) esto no excluye el requerimiento de niveles sanguneos del frmaco.

f) Frmaco para uso tico u oftalmolgico preparados en solucin acuosa que contienen la(s) misma(s) sustancia(s) activa(s)) en la misma concentracin y esencialmente los mismos excipientes en concentraciones comparables.

g) Cuando el producto ha sufrido cambios menores en su formulacin (Ej. colorantes, saborizantes, preservativos, etc.).

h) Frmacos para ser inhalados o utilizados en forma de sprays nasales (atomizador, pulverizador, etc.) administrados con o sin el mismo dispositivo, preparados en solucin acuosa que contienen la(s) misma(s) sustancia(s) activa(s) en la misma concentracin y esencialmente los mismos excipientes en concentraciones comparables.i) Productos farmacuticos destinados a actuar sin absorcin sistmica, que no estn en solucin, para uso no sistmico (oral, nasal, ocular, drmicos, rectal, vaginal).

j) En aquellos casos donde la biodisponibilidad del producto que ha sufrido cambios se ha investigado y se ha establecido una aceptable correlacin entre su eficacia In Vivo y su disolucin In Vitro, el estudio de bioequivalencia puede postergarse si la velocidad de disolucin In Vitro del nuevo producto es similar al producto ya aprobado bajo las mismas condiciones de estudio empleado para establecer la correlacin.

Para ejemplificar el captulo sobre la caracterizacin de algunos productos con respecto a sus requerimientos de demostracin de bioequivalencia, se anexan 2 listados en los que se incluyen los medicamentos esenciales de la OMS para cuyos Registros las autoridades reguladoras (Canad, EE.UU y Alemania) solicitan generalmente estudios de Bioequivalencia (Anexo No. 1) y un listado (resultado de una extensa bsqueda bibliogrfica) que identifica un total de 113 sustancia con reconocida sospecha de bioinequivalencia (Anexo No. 2). Se incluye adems el listado de los productos que tienen prioridad en nuestro pas para la realizacin de estudios de bioequivalencia en el Anexo No. 3.5. CARACTERSTICAS GENERALES PARA EL DISEO DE LOS ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD/ BIOEQUIVALENCIA

Los estudios de bioequivalencia bsicamente son estudios de biodisponibilidad comparada, diseados para evaluar In Vivo el comportamiento de un medicamento genrico (producto de prueba) en relacin al producto de referencia (producto innovador) con el objetivo de establecer la equivalencia entre ambos productos. A continuacin se describen los principales aspectos a tomar en consideracin para el diseo y conduccin de un estudio de biodisponibilidad o bioequivalencia. El diseo debe realizarse a partir de suficiente informacin sobre la farmacodinamia y la farmacocintica de los productos en estudio. El diseo y conduccin de los mismos debe realizarse sobre la base de las Buenas Prcticas Clnicas y de Laboratorio.

5.1 Diseo.

La principal finalidad de los diseos en los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia es llegar a controlar al mximo la mayor parte de las fuentes de variacin en este tipo de estudios. La variabilidad individual es, sin lugar a dudas, la principal causa, de ah que sea importante poder estimarla. En estos estudios el diseo cruzado y aleatorizado es el ms frecuente, si el nmero de formulaciones a evaluar es dos, este diseo con dos tratamientos, dos perodos y dos secuencia de administracin es el diseo de eleccin. Otros diseos pueden emplearse como el diseo en paralelo para frmacos con tiempo de vida media de eliminacin muy largo o el diseo replicado para productos con una alta variabilidad intraindividual. En ambos casos deben quedar bien justificados en el protocolo del estudio.

De forma general, se realizan a dosis nica, sin embargo, en determinadas circunstancias se requiere la administracin de los productos 9prueba y referencia) en dosis repetida con el objetivo de obtener el estado de equilibrio estacionario. Se requerir un estudio empleando dosis repetida cuando:

El frmaco presente una farmacocintica dosis o tiempo dependiente.

El frmaco sea un producto de liberacin modificada.

Las concentraciones del frmaco o sus metabolitos en plasma despus de la administracin de una dosis nica se encuentren por debajo del lmite de deteccin del mtodo analtico.

Si la variabilidad intraindividual en los valores de concentracin plasmtica o los parmetros de disposicin cintica dificulta la posibilidad de demostrar bioequivalencia en un estudio a dosis nica y esta variabilidad se reduce al alcanzar el estado estacionario.

5.2 Sujetos.

5.2.1. Seleccin de los sujetos.

Los sujetos seleccionados deben ser lo ms homogneo posible con el objetivo de disminuir la variabilidad y permitir determinar las diferencias entre las formulacionesestudiadas. Estos estudios deben realizarse normalmente en voluntarios sanos, con criterios de inclusin y exclusin detallados, segn el caso. Los sujetos pueden ser de ambos sexos, sin embargo, en el caso del sexo femenino, debe evaluarse cuidadosamente la posibilidad de quedar embarazada durante el estudio o de estarlo a la hora de su inclusin. La edad, debe estar entre los 18 y los 55 aos, el peso corporal dentro del rango normal, (ndice de masa corporal o estar dentro del 10 % del peso corporal ideal para la altura). Se realizar chequeo clnico conformado por un interrogatorio, un examen fsico y exmenes de laboratorio clnico para definir su condicin de voluntario sano. En ocasiones en dependencia del frmaco evaluado ser necesario indicar exmenes complementarios especiales antes, durante y al final del estudio. Los sujetos deben ser preferiblemente no fumadores y sin antecedentes de consumo de bebidas alcohlicas, frmaco dependencia o consumo de drogas de abuso. En caso de incluir fumadores se llevar un registro de los mismos.

5.2.2. Paciente VS sujetos sanos.Si se conoce que el frmaco a evaluar ocasiona eventos adversos moderados o graves o que su efecto farmacolgico es considerado inaceptable o que entraa algn riesgo para el voluntario sano se considerar utilizar a pacientes:

Que no lo estn tomando y para el cual est indicado el frmaco.

Pacientes que estn ingiriendo el frmaco.

Esta alternativa debe quedar justificada en el correspondiente protocolo del estudio.

5.2.3. Nmero de sujetos.El nmero de sujetos necesarios estar determinado por:

La varianza residual relacionada con el parmetro farmacocintico principal que se evala, calculado a partir de un estudio piloto, de estudios previos o de datos publicados.

Del nivel de significacin estadstico, (, adoptado para comparar las formulaciones.

De la potencia del ensayo (1-(), es decir, de la probabilidad de detectar la diferencia D, si es que existe.

El nmero de sujetos debe calcularse por mtodos adecuados y no deber ser inferior a 12 a menos que se justifique. En la mayora de los estudios el nmero de sujetos necesarios est entre 18 y 30. (Ver Anexo No. 4)5.3. Estandarizacin del estudio.

