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Mutabilidad y Reparación del ADN
5 fuentes principales de mutaciones:a) errores durante la replicación (tautómeros)b) daño químico y físicoc) inserciones (p. ej., transposones)d) delecionese) inversiones
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Los errores en la replicación y el daño al ADN tienen dos consecuencias:
a) Cambios permanentes en el ADN (mutaciones, sustituciones)
b) Impedir el uso del ADN como molde (transcripción, replicación)
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Por lo tanto, el “reto” de la célula es doble:
a) Debe revisar el genoma a los efectos de detectar errores en la síntesis y daño al ADN
b) Corregir las lesiones, volviendo al estado “original”
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Discutiremos:a) Errores que son generados durante la
replicación.b) Lesiones que surgen como consecuencia de
daño espontáneo al ADN.c) Daños mediados por agentes químicos o
físicos
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Errores en la replicación y su reparación
Mutación:
Cualquier cambio que ocurra a nivel de la secuencia "normal" del ADN, por lo tanto, hay diversos tipos.
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Errores en la replicación y su reparación
Naturaleza de las mutaciones: transiciones, transversiones
A G
C T
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a) Inserciones/deleciones.b) Mutaciones puntuales.c) Rearreglos
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La tasa global a la que surgen nuevas mutaciones espontáneamente en un sitio determinado del genoma va desde 10-6 a 10-11 por ronda de replicación; con algunos sitios en los que éstas ocurren en forma más frecuente (hotspots mutacionales) y otros en los que ocurren alteraciones a una tasa notoriamente más baja.
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Los microsatélites (repetidos simples de di-, tri-o tetranucleótidos) son secuencias en las que habitualmente ocurren mutaciones. Ejemplos: CA, CGG, CAG.Slippage.
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Polimorfismo en la población, importancia para mapeo de mutaciones hereditarias que, por ejemplo, aumentan la propensión a determinadas enfermedades humanas.Ejemplos:distrofia muscular miotónica de adultos,síndrome de X frágil,enfermedad de Huntington (CAG, Gln).
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Mutaciones y replicación
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Mismatch repair system (sistema de reparación de errores de apareamiento)
Tiene dos funciones principales:a) Revisa el genoma buscando apareamientos
incorrectosb) Reconoce la hebra en la que ocurrió el
error!Proteínas: MutS; MutL y MutH.
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El papel de la metilasa Dam
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Direccionalidad en la reparación de bases mal apareadas
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Daño al ADN
Mutaciones
a) Durante replicaciónb) Hidrólisisc) Daño directo (factores ambientales, como radiación, mutágenos)
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Hidrólisis
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Radiación
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Análogos de bases y agentes intercalantes
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Recombinación Homóloga
a) Papel para la variación genética (meiosis)b) Rol en la reparación del ADNc) Regulación de la expresión génica
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Recombinación
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Recombinación