Nombre: Jane Doe

Sexo: Femenino Edad: 50 años

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REPORTE DE RESULTADOS

Gene Test Ox® es un servicio genético diseñado para evaluar la presencia de variantes genéticas

relacionadas con el riesgo de cáncer de mama, para este propósito, se realizó lo siguiente:

Para la detección de m utaciones en los genes BRCA1 y BRCA2

El ADN del paciente se amplificó por PCR usando los reactivos de BRCA TUMOR MASTER Plus (Multiplicom)

para crear bibliotecas apropiadas para el análisis de NGS. La secuenciación de las bibliotecas de

productos se realizó utilizando la plataforma NGS de Illumina MiSeq® (Illumina)

Los datos resultantes se analizaron utilizando un sistema especializado, validado y con la plataforma

específica de Sophia Genetics (Suiza). Además, se realizó un reordenamiento de los genes BRCA1 y

BRCA2 usando la amplificación de sonda dependiente de ligadura múltiple (MLPA) SALSA MLPA con las

sondas P077 A3 BRCA1 y P087-C1 BRCA2 (MRC Holland) en un Beckman CEQ8000 (Beckman Coulter) y

se analizaron con el software MRC Holland Coffalyser.Net.

Para la determ inación del perfi l farmacogen ética

La muestra de ADN del paciente fue procesada por RT-PCR (Reacción en cadena de la polimerasa en

tiempo real) específicamente patentada para la prueba genética de microarreglos de GeneTest TQM

utilizando el QuantStudio 12kFlex Mass Array Laboratory, realizado por los laboratorios Taueret (EE. UU.).

Los datos fueron analizados utilizando un método especializado, validado y específico de TQM Gene

Test (México)*.

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RESÚMEN MÉDICO

A partir de los antecedentes clínicos y el estudio genético de la paciente, se concluye lo siguiente:

Paciente con antecedentes familiares de cáncer, sin un patrón hereditario aparente. Ingesta de

hormonales con fin anticonceptivo y estimulación ovárica para terapia in vitro, como principales

factores de riesgo para un cáncer de mama de tipo somático. En cuanto al estudio genético, no se

encontraron mutaciones patogénicas en los genes con mayor riesgo para cáncer hereditario/familiar

(BRCA1 y BRCA2). Por lo que el riesgo para padecer un cáncer por estos genes es nulo.

Sin embargo, se encontraron variantes en los genes que están implicados en el metabolismo de

estrógenos y en la depuración de radicales libres. Por lo que la ingesta de hormonales del tipo estrógenos

(anticonceptivos, terapia hormonal de reemplazo) debe ser restringida. En caso necesario, la ingesta de

estas hormonas debe ser monitorizada, a través de estrona urinaria cada tres meses, y complementada

con mastografía anual hasta los 54 años además de considerar mastografía cada 6 meses a partir de

los 55 años (Guiás de la Sociedad Americana del Cáncer, 2015). La resonancia magnética nuclear

también esta contemplada en mujeres con implantes mamarios y densidad alta del tejido mamario. En

cuanto al aspecto dietético se recomienda disminuir o eliminar alimentos fritos, ahumados, altos en sal y

conservadores. Así mismo disminuir o eliminar la ingesta de bebidas etílicas. Los complementos

alimenticios recomendados, además de una dieta rica en antioxidantes son: DIM-pro (Di-indol Metano)

SAM-e (S- adenosil metionina) y Cardo Mariano.

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RESULTADOS DE GENOTIPIFICACIÓN

A continuación, encontrará los resultados del genotipo de las principales variantes relacionadas con el

riesgo de cáncer de mama. Además, se muestran los resultados de la evaluación farmacogenómica.

Estas variantes se evalúan para dar recomendaciones para los tratamientos farmacológicos en

oncología.

Resultados del análisis genético:

Prueba Resultados de la prueba Conclusiones Riesgo

Secuenciación de BRCA1 y BRCA2

Las variantes detectadas no

son de relevancia clínica, ya

que son consideradas variantes

benignas

La paciente no t iene variantes patogénicas en los

genes BRCA1 y BRCA2 Nulo

Metabolismo de estrógenos

Fase 1

CYP1A1- Metabolizador Normal

CYP1B1- Promueve la

conversión de 4-HOE molécula

potencialmente cancerígena.

CYP3A4- Metabolizador Normal

Fase 2

COMT- Afecta ex creción de

moléculas potencialmente

cancerígenas

GSTM1- Metabolizador Normal

GSTP1- Metabolizador Normal

GSTT1- Metabolizador Normal

MnSOD- Metabolizador Normal

La Fase 1 y 2 del metabolismo de estrógenos se

encuentran afectadas. Esto afecta la fase de

t ransformación y eliminación de los metabolitos de

estrógenos. Este perfil representa un riesgo elevado

para cáncer de mama debido al consumo de

estrógenos.