Las condiciones del estudio deben estandarizarse para reducir al mnimo la variabilidad de todos los factores involucrados, excepto aquellos para los cuales se diferencian los productos que se estudian. De forma general se tomarn las siguientes medidas:

a) Los sujetos deben estar preferiblemente en ayunas al menos durante la noche antes de la administracin de los productos (10 a 12 horas).

b) La administracin de los productos se realizar en el horario de la maana (8:00 AM). En caso contrario se justificar.

c) La administracin de los productos se realizar con agua (200 a 250 mL).d) La ingestin de alimentos y lquidos despus de la administracin deber estandarizarse respecto a su composicin y horario de la ingestin, durante el periodo de toma de muestras de sangre.

e) No administrar alimentos o bebidas que interfieran con la funcin de los sistemas circulatorios, gastrointestinal, heptica o renal tales como: alcohol, bebidas que contengan xantinas (caf, t, chocolate, cola), refrescos carbonatados y jugos de fruta como el de toronja.

f) Se restringir al mximo la actividad fsica al menos durante las primeras 4 horas posteriores a la administracin de los productos.

g) Los sujetos no deben ingerir ningn medicamento (excepto la medicacin concomitante especificada en el protocolo del estudio) durante un periodo razonable (7 a 15 das) antes de comenzar el estudio y posterior a la administracin de los productos hasta finalizado el estudio.

h) Los sujetos deben ser preferiblemente no fumadores. En caso contrario, se llevar control en cada caso.

i) Si existen evidencias documentadas para el producto de referencia respecto a la interaccin de los alimentos con la absorcin y la biodisponibilidad del mismo, el estudio deber disearse tomando en consideracin estos aspectos.

5.4. Frmaco de prueba y de referencia. Se seleccionar como producto de referencia al producto innovador para los genricos relacionados debido a que su calidad ha sido bien evaluada y su eficacia y seguridad han sido establecidas mediante ensayos clnicos y los esquemas de monitoreo postcomercializacin. En el Anexo No. 5 se relacionan los productos innovadores que la OMS recomienda para la comparacin de aquellos productos que se encuentran en la Lista de Medicamentos Esenciales de la OMS.

El producto de prueba utilizado en el estudio de bioequivalencia debe fabricarse siguiendo las normas de Buenas Prcticas de Manufactura vigentes en el pas. Para las formas farmacuticas orales con accin sistmica, el producto de prueba debe proceder de un lote con escala de fabricacin piloto, que mantiene los mismos principios del lote de comercializacin y tiene al menos 1/10 de su escala o 100 000 unidades de dosis, lo que sea de mayor tamao. El patrocinador del estudio deber conservar un nmero suficiente de muestras de todos los productos empleados en el estudio hasta un ao posterior a la fecha de vencimiento de estos o hasta 2 aos despus de terminado el estudio.

5.5. Periodo de lavado.

Entre cada periodo de estudio existir un periodo de lavado de 3 a 5 tiempo de vida media de eliminacin terminal para garantizar la total eliminacin del producto administrado segn la secuencia de administracin correspondiente. Ser necesario prolongar este periodo si los metabolitos resultantes del proceso de biotransformacin presentan tiempo de vida media prolongado.

5.6. Obtencin de muestras biolgicas.

La secuencia de obtencin de muestras biolgicas (sangre, plasma, suero, orina, etc.) o esquema de muestreo debe planificarse con la suficiente frecuencia que permita una adecuada estimacin de la Cmax y que cubra en una extensin lo suficientemente prolongada (3 a 5 t) la curva de concentraciones plasmticas en funcin del tiempo para calcular la magnitud de la absorcin (ABC). Lo anterior se cumple si el ABC calcula desde t=0 hasta el ltimo valor de concentracin plasmtica cuantificable (ABC0 t) representa al menos el 80 % del ABC extrapolada hasta el infinito (ABC0 - ).

Para frmacos que posean t de eliminacin muy prolongado, la magnitud de la absorcin puede estimarse adecuadamente empleando el mtodo del ABC truncado. En los estudios a dosis repetida, si se conoce que existen diferencias en los niveles plasmticos alcanzados a diferentes horas del da (ej. Influencia del ritmo cicardiano en la biodisponibilidad del frmaco) el muestreo debe realizarse durante un ciclo completo de 24 horas.

Cuando la comparacin del producto de prueba y el de referencia se basa en la determinacin de una curva acumulativa de excrecin urinaria en funcin del tiempo, la coleccin de muestras de orina en un estudio a dosis nica, debe realizarse con la suficiente frecuencia para permitir la determinacin de la velocidad y cantidad excretada del frmaco o sus metabolitos.

5.7. Parmetros farmacocinticos.Obtenidos los valores de concentracin tras la administracin de los frmacos sometidos a estudio en el fluido biolgico analizado (sangre, plasma, suero, orina, etc.) se estimarn mediante tcnicas no compartimentales los parmetros farmacocinticos que definen a la biodisponibilidad en magnitud y velocidad. Como parmetro de magnitud se calcular el rea bajo la curva desde tiempo cero hasta el infinito (ABC0 - ). Para ello primero se calcula el ABC desde t=0 hasta el ltimo tiempo de muestreo t donde los valores de concentracin son cuantificables segn el lmite de cuantificacin del mtodo analtico empleado (ABC0 - t). A continuacin, se calcula el AUC extrapolada desde el ltimo tiempo de concentracin cuantificable hasta el infinito (AUCt - () que resulta de dividir el valor de concentracin estimado para el tiempo t y la constante de eliminacin terminal ke (AUCt - ( = c/ke).

El AUC 0 - ser la suma del AUC0 t y el AUCt - (. Deber especificarse el mtodo de clculo del AUC. Como parmetros de velocidad se calcularan la Cmax y el tmax. Otros parmetros como la ke, el t y el MRT podrn calcularse como informacin adicional.

Los datos de excrecin urinaria son tiles para estimar la magnitud de la absorcin en aquellos frmacos que se eliminan fundamentalmente por va renal. Cuando se utilicen para estimar la velocidad de la misma debe justificarse adecuadamente. En este caso, se calcular la excrecin urinaria acumulativa hasta un tiempo t (Ae t) y la extrapolada hasta el infinito (Ae ( ).

En los estudios a dosis repetida se estimarn los parmetros que definen la biodisponibilidad en magnitud y velocidad en el estado estacionario:

Como parmetro de magnitud se calcular el AUC durante un intervalo de dosificacin (ABC().

Como parmetro de velocidad se calcular adems de la Cmax, Cmin y el tmax el HVD (50 % de la Cmax) fluctuacin del pico (%PTF), el % SWING y la fluctuacin del rea bajo la curva (AUCF).

En ocasiones la bioequivalencia de un producto debe evaluarse midiendo los valores de concentracin de un metabolito activo o inactivo en vez del producto original, si las concentraciones de la sustancia activa son muy bajas para ser medidas con exactitud en el fluido biolgico de inters (Ej.: poca sensibilidad del mtodo analtico, productos inestables en el fluido biolgico o un t de eliminacin muy corto para el producto original). Si el metabolito contribuye significativamente a la actividad total del frmaco y la farmacocintica del mismo no es lineal, ser necesario determinar las concentraciones de ambos y evaluarlos posteriormente de forma individual.

Si se evalan variables farmacodinmicas, las mediciones deben describir su curso detalladamente en funcin del tiempo, los valores iniciales en cada periodo deben ser comparables y el efecto mximo de la curva debe permanecer por debajo de la respuesta fisiolgica mxima. Debe validarse la especificidad, exactitud y reproducibilidad del mtodo para evaluar la variable farmacodinmica. El carcter no lineal de la relacin Dosis/Respuesta debe tomarse en consideracin as como los valores bsales debern corregirse durante el anlisis de los datos.

5.8. Tcnica analtica.

El trabajo analtico en un estudio de bioequivalencia debe realizarse segn las normas de Buenas Prcticas de Laboratorio. El mtodo analtico para cuantificar los niveles alcanzados por los productos en el fluido biolgico utilizado en el estudio, deber ser totalmente validado y documentado para alcanzar resultados confiables. El principal objetivo es demostrar la confiabilidad del mtodo para la determinacin cuantitativa de las concentraciones de un analito en una matriz biolgica en especfico. Los principales parmetros que deben ser evaluados para demostrar la eficacia y confiabilidad del mtodo analtico son:

Exactitud Precisin (intraensayo [repetibilidad], interensayo [precisin intermedia] e interlaboratorios [reproducibilidad]) Linealidad

Especificidad

Rango

Paralelismo (aplicable a ensayos biolgicos en los cuales la curva dosis respuesta sea lineal, de forma natural o transformada) Sensibilidad: - Lmite de deteccin

- Lmite de cuantificacin

- Robustez

Tambin deber evaluarse la estabilidad del analito en la muestra biolgica durante el periodo de almacenamiento y durante el proceso de extraccin, as como, la solucin stock. Adems, ser necesario validar el mtodo de manejo y procesamiento de las muestras biolgicas. Cualquier modificacin del mtodo analtico antes y durantes el anlisis de las muestras requiere de una adecuada validacin.

5.9. Anlisis estadstico de los datos.Dirigido a evaluar cuantitativamente la diferencia que pueda existir entre la biodisponibilidad del producto de prueba y el de referencia. El AUC y la Cmax debern ser transformados logaritmicamente antes de ser analizados mediante el test paramtrico de anlisis de la varianza (ANOVA) asumiendo las siguientes fuentes de variacin: formulaciones, periodos, secuencia y sujetos dentro de la secuencia. La tmax ser analizada mediante pruebas no paramtricas sin que sean transformados los datos originales.

El criterio de bioequivalencia se tomar sobre la base del clculo del intervalo de confianza del 90 % para el cociente de la media poblacional (prueba/referencia) de los parmetros evaluados lo cual es equivalente al test t de dos colas con la hiptesis nula de bioinequivalencia a un nivel de significacin (() del 5 %.

5.9.1 Toma de decisin.Establecer y justificar el criterio de toma de decisin de bioequivalencia o no, del producto en estudio respecto al de referencia, estableciendo el rango de bioequivalencia dentro del que deben encontrarse los lmites superior e inferior del intervalo de confianza calculado. Intervalos de aceptacin utilizados con mayor frecuencia, para los principales parmetros farmacocinticos:

Cociente AUC: El intervalo de confianza del 90% de este parmetro, deber estar dentro de un intervalo de bioequivalencia de 0.80 - 1.25. En caso de frmacos con estrecho margen teraputico, ser necesario estrechar dicho rango. En otro caso podra darse por vlido un intervalo de aceptacin mayor, siempre que sea aceptable desde el punto de vista clnico.

Cociente Cmax: Este parmetro es ms variable que el cociente AUC y puede ser necesario un intervalo de aceptacin ms amplio, por ejemplo 0.75 1.33. Generalmente se considera el intervalo de 0.80 - 1.25. Se justificar el intervalo empleado, teniendo en cuenta la seguridad y eficacia de la formulacin evaluada. En caso de frmacos con estrecho margen teraputico, ser necesario estrechar dicho rango.

tmax Diff: Solo tiene sentido la evaluacin estadstica de t max si puede sostenerse desde el punto de vista clnico la necesidad de una liberacin o accin rpida, o se dan signos de que exista una relacin con la aparicin de efectos adversos. El intervalo de confianza no paramtrico del 90% tiene que haber sido determinado por criterios clnicos. Deber considerarse en cada caso la magnitud de la diferencia.

Otros. En el caso de otros parmetros, tendrn que calcularse los intervalos de confianza del 90% para la diferencia o el cociente de los valores medios previstos segn se parta, de un modelo aditivo o multiplicativo respectivamente, tomando en consideracin la transformacin logartmica o no de los mismos en cada caso.

Otros aspectos relacionados con la confeccin y elaboracin de un protocolo para la realizacin de estudios de bioequivalencia se detallan en el Anexo No. 6 6. OTRAS CONSIDERACIONES

6.1 Farmacocintica no lineal

En la evaluacin de bioequivalencia de dos formulaciones, la existencia de un metabolismo saturable implica un aumento considerable de la variabilidad. Aquellos frmacos que se eliminan en gran medida del organismo a travs de una va metablica saturable, pequeos cambios en la biodisponibilidad de una formulacin pueden causar variaciones importantes en el AUC del frmaco segn el nivel de saturabilidad de la va metablica, la cual es variable para cada paciente. En estos casos, la demostracin de bioequivalencia se realizar a travs de estudios a dosis repetida con el objetivo de demostrar el posible efecto de saturacin del metabolismo del mismo.

6.2 Frmacos Racmicos

Los estudios de Bioequivalencia in vivo para demostrar la intercambiabilidad teraputica de un genrico de frmacos racmicos, sern realizados en base al estudio de los enantimeros individuales a menos que: Ambos productos (prueba y referencia) poseen el mismo enantimero (S o R) como principio activo, Ambos productos, contienen el racemato y sus enantimeros presentan una farmacocintica lineal.

Para frmacos racmicos con cinticas no lineales, la demostracin de Bioequivalencia tomando en consideracin los valores de concentracin plasmtica del frmaco total no son extrapolables a los enantimeros individuales.

La demostracin de Bioequivalencia es suficiente a partir del anlisis de los valores de concentracin plasmtica del frmaco total cuando los enantimeros de un frmaco racmico muestren propiedades farmacolgicas similares e igual potencia en el efecto farmacolgico deseado. 6.3 Para cualquiera de los casos ya sea estudio de biodisponibilidad o de bioequivalencia, previo a la presentacin de la solicitud de autorizacin para inicio de ensayo clnico o de autorizacin de comercializacin, deber realizarse e incluir en la documentacin, la evaluacin de riesgo del producto, segn lo establecido en el Anexo No. 7.6.4 Con posterioridad al proceso evaluativo de la documentacin presentada para la Solicitud de Inscripcin, Renovacin o Modificacin al Registro de Medicamentos, el CECMED, podr solicitar completamiento de documentacin o mayor informacin sobre los estudios de biodisponibilidad y/o bioequivalencia, realizados.

6.5 El CECMED ser el responsable de la aprobacin de los productos de referencia que se utilizarn durante la realizacin de los estudios de bioequivalencia. Para la propuesta del producto de referencia debern ser revisados los listados de listado de productos de referencia recomendados por la OMS (Anexo No. 5) y los listados que aparecen al respecto en la regulacin Requerimientos de la Demostracion de Intercambiabilidad Teraputica para el Registro de los Productos Farmaceuticos Multiorigen vigente.6.6Los promotores debern conservar muestras testigos de los productos en estudio y de referencia, en el perodo comprendido hasta la fecha de expiracin de los mismos. Estos debern estar disponibles para cualquier verificacin, cuando el CECMED lo considere necesario. 6.7 Aspectos relacionados con la correlacin in vivo in vitro, se tratan en la Regulacin que establece los Requisitos para aplicar, disear, y/o aprobar un ensayo de disolucin en cpsulas y tabletas de liberacin inmediata y como tal sern considerados para el alcance de esta Regulacin.

6.8 Durante el perodo de implementacin de esta regulacin, el CECMED trazar una estrategia de trabajo que permita una exigencia de modo escalonado de los estudios a presentar teniendo en cuenta las caractersticas de los productos a registrar y los aspectos que se han actualizado en esta Regulacin.7. BIBLIOGRAFIA1 J.P. Skelly. Evolution of Regulatory Guidelines based upon Case Histories. The Second International Conference on Oral Controlled-Release Dosage Forms. 1994.

2 H.H. Blume, I. J. McGilveray and K. K. Midha. Conference on Bioavailabability, Bio-equivalence and Pharmacokinetic studies. BIO-international' 94. Eur. J. Pharmac. Sciences. 1995.