Alto

El kit Mult iplicom BRCA Tumor Mast er está diseñado para amplificar todas las regiones codificantes de los genes BRCA1 y BRCA2. Para decisiones

terapéut icas, los resultados del presente análisis deben tomarse en consideración junto con los hallazgos clínicos y de laboratorio. No se excluye la

posible presencia de mutaciones adicionales en los genes BRCA1 y BRCA2. La secuencia de referencia ut ilizada en el análisis es GRCh37/hg19

(BRCA1: NM_00729.3 y BRCA2: NM_000059.3). La fecha de informe: 06 de noviembre de 2017. Cuando no hay lecturas de secuencia de un amplicón

por sí solo, no es suficiente para concluir la presencia de una deleción, y por lo tanto, necesita ser confirmado con un méto do alternat ivo. El

homopolímero (HP) se extiende más o menos a 10 pb y es difícil de detectar inequívocamente usando I llumina MiSeq. Para el análisis HP de BRCA1 y

BRCA2, Mult iplicom recomienda el uso de cat. no.MP-0401.05 BRCA HP (RUO). El fabricante informa que la sensibilidad y especificidad del método

ut ilizado es del 100% (≥99.8). El propósito de este informe es sólo informativo, las modificaciones en los t ratamientos son responsabilidad del médico

del paciente. ** Las variantes determinadas aquí no ex cluyen la presencia de otras variantes implicadas en el riesgo de cáncer por el metabolismo

de los estrógenos. Adjunto a este documento están las recomendaciones para mejorar el metabolismo de los estrógenos, Por lo tanto, los resultados

que se muestran en este informe son meramente informativos y la decisión de cambiar o modificar la información actual del paciente los hábitos, la

dieta y los t ratamientos se basan en el especialista que actualmente t rata al paciente. La sensibilidad y especificidad del método ut ilizado es

reportada por el fabricante como ≥99%.

Resultados del riesgo de cáncer de mama

Gen2 Haplotipo Conclusión

CYP1A1 *1/*1 Normal

CYP1B1 *3/*3 Ultrarrápido

CYP3A4 *1/*1 Normal

COMT H/L Intermedio

GSTM1 *A/*A Normal GSTP1 *1/*1 Normal GSTT1 *A/*A Normal

MnSOD VAL/VAL Normal TP53 GG Bajo

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Resultados del perfil de farmacogenética

Gen2 Haplotipo Actividad Enzimática Fenotipo

CYP1A1 *1/*1 Actividad Enzimática Normal Normal CYP1A2 *1F/*3 Actividad Enzimática Normal Normal CYP1B1 *3/*3 Actividad Enzimática Incrementada Ultrarrápido CYP2C19 *1/*1 Actividad Enzimática Normal Normal CYP2C9 *1/*1 Actividad Enzimática Normal Normal CYP2D6 *1/*1 Actividad Enzimática Normal Normal CYP3A4 *1/*1 Actividad Enzimática Normal Normal CYP3A5 *3/*3 Actividad Enzimática Disminuida Pobre TPMT *1/*1 Actividad Enzimática Normal Normal COMT H/L Actividad Enzimática Disminuida Intermedio GSTM1 *A/*A Actividad Enzimática Normal Normal GSTP1 *1/*1 Actividad Enzimática Normal Normal GSTT1 *A/*A Actividad Enzimática Normal Normal MnSOD VAL/VAL Actividad Enzimática Normal Normal VKORC1 *2/*2 Actividad Enzimática Disminuida Pobre OPRM1 H/H Actividad Enzimática Normal Normal HTR2A H/H Actividad Enzimática Normal Normal

2Variantes genéticas evaluadas en el perfil de farmacogenética:

COMT (rs4633, rs4680, rs4818, rs6269), CYP1A1 (rs1048943), CYP1A2 (rs1272046, rs2069514, rs2069526, rs2470890, rs56276455, rs72547516, rs762551), CYP1B1

(rs1056836, rs1800440), CYP2C19 (rs12248560, rs17878459, rs28399504, rs41291556, rs4244285, rs4986893, rs56337013, rs72552267, rs72558186), CYP2C9 (rs1057910, rs1799853, rs28371685, rs28371686, rs72558187, rs7900194, rs9332131), CYP2D6 (rs1065852, rs1135824, rs1135840, rs 16947, rs28371703,

rs28371706, rs28371725, rs28624811, rs35742686, rs3892097, rs5030655, rs5030656, rs5030862, rs5030865, rs5030867, rs59421388), CYP3A4 (rs12721627,

rs12721629, rs2740574, rs35599367, rs4986909, rs4987161, rs55785340, rs67784355, rs72552799), CYP3A5 (rs15524, rs28365083, rs 28365085, rs28383468,

rs28383469, rs28383479, rs41303343, rs55817950, rs776746), GSTM1(rs4147565), GSTP1 (rs1138272, rs1695), GSTT1 (rs2266633), MnSOD (rs4880).