3 Normas Farmacolgicas. Repblica de Venezuela. Ministerio de Sanidad y Asistencia Social. Instituto Nacional de Higiene "Rafael Rangel". 1995.

4 Code of Federal Regulations. 21 CFR, Parts 300 to 499. USA., 1995.

5 WHO. Technical Report Series. Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability. Ginebra. No. 863. 1996

6 Guidance for Industry. Dissolution Testing of Inmediate Release Solid Oral Dosage Forms. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). FDA, 1997.

7 Approved Drug Evaluation with Therapeutic Equivalence Evaluations. FDA. CDER. USA. 19988 Requisitos para la Solicitud de Inscripcin, Renovacin y modificacin en el Registro de Medicamentos de Uso Humano. CECMED. MINSAP. Cuba. 1998.

9 Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on Registration to Establish Interchangeability. Marketing Authorization of Pharmaceutical Products with Special Reference to Multisource (Generic) Products. A Manual for a Drug Regulatory Authority. Regulatory Support Series, No. 5. WHO, Geneva. 1999.

10 WHO Drug Information. Vol. 13, 1999.

11 Guidance for Industry Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Containing Certain Active Moieties/Active Ingredients Based on a Biopharmaceutics Classification System. Draft Guidance.U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER). January 1999

12 Farmacopea Espaola. Ministerio de Sanidad y Consumo, Secretara General Tcnica, y el Boletn Oficial del Estado, Espaa, ao 1999.13 Reg 18-99. Requerimientos para Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia. CECMED.1999

14 P. Zapater, J.F Horga .Bioequivalencia y genricos. Los estudios de Bioequivalencia. Una aproximacin a sus bases tericas, diseo y realizacin. Rev. Neurology 1999; 29 (12) 1235-1246

15 CECMED. Reg. 165 2000. Buenas Prcticas Clnicas. CECMED. Ciudad de La Habana. 2000.

16 Gua para Industria. Exenciones de los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia in vivo para formas posolgicas orales slidas de liberacin inmediata en base a un sistema de clasificacin biofarmacutica. (CDER). FDA, 2000.

17 CPMP/EWP/QWP 1401/98 Note for Guidance on the investigation of Bioavailability and Bioequivalence studies. EMEA. London 2001

18 CECMED. Regulacin No. 20 2001. Requerimientos de la demostracin de intercambiabilidad teraputica para el Registro de productos farmacuticos multiorigen. CECMED. Cuba. 2001.19 US Pharmacopeia and National Formulary, People United States Pharmacopeial Convention, USA, Ao 2002.

20 Molecular Properties of WHO Essential Drugs and Provisional Biopharmaceutical Clasification. Nehal A. Kasim, et al. Molecular Pharmaceutics Vol. XXXX, No. XXXX a page Est: 11.3. September 12, 2003.21 Guidance for Industry. SUPAC-IR: Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing and Controls, In vitro Dissolution Testing, and In vivo Bioequivalence Documentation Center for Drug Evaluation and Research (CDER) November 1995. CMC 5.22 WHO. Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on Registration Requeriments to Establish Interchangeability. Draft 4th Revision. WHO, Geneva July 200523 Guidelines for Anatomic Terapheutics Chemistry (ATC) Classification. Nordic Council of Medicines, Norway. 2005.

8. ANEXOSAnexo No. 1 Listado de medicamentos esenciales de la OMS para cuyos Registros las Autoridades Reguladoras solicitan generalmente estudios de bioequivalencia.

Anexo No. 2 Listado de sustancias con sospechas de bioinequivalencia.

Anexo No. 3 Listado de prioridades para la realizacin de estudios de bioquivalencia.Anexo No. 4 Gua para la elaboracion del protocolo de los estudios de bioequivalencia.

Anexo No. 5 Listado de productos de referencia recomendados por la OMS.

Anexo No. 6 Tablas de los tamaos de muestras, segn parmetros estadsticos, para

estudios clnicos.Anexo No. 7 Evaluacin de Riesgo Sanitario de los medicamentos.Anexo no. 1

LISTADO DE medicamentos esenciales de la OMS PARA CUYOS REGISTROS LAS AUTORIDADES REGULADORAS SOLICITAN GENERALMENTE ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA. Acetazolamida, tab. 250 mg

Acido Nalidxico, tab. 500 mg

Alopurinol, tab. 100 mg

Amoxicilina, cap. 250 y 500 mg

Azatioprina, tab. 50 mg

Biperiden (Clorhidrato), tab 2 mg

Carbamazepina, tab 100 y 200 mg

Carbidopa 10 mg + Levodopa 100 mg, tab.

Carbidopa 25 mg + Levodopa 250 mg, tab.

Ciclosporina, cap. 25 mg

Ciprofloxacino (Clorhidrato), tab. 250 mg

Clomifeno (Citrato), tab. 50 mg

Ciclofosfamida, tab. 25 mg

Doxiclicina (Hiclato), tab. y cap. 100 mg

Espironolactona, tab. 25 mg

Etambutol (Clorhidrato), tab. 100 y 400 mg

Etinilestradiol, tab. 50 mcg

Etinilestradiol 30mcg+ Levonorgestrel 150mcg, tab.

Etinilestradiol 50 mcg +Levonorgestrel 150mcg, tab.Etinilestradiol 35 mcg + Noretisterona 1 mg, tab.

Etopsido, cap. 100 mg

Fenitona sdica, cap. 25 y 100 mg

Flucitosina, cap. 250mg

Fludrocortisona (acetato), tab. 100 mcg

Furosemida, tab 40 mg

Insulina isophane, iny. 40, 80, 100 UI/mL

Isosorbide (Dinitrato), tab. sublingual 5 mg

Ketoconazol, susp. oral 100 mg/5mL, tab. 200 mg

Levamisol (Clorhidrato), tab. 50 mg

Litio (Carbonato), cap. y tab. 300 mg

Mebendazol, tab. chupable 100 mg

Mefloquina (Clorhidrato), tab. 250 mg

Mercaptopurina, tab. 50 mg

Metotrexate sdico, tab. 2.5 mg

Metronidazol, tab. 200 y 500 mg

Nifedipino, cap. 10 mg

Procainamida (clorhidrato) tab.250, 500 mg

Procarbazina (clorhidrato), cap. 50 mg

Propranolol (clorhidrato), tab. 10, 20, 40 y 80 mg

Pirazinamida, tab 500 mg

Pirimetamina 25 + Sulfadoxina 500 mg, tab

Rifampicina, cap. y tab. 150 y 300 mg,

Rifampicina 150 + Isoniacida 100 mg, tab.

Salbutamol, tab. 2 y 4 mg

Sulfametoxazol 200 + Trimetropin 40 mg ppso/ 5 mL

Sulfametoxazol 100 + Trimetropin 20 mg, tab.

Sulfametoxazol 400 + Trimetropin 80 mg, tab.

Sulfasalazina, tab. 500 mg

Tamoxifeno (Citrato), tab. 10 y 20 mg

Tolbutamida, tab. 500 mg

Valproato de Sodio, tab.cub.ent. 200 mg

Verapamilo (Clorhidrato), tab. 40 y 80 mg

Fuente: WHO. Technical Report Series. Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability. Ginebra. No. 863. 1996

ANEXO No. 2

LISTADO DE SUSTANCIAS CON SOSPECHAS DE BIOINEQUIVALENCIA

Acetohexamida

Acetaminofn

Acido Acetilsaliclico

Acido Ascrbico

Acido Flico

Acido P Aminosaliclico

Albendazol

Amiloride (Clorhidrato)

Amitriptilina (Clorhidrato)

Aminofilina

Ampicilina

Atenolol

Bencilpenicilina

Benznidazol

Calcio (Folinato)

Captopril

Cicloserina

Cimetidina

Clofazimina

Clomipramina

Cloranfenicol (base, palmitato, succinato)

Clordiazepxido

Cloroquina (fosfato, sulfato)

Clorpromacina (Clorhidrato)

Clorpropamida

Clortalidona

Cloxacillina

Colchicina

Dapsona

Dexametasona

Diazepam

Diazxido

Dietilcarbamazina

Dietiletilbestrol

Digitoxina

Digoxina

Diloxanida (Furoato)

Ergocalciferol

Ergometrina (Maleato)

Ergotamina (Tartrato)

Eritromicina (Etilsuccinato, estearato)

Espironolactona

Etosuximida

Fenilbutazona

Fenobarbital sdico

Fenoximetilpenicilina

Fitomenadiona

Glibenclamida

Griseofulvina

Haloperidol

Hidralazina (Clorhidrato)

Hidroclorotiazida

Hidrocortisona

Ibuprofeno

Indometacina

Insulina

Isoniazida

Isoniazida + Rifampicina

Isoniazida + Tioacetazona

Ivermectin

Levotiroxina sdica

Medroxiprogesterona (Acetato depot)

Meprobamato

Metandrostenolona

Metaqualona

Metildopa

Metiltiouracilo

Metimazol

Metoclopramida (Clorhidrato)

Metrifonate

Metilprednisolona

Metronidazol ( benzoato)

Niclosamida

Nitrofurantona

Noretisterona

Noretisterona (Enantato)

Noretisterona + Etilnilestradiol

Oxamniquina

Papaverina

Paraminosalicilato de sodio

Penicilamina

Pentobarbital

Petidina (Clorhidrato)

Piperazina (Citrato)

Pirantel (Embonato)

Piridostigmina (Bromato)

Praziquantel

Prednisona

Prednisolona

Primaquina (Difosfato)

Procainamida

Proguanil (Clorhidrato)

Prometazina (Clorhidrato)

Propantelina

Propiltiouracilo

Quinidina (Sulfato)

Quinina (Sulfato , Bisulfato)

Reserpina

Salicilamida

Secobarbital sdico

Sulbexosazol

SulfadimidinaSulfadiazina

Sulfametoxazol

Teofilina

Tetraciclina (Clorhidrato)

Tetranitrato de pentaeritritilo

Tinidazol

Tioacetazona

Trinitrato de Glicerilo

Triantereno

Trihexifenidilo

WarfarinaAnexo No. 3

Listado de Prioridades para la realizacin de estudios de BIOEQUIVALENCIA1. Fenitona 50 mg, tabletas masticables

2. Carbamazepina 200 mg, tabletas

3. Valproato de magnesio 190 mg, tabletas

4. Valproato de sodio 500 mg, tabletas

5. Ciclosporina 200 mg, cpsulas

6. Ciclosporina 25 mg, tabletas

7. Ciclosporina A 100 mg, tabletas

8. Verapamilo 80 mg, tabletas

9. Carbonato de litio 250 mg, tabletas

10. Digoxina 0, 25 mg, tabletas

11. Teofilina 170 mg, tabletas

12. Warfarina sdica 10 mg, tabletas

13. Warfarina sdica 2 mg, tabletas

14. Ametoptern 2,5 mg, tabletas

15. Etambutol, 250 mg, tabletas

16. Tamoxifeno 20 mg, tabletas

17. Indinavir 200 mg, cpsulas

18. Lamivudina 150 mg, cpsulas

19. Zidovudina 100 mg, cpsulas

20. Estavudina 40 mg, cpsulas

21. Otros antirretrovirales

AnexO No . 4GUIA PARA LA ELABORACION DEL PROTOCOLO DE LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA.

En esta gua se especifican los aspectos a tener en cuenta durante la elaboracin de un protocolo para ensayo de bioequivalencia tomando en consideracin lo establecido en las Buenas Prcticas Clnicas vigentes en el pas.

El Protocolo contar con los siguientes acpites:

I) HOJA FRONTAL:

En ella aparecer el Ttulo del estudio, nombre de la Institucin que realiza el estudio, del Promotor, Monitor e Investigador Principal y cdigo del estudio.

En pgina independiente deber aparecer la hoja de aprobacin de la Subdireccin de Calidad con el nombre, firma de los autorizados para esta funcin y fecha de aprobacin.II) INDICE:

Para facilitar la bsqueda rpida de los acpites de inters.

III) RESUMEN:

Aparecern de forma muy escueta los siguientes aspectos:

Ttulo del ensayo.

.

Identificacin del Promotor y Monitor del estudio.

Objetivo y diseo del estudio. .

Centro donde se realizar

Fase del ensayo clnico Variable principal de evaluacin

Tipo de poblacin, No. de voluntarios y duracin del tratamiento.

IV) INFORMACION GENERAL:

Incluir:

1) Ttulo del Proyecto: Ha de ser conciso pero informativo.

2) Tipo de Estudio: Generalmente se trata de estudios de Fase I

3) Nombre y direccin del Investigador Principal, relacin de los colaboradores y el "Curriculum Vitae" de cada uno. Debe sealarse mediante smbolos la institucin a que pertenecen.

4) Productos en Estudio: De todos los productos a utilizar debe especificarse la denominacin comn internacional de los principios activos, as como su nombre comercial, fabricante, denominacin qumica, formula molecular.

5) Nombre y direccin del promotor, monitores e institucin ejecutante.

6) Nombre, Fabricante y pas del Producto de Referencia.

7) Composicin del Comit de tica y Revisin o Comit de tica en la Investigacin Cientfica.

8) Fechas: De aprobacin del protocolo, de inicio del estudio y segn cronograma la propuesta para terminacin del estudio.

V) INTRODUCCION:

Se dar informacin sobre el problema en cuestin y su contexto. Debe incluirse una revisin exhaustiva de los conocimientos que se poseen sobre el frmaco y sobre el tema objeto de estudio. Debe brindarse el mximo de informacin sobre sus propiedades qumicas y fsicas, toxicidad, accin farmacolgica y sobre los antecedentes biofarmacuticos teniendo en cuenta un conocimiento razonable de los estudios farmacocinticos y farmacodinmicos de la sustancia activa en cuestin.

Se brindar informacin acerca del producto de referencia, especialmente sobre el rea bajo la curva (AUC), la concentracin mxima (Cmax) y el tiempo mximo requerido para alcanzar la concentracin mxima (tmax), as como la varianza (Se dar una justificacin del estudio propuesto, razn por la que se realiza, as como experiencias anteriores en estudios clnicos.

VI) OBJETIVOS:

Deben ser concretos y precisos, pueden dividirse en generales y especficos.

VII) DEONTOLOGIA MDICA:

1) Consideraciones ticas generales en relacin al ensayo:

Se dar una justificacin para la realizacin del estudio sobre la base de la informacin acerca de la seguridad y eficacia conocida del medicamento, facilitando informacin acerca de estudios preclnicos farmacolgicos y toxicolgicos realizados.

2) Composicin del comit de tica y revisin:

Se dar informacin sobre la composicin del Comit de tica en la Investigacin Clnica, especificando las funciones y responsabilidades de cada miembro.3) Informacin a los sujetos participantes (voluntarios sanos o pacientes) sobre las

caractersticas y objetivos del estudio y cmo se obtendr su aprobacin:

Se explicar cmo se informar a cada voluntario las caractersticas y los objetivos del estudio, as como la forma de obtener el consentimiento informado por escrito de cada uno de los participantes en el estudio.