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FARMACOGENÓMICA

LA SIGUIENTE LISTA DE FÁRMACOS ES UNA GUÍA QUE LE AYUDA EN LA PRESCRIPCIÓN ADECUADA DE TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS. ANTES DE USAR ESTA LISTA DEBE TOMAR EN CUENTA LAS SIGUIENTES CONSIDERACIONES:

1. Dentro de la lista se incluyen solamente los fármacos que interaccionan con las enzimas

evaluadas dentro del panel genético.

2. La posibilidad de uso se muestra a manera de semáforo para la mayor facilidad en la

identificación del fármaco a prescribir.

3. Fármacos con capacidades inductoras e inhibidoras de las enzimas evaluadas son considerados.

Estos fármacos los podrá identifica ya que incluyen una leyenda que indica su precaución de

uso en terapias combinadas. Esto se refiere a que se deben utilizar con precaución cuando se prescriban con uno o más medicamentos ya que su efecto inhibidor o inductor puede ocasionar la disminución del efecto o la presencia de efectos adversos no deseados.

4. Los fármacos fueron organizados de manera genérica dependiendo el uso mas común que se

le ha dado a estos, sin embargo, no representa que solo puedan ser utilizados exclusivamente

para ese fin.

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Dr. Bernard Esquivel Dr. Adrián Ortega Dr. Martín Silva M. en C. Karla Ruiz

Analísta médico Analísta médico Analísta genético Analísta bioinformático

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Referencias

1. Eynon, N., et al. (2013). "The FTO A/T polymorphism and elite athletic performance: a study involving three groups of European athletes." PLoS One

8(4): e60570.

2. Gallicchio, L., et al. (2008). "Genetic polymorphisms of peroxisome proliferator-activated receptors and the risk of cardiovascular morbidity and mortality in a community-based cohort in w ashington county, Maryland." PPAR Res 2008: 276581.

3. Hazra, A., et al. (2008). "Common variants of FUT2 are associated with plasma v itamin B12 levels." Nat Genet 40(10): 1160-1162.

4. Hernandez-Guerrero, C., et al. (2013). "Prevalence of metilentetrahidrofolate reductase C677T polymorphism, consumption of v itamins B6, B9, B12

and determinat ion of lipidic hydroperoxides in obese and normal w eight Mexican population." Nutr Hosp 28(6): 2142-2150. 5. Hinney , A., et al. (2010). "From monogenic to polygenic obesity: recent advances." Eur Child Adolesc Psychiatry 19(3): 297-310.

6. Leung, W . C., et al. (2009). "Tw o common single nucleotide polymorphisms in the gene encoding beta-carotene 15,15'-monoxygenase alter beta-

carotene metabolism in female volunteers." FASEB J 23(4): 1041-1053.

7. Li S, Zhao JH, Luan J, Ekelund U, Luben RN, Khaw KT, et al. Physical activity attenuates the genetic predisposition to obesity in 20,000 men and w omen from EPICNorfolk prospective population study. PLoS medicine. 2010;7(8).

8. Lietz, G., et al. (2012). "Single nucleot ide polymorphisms upstream from the beta-carotene 15,15'- monoxygenase gene influence provitamin A

conversion efficiency in female volunteers." J Nutr 142(1): 161S- 165S. 9. Muindi, J. R., et al. (2013). "Serum v itamin D metabolites in colorectal cancer pat ients receiving cholecalciferol supplementation: correlation w ith

polymorphisms in the vitamin D genes." Horm Cancer 4(4): 242-250.

10. Roffman, J. L., et al. (2013). "Genetic variation throughout the folate metabolic pathw ay influences negative symptom severity in schizophrenia."

Schizophr Bull 39(2): 330-338. 11. Sacerdote, C., et al. (2007). "Lactase persistence and bitter taste response: instrumental variables and mendelian randomizat ion in epidemiologic

studies of dietary factors and cancer risk." Am J Epidemiol 166(5): 576-581.

12. Inst itute of Medicine, Food and Nutrition Board. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. W ashington, DC: National Academy Press,

2010. 13. A. Catharine Ross, JoAnn E. Manson, Steven A. Abrams, John F. Aloia, Patsy M. Brannon, et al. The 2011 Report on Dietary Reference Intakes for

Calcium and Vitamin D from the Institute of Medicine: What Clinicians Need to Know J Clin Endocrinol Metab. 2011 January ; 96(1): 53–58. Published

online 2010 November 30. doi: 10.1210/jc.2010-2704 14. W ang, T. J., et al. (2010). "Common genetic determinants of vitamin D insufficiency: a genome-w ide association study." Lancet 376(9736): 180-188.

W imalaw ansa, SJ. Vitamin D in the New Millennium. Curr Osteoporos Rep (2012) 10:4–15

15. Ball GFM: Vitamins: their role in the human body. Oxford, Blackwell Publishing, 2004, pp 133-187, 234-255

16. Ross AC: Vitamin A and Carotenoids. In Modern Nutrition in Health and Disease. 10th edition. Edited by ME Shils, M Shike, AC Ross, et al. Philadelphia, Lippincott Williams and Wilkins, 2006, pp 351-375

17. Traber MG: Vitamin E. In Modern Nutrition in Health and Disease.10th edition. Edited by ME Shils, M Shike, AC Ross, et al. Philadelphia, Lippincott

W illiams and W ilkins, 2006, pp 434-441

18. Inst itute of Medicine. Food and Nutrition Board. Dietary Reference Intakes: Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biot in, and Choline. Washington, DC: National Academy Press, 1998.

19. Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC, Baldw in J, et al. Init ial sequencing and analy sis of the human genome. Nature.

2001;409(6822):860-921. 20. Julián Ramírez-Bello GV-A, Carlos Tovilla-Zárate, José Manuel Fragoso. Polimorfismos de un solo nucleót ido (SNP): implicaciones funcionales de los

SNP reguladores (rSNP) y de los SNP- ARN estructurales (srSNP) en enfermedades complejas. Gaceta Médica de México. 2013;149:220- 8.

21. Jordan DM, Ramensky VE, Sunyaev SR. Human allelic variat ion: perspective from protein funct ion, st ructure, and evolut ion. Current opinion in

st ructural biology. 2010;20(3):342-50. 22. Zhu Y, Spitz MR, Amos CI, Lin J, Schabath MB, Wu X. An evolutionary perspective on single- nucleotide polymorphism screening in molecular cancer

epidemiology . Cancer research. 2004;64(6):2251-7.

23. MacMahon B. TD. Epidemiology: Principles and Methods. . . 2nd ed. Wilkins. LW, editor. Boston: 1996.

24. Kiezun A, Pulit SL, Francioli LC, van Dijk F, Sw ertz M, Boomsma DI , et al. Deleterious alleles in the human genome are on average younger than neutral alleles of the same frequency. PLoS genetics. 2013;9(2):e1003301.

25. Bonassi S, Taioli E, Vermeulen R. Omics in populat ion studies: A molecular epidemiology perspective. Environmental and molecular mutagenesis.

2013;54(7):455-60.

26. Dubben HH. Re: Assessing the probability that a posit ive report is false: an approach for molecular epidemiology studies. Journal of the Nat ional Cancer Inst itute. 2004;96(22):1722; author reply -3.

27. Reichenheim ME,Cout inhoES.Measuresandmodelsforcausal inference incross -sectional studies: arguments for the appropriateness of the

prevalence odds ratio and related logistic regression. BMC medical research methodology. 2010;10:66. 28. Johansen P, Andersen JD, Borsting C, Morling N. Evaluation of the iPLEX((R)) Sample ID Plus Panel designedforthe Sequenom MassARRAY((R))system.

ASNP typing assaydevelopedfor human ident ificat ion and sample t racking based on the SNPforID panel. Forensic science

internat ionalGenetics.2013;7(5):482-7.

29. Klotz, U. "The role of pharmacogenet ics in the metabolism of ant iepileptic drugs: pharmacokinet ic and therapeut ic implicat ions.". Clin Pharmacokinet. 2007, 46 (4): 271–9.

30. Roses AD (June 2000). "Pharmacogenetics and the practice of medicine". Nature. 2000, 405 (6788): 857–65.

31. Shuldiner AR, O'Connell JR, Bliden KP, Gandhi A, Ryan K, Horenstein RB, Damcott CM, Pakyz R, Tantry US, Gibson Q, Pollin TI , Post W, Parsa A, Mitchell

BD, Faraday N, Herzog W, Gurbel PA . "Association of cytochrome P