4) Preparacin del personal para enfrentar posibles reacciones adversas que garanticen la seguridad de los sujetos, as como las medidas para garantizar esta actividad:

Se brindar informacin sobre el personal disponible para enfrentar posibles reacciones adversas as como su formacin y preparacin para estos casos y el equipamiento con que se cuenta.

5) Aprobacin del protocolo por un comit de tica y revisin:

El protocolo del estudio deber ser sometido a la revisin por el Comit de tica en la Investigacin Clnica del sitio en que se realice el estudio, el cual lo evaluar desde el punto de vista tico, cientfico y metodolgico. Una vez revisado y aprobado, emitir su dictamen de forma escrita y firmada por todos su integrantes.6) Autorizacin de inicio de ensayo clnico por el CECMED:

Deber realizarse la solicitud al CECMED para la autorizacin de inicio del ensayo clnico, la cual debe ir acompaada del protocolo del estudio y del dictamen de aprobacin del Comit de tica y Revisin (CER) o Comit de tica en la Investigacin Cientfica (CEIC), que lo evalu desde el punto de vista tico, cientfico y metodolgico.

VIII) CONCEPCION GENERAL:

1) Tipo de ensayo:

Se especificar detalladamente el tipo de diseo, teniendo en consideracin las ventajas del diseo de pruebas cruzadas para reducir la variabilidad de los sujetos. En situaciones determinadas, pueden elegirse otros mtodos o diseos, pero stos debern justificarse.

Tambin se definir a qu fase corresponde, tipo de aleatorizacin, enmascaramiento del estudio, si se trata de un estudio de dosis nica o de dosis repetida y su justificacin. Tipo de sujetos seleccionados (voluntario sano o paciente), rgimen de tratamiento, especificando si se realizar bajo ingreso hospitalario totalmente o compartido con ambulatorio.

Se describirn los grupos de estudio y de referencia y se explicar la forma de controlar la mayor parte de las fuentes de variacin en este tipo de estudio.

Se describir el tiempo de lavado propuesto y su justificacin.

2) Descripcin del mtodo de asignacin a tratamientos y su procedimiento operacional:

Se explicar la forma en que sern asignados los tratamientos a cada sujeto definindose claramente la secuencia de administracin para cada uno de ellos, adjuntando el listado de aleatorizacin que se utilizar en el estudio.

3) Nmero de sujetos a participar:

El nmero de sujetos necesarios estar determinado por la varianza del error relacionada con la caracterstica primaria que se estudie (calculada a partir de un experimento piloto, de estudios previos o de datos publicados), por el grado de significacin deseado y por la

desviacin estndar del producto de referencia, compatible con la bioequivalencia, con la seguridad y eficacia conocida para ste. Deber calcularse por mtodos adecuados y no deber ser inferior a 12, debe tomarse en consideracin que la cifra aceptada internacionalmente en la actualidad oscila entre 18 y 30 sujetos. La desviacin permisible generalmente es de +/- 20 %.

Conocidos estos parmetros, puede determinarse el nmero de voluntarios para un diseo cruzado y aleatorizado de dos formulaciones mediante la siguiente relacin:

N > 2 x ------- ( t /2 + t( )2

- D2

- D = Diferencia a detectar

- Si se dispone del coeficiente de variacin (CV) y de la diferencia (D) que se quiere detectar (generalmente 20%), el nmero de voluntarios puede aproximarse mediante la siguiente expresin:

(CV)2 N > 15.68 x -----------

D2Cuando el nmero que se obtiene es impar, se debe aproximar por exceso a un nmero par.

La expresin anterior puede simplificarse de la siguiente forma:

15.68 x (CV) 2 15.68 x (CV) 2

N ( ------------------- = ---------------------- = 392 x (CV) 2

(0.20) 2 0.04

SD

donde el CV = ------- obtenida de un estudio piloto, de estudios previos o de datos publicados. MediaSi el AUC de la formulacin de referencia tiene un CV igual a 0.15, 0.20, 0.25, 0.30 o 0.35 la expresin anterior conducir a los siguientes nmeros de sujetos:

N ( 392 (0.15) 2 = 9 sujetos.

N ( 392 (0.20) 2 = 16 sujetos.

N ( 392 (0.25) 2 = 24 sujetos.

N ( 392 (0.30) 2 = 35 sujetos.

N ( 392 (0.35) 2 = 48 sujetos.

Para un CV ( 0.25 el frmaco es considerado como altamente variable necesitndose en este caso otros diseos como por ejemplo el diseo replicado.

4) Periodo de lavado:

Se especificar el tiempo que debe transcurrir entre un periodo y otro para permitir que el producto administrado (prueba o referencia) sea eliminado totalmente del organismo. Generalmente este tiempo oscila entre 3 y 5 tiempos de vida media de eliminacin del frmaco evaluado.

5) Requisitos para reducir sesgos:

Se describir las medidas a tomar con el objetivo de eliminar las posibles acciones que pueden introducir sesgos en el estudio.IX) SELECCION DE LOS SUJETOS:1) Criterios de inclusin en el ensayo:

Se especificar procedencia de los sujetos seleccionados as como las pruebas de laboratorio clnico y el examen fsico que se les realizar antes de iniciar el estudio. Para las pruebas de laboratorio clnico, se describir el rango de aceptacin para valores normales y al menos deben realizarse:

Anlisis Hematolgicos: Hemograma completo (no incluye Eritrosedimentacin).

Anlisis Bioqumicos: Glucosa, Colesterol, GGT, Creatinina, Urea, Fosfatasa Alcalina,

TGP, TGO, Protenas y Bilirrubina Total.

Anlisis de Orina: Densidad, pH, Glucosa, Bilis, Leucocitos y Hemates.

Serologa, Virus HIV, Antgeno de Superficie para la Hepatitis B y Anticuerpos para el virus de la Hepatitis C (en dependencia del tipo de frmaco en estudio).

Para los sujetos que participarn en el estudio, se describir:

Edad (entre 18 y 55 aos) y sexo. Peso y Talla: Hacer referencia al ndice de Quetelet (entre 19 y 26): Peso (Kg)/Talla (m2 )

o ( 10 % del peso ideal.

Consentimiento del sujeto de aceptacin por escrito del estudio. Ingestin permitida o no de otros medicamentos.

Ingestin de alcohol, bebidas que contengan xantinas, cola, etc.

Estado psquico adecuado.

Ausencia de signos o sntomas de alguna enfermedad.

Actividad fsica permitida (justificacin).

Hbito de fumar (justificacin).

Historia clnica con examen fsico por aparatos.

Cuando existan evidencias documentadas que permitan considerar que el polimorfismo

gentico en el aclaramiento, juega un papel importante en la cintica del producto, es conveniente tenerlo en cuenta a la hora de seleccionar a los sujetos. En algunos casos, el carcter txico de la sustancia activa estudiada puede ser tal, que slo puedan estudiarse pacientes, con precauciones especiales y bajo estricta vigilancia mdica.

2) Criterios de exclusin del ensayo:

Se declararn las causas que puedan provocar que los sujetos no sean aceptados para

participar en el estudio. Se mencionan a continuacin elementos a tener en cuenta (aunque no deben estar limitados a estos nicamente):

Incumplimiento de alguno de los criterios de inclusin.

Antecedentes de alergia, idiosincrasia o hipersensibilidad conocida a frmacos.

Serologa positiva para el antgeno de la hepatitis B o el virus de HIV.

Consumo importante de bebidas alcohlicas o que contengan xantinas.

Historia previa de alcoholismo y/o farmacodependencia.

Haber sido intervenido quirrgicamente durante los 6 meses previos al comienzo del estudio.

Haber donado sangre 2 meses previo al inicio del estudio.

Presentar historia o evidencias clnicas de las siguientes entidades: lcera gastroduodenal, enfermedad heptica, renal, cardiovascular, respiratoria, neurolgica, endocrina, anemia, trastorno de la coagulacin u otra enfermedad crnica.

3) Criterios de salida del ensayo despus de la inclusin:

Se mencionarn las causas por las cuales un sujeto seleccionado para participar en el estudio puede, debe o quiere abandonar el estudio durante la realizacin del mismo.

4) Conducta ante la salida de un sujeto del estudio:

Se especificar qu medidas se tomarn en el caso que uno o varios sujetos resulten salida del estudio.

X) TRATAMIENTO:

Los productos sometidos a investigacin debern cumplir con las Buenas Prcticas de Fabricacin. Se informar de los resultados del control de lotes del producto en estudio. Los productos en estudio, ya sean Equivalentes o Alternativas Farmacuticas, se comparan con el Producto de Referencia reconocido por la Autoridad Reguladora de Medicamentos.

1) Esquema de los grupos de tratamiento que se vayan a utilizar (descripcin del tratamiento en cada grupo):

Se describir el esquema de administracin de los grupos de tratamiento, especificando el perodo de lavado. Se presentar una tabla donde se recojan los siguientes datos:

Tratamiento.

Cantidad de sujetos.

Secuencia de administracin segn perodo.

2) Informacin detallada de los productos que se vayan a ensayar:

Producto en estudio:

Composicin completa de cada forma de dosis.

Fecha de fabricacin y plazo de validez

Tamao y nmero de lote

Producto de referencia:

Nombre genrico y comercial

Forma farmacutica

Clasificacin (ATC).

Entidad productora y pas de fabricacin. Determinacin del contenido de los principios activos

3) Dosis a administrar y justificacin de la misma:

Debe explicarse y justificarse la seleccin de la dosis a administrar.

4) Va de administracin, frecuencia y duracin del tratamiento:

Debe explicarse y justificarse la eleccin de la va de administracin as como la frecuencia y duracin del tratamiento.

5) Medidas que deben tomarse para garantizar la seguridad en la manipulacin de los productos:

Debe especificarse las medidas necesarias que deben tomarse para garantizar la integridad, calidad e identidad durante el almacenamiento y manipulacin de los productos.

6) Condiciones de la Administracin:

Como un aspecto ms para tratar de reducir al mnimo la variacin intra e interindividual de los sujetos, la administracin del producto de prueba y de referencia debe estar normalizada. Debe especificarse todo lo relacionado con la ingesta de alimentos. Preferiblemente los sujetos debern estar en ayunas, al menos, desde la noche anterior a la administracin de los productos. Cuando sea necesario que ingieran una dieta estandarizada en un momento determinado antes o despus del tratamiento, debe justificarse con una base cientfica probada.

La administracin del medicamento siempre se realizar en el horario de la maana. En caso contrario deber justificarse. Se establecer el ajuste de horario y caractersticas de la dieta a ingerir posterior a la administracin del tratamiento (generalmente de 2 a 4 horas despus de la administracin).

Para los estudios de dosis repetida, se explicarn las medidas a tomar para dar cumplimiento a la administracin de los productos o la verificacin de la misma.

Dado que la ingestin de lquidos puede influir enormemente en el vaciamiento gstrico, este aspecto deber especificarse y normalizarse de forma estricta declarando la cantidad de lquido a ingerir en el momento de la administracin y que no podr ingerir agua o cualquier otra bebida 1 hora antes y hasta 1 horas despus de la administracin del producto. Los alimentos sern administrados 4 horas despus de la administracin.

Los sujetos debern abstenerse de tomar alimentos y bebidas que puedan afectar las funciones gastrointestinal, circulatoria, heptica o renal (ej. bebidas que contengan alcohol, xantinas, jugos naturales, etc.).

En algunos casos como la biodisponibilidad de un frmaco puede estar influenciada por el tiempo de transito gastrointestinal y el flujo sanguneo regional, deber ser normalizada la postura o la actividad fsica.

7) Enmascaramiento:

Se especificaran detalladamente las medidas a tomar para garantizar el cumplimiento del grado de enmascaramiento propuesto para el estudio.

8) Tratamientos concomitantes:

En caso de ser necesario se describirn los frmacos que pueden ser administrados durante el estudio para la prevencin de reacciones adversas o cualquier otra situacin contemplada en el protocolo. Se especificar dosis y frecuencia de administracin.XI) REACCIONES ADVERSAS:

1) Reacciones adversas que pueden presentarse y mtodos para registrarlas:

Deben describirse las reacciones adversas que pueden aparecer por la administracin del producto, especialmente aquellas que pudieran presentarse a la dosis empleada en el estudio. Se describir detalladamente, la forma en que se registrar y notificar la aparicin de cualquier reaccin adversa. De igual forma se describir el mtodo para clasificar a las mismas segn su grado de intensidad as como establecer la relacin de causalidad entre el frmaco administrado y el evento adverso presentado por el voluntario.2) Conducta a seguir frente a las reacciones adversas del tratamiento:

Se describir detalladamente la conducta a seguir en caso de que se produzca una reaccin adversa, as como el tratamiento de las mismas y la accin del personal mdico y de enfermera.

3) Evaluacin de la Tolerabilidad:

Debe ser evaluada a travs de la "Seguridad Biolgica" y "Seguridad Clnica". La seguridad biolgica se estima generalmente mediante la realizacin de anlisis clnicos de hematologa, bioqumica y orina al inicio y al final del estudio. La seguridad clnica se analiza habitualmente mediante el registro de los signos vitales en cada perodo de estudio antes, al intermedio y al final de la administracin de los productos.

XII) TIPOS DE MUESTRAS BIOLOGICAS:

1) Obtencin de las muestras:

Se describir que tipo de muestra biolgica se utilizar en el estudio (sangre, orina, suero, plasma, saliva, etc.) y la forma en que las mismas se obtendrn. Tambin se detallarn los tiempos de toma de muestra.

Deber hacerse un muestreo suficientemente largo para cubrir al menos el 80 % del rea bajo la curva de concentracin plasmtica extrapolada al infinito. La extrapolacin se basar en el conocimiento que se tenga del tiempo de vida media de eliminacin.

2) Recoleccin y manipulacin de las muestras:

Se detallar cmo deben tratarse las muestras obtenidas, previamente a su anlisis. Se indicar si debe aadirse o no anticoagulante (tipo, cantidad, etc.), si precisan centrifugacin inmediata y a que velocidad, tiempo de centrifugacin, temperatura y condiciones de almacenamiento.

3) Criterios de inclusin y exclusin de las muestras:

Se detallarn los criterios que permitan incluir las muestras obtenidas para el anlisis de las mismas (identificacin, almacenamiento, etc.), as como las causas que no permitiran su inclusin en el anlisis posterior de las mismas.

4) Identificacin de las muestras:

Se explicar detalladamente la forma en que se identificarn las muestras que se obtengan (cdigo, smbolos, etc.) y el significado de dicha identificacin.

XIII) TECNICA ANALITICA:

Debe describirse detalladamente la tcnica analtica y el mtodo de validacin a utilizar. Esta descripcin deber contener (aunque no est limitada a ellos) los siguientes acpites:

Descripcin del mtodo analtico. Literatura revisada.

Equipamiento.

Materiales y reactivos.

Preparacin de soluciones.

Preparacin de patrones.

Mtodo de extraccin.

Condiciones cromatogrficas.

Validacin del mtodo analtico segn se describe en el acpite 5.8 de la Regulacin, adicionando aspectos relacionados con la estabilidad de las muestras, preparacin de la curva estndar, controles, concentraciones y frecuencia de su uso y el procesamiento estadstico.

XIV) TRATAMIENTO FARMACOCINETICO:

Obtenidos los niveles evaluados (ya sea en sangre, orina, suero, plasma, saliva, segn corresponda) tras la administracin de las formas de dosis sometidas a estudio, se estimarn mediante Tcnicas No Compartimentales, los parmetros farmacocinticos representativos de la biodisponibilidad en magnitud y velocidad. No se recomienda el uso exclusivo de modelos compartimentales clsicos, a no ser que se haya validado el modelo farmacocintico para la sustancia activa y los productos. Se especificarn los programas de computacin que se utilizarn para el clculo de los diferentes parmetros farmacocinticos.

Como parmetro de magnitud en el caso de niveles plasmticos (se detalla por ser el ms frecuente) se calcular el AUC desde t = 0, hasta t = Para la estimacin de la biodisponibilidad la expresin comnmente utilizada es:

F = AUC0- . CL/ D

Donde:

F = fraccin de dosis que alcanza inalterada la circulacin sistmica

AUC = rea bajo la curva

CL = aclaramiento plasmtico

D = dosis administrada

Por lo que la Biodisponibilidad absoluta de un frmaco podr calcularse mediante la expresin:

F abs = Foral / Fendovenoso

De igual forma la Biodisponibilidad Relativa podr ser calculada por la relacin,

Frelativa = Festudio / Freferencia

En ambos casos puede suprimirse el aclaramiento y la dosis si se asume que el primero resulta constante para cada individuo durante la administracin del frmaco por ambas vas o si se administra igual dosis respectivamente.En los estudios de bioequivalencia a dosis repetida se estimarn los parmetros que definen a la biodisponibilidad en magnitud y velocidad, en el estado estacionario:

como parmetro de magnitud se calcular el ABC durante un intervalo de dosificacin

(AUC ().

como parmetro de velocidad se calcular, adems de la Cmax, Cmin y el tmax , el

HVD (50% Cmax), fluctuacin del pico (% PTF), el % SWING y la fluctuacin

del rea bajo la curva (AUCF).

Se explicar hasta qu tiempo de extraccin se utilizarn los valores de concentracin plasmtica para realizar los diferentes clculos ( AUC0-Como informacin complementaria se podrn calcular otros parmetros farmacocinticos de inters, tales como, la constante de eliminacin terminal (Ke), el tiempo de vida media plasmtica (t1/2) y el tiempo medio de residencia (MRT), en todos los casos se especificarn los mtodos de clculos.

XV) MANEJO DE DATOS:

1) Modelos de recoleccin de la informacin y descripcin del contenido:

Se enumerar y describir cada uno de los modelos a utilizar en el estudio.

2) Procedimiento para el manejo y uso de la informacin:

Se explicar la forma de llenar cada uno de los modelos con los datos que se obtengan as como el personal encargado de esta actividad. Se especificar el lugar donde permanecer cada modelo.

3) Procesamiento de la informacin:

Se describirn los mtodos y programas de computacin utilizados para el procesamiento de los datos obtenidos, tales como: entrada y manipulacin en los ordenadores de los datos registrados en los Cuadernos de Recogida de Datos, forma de introducir los mismos y mtodos de comprobacin de las bases de datos obtenidas.

4) Conservacin de la informacin:Se describir el o los mtodos para conservar y almacenar toda la informacin que se genere durante la realizacin del estudio, as como el perodo y lugar de almacenamiento.

XVI) ESTADISTICA:Plan de anlisis estadstico:

Se mencionarn los programas de computacin utilizados para realizar el anlisis estadstico de los datos obtenidos. Se describirn los clculos para cada variable o parmetro farmacocintico.

Se comentarn detalladamente los siguientes aspectos:

Proceso de Exploracin de Datos:

Se analizar la distribucin de las variables estudiadas as como la presencia de valores outlier y extremos en las observaciones. Se analizar el cumplimiento de las hiptesis necesarias para la aplicacin de los test estadsticos, lo que permitir la utilizacin de tcnicas paramtricas o de distribucin libre.

Anlisis de varianza y potencia del estudio:

Se har mencin a las fuentes de variacin consideradas as como el nivel de significacin adoptado y la potencia del ensayo.

Intervalo de confianza:

Se describirn los intervalos de confianza y el mtodo utilizado para su clculo as como el nivel de significacin empleado.

Transformacin logartmica de los datos:

Se discutir la necesidad de transformar o no los datos.

XVII) TOMA DE DECISION:

Quedar bien establecido y justificado el criterio de toma de decisin de bioequivalencia o no, del producto en estudio respecto al de referencia, estableciendo el rango de bioequivalencia dentro del que deben encontrarse los lmites superior e inferior del intervalo de confianza calculado. Intervalos de aceptacin utilizados con mayor frecuencia, para los principales parmetros farmacocinticos se describen en el acpite 5.9.1 de la Regulacin.

XVIII) CALENDARIO GENERAL:Se describir la fecha propuesta para el inicio y terminacin de las siguientes etapas:

Planificacin del estudio y confeccin del protocolo.

Aprobacin del Protocolo por el Comit de Revisin y tica (CER) o el Comit de tica en la Investigacin Clnica (CEIC) y el CECMED

Organizacin de la ejecucin.

Seleccin y chequeo de los voluntarios.

Realizacin del estudio.

Anlisis de las muestras.

Procesamiento de la informacin.

Anlisis farmacocintico y estadstico.

Confeccin del Informe Final.

Entrega del Informe Final.

Se describir toda la estructura administrativa y organizativa para el desarrollo del estudio. De igual forma se describir el intercambio e interrelacin entre los especialistas que participarn en el estudio y radican en diferentes instalaciones (Laboratorio Clnico, Laboratorio de Analtica, Area Clnica, Centro Promotor y Centro Coordinador).

XIX) CONSIDERACIONES PRACTICAS:1) Deberes y Responsabilidades:Se establecern los deberes y responsabilidades para:

La Institucin.

Promotor

Investigador Principal.

Investigadores Participantes.

Monitor del Estudio.

Analistas y Tcnicos.

2) Flujo de documentos:

Se establecer por escrito el sitio hacia donde deben dirigirse los modelos, informes, cuadernos de recogida de datos (CRD) y cualquier otra documentacin que se genere durante el estudio, etc., para el procesamiento de la informacin y redaccin del Informe Final.

3) Confidencialidad de la Informacin:

Se determinar el grado de confidencialidad de los datos obtenidos y el personal con acceso a ellos, as como el lugar y medios donde se archivarn los mismos.

4) Modificaciones al Protocolo:

Toda modificacin que se le realice al Protocolo deber estar debidamente justificada y ser sometida a la evaluacin y aprobacin por el CER y el CECMED. El Investigador principal del estudio debe poner en conocimiento a todos los participantes en dicho estudio de las modificaciones aprobadas. La misma aparecer como un anexo al protocolo original.

5) Plan de auditorias o de aseguramiento de la calidad:Se especificar que el estudio ser sometido a un plan de auditorias internas y externas segn lo establezcan el promotor del estudio y el centro que realiza el estudio.XX) REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS:

Debern describir y acotar todas las referencias bibliogrficas utilizadas desde la preparacin del estudio hasta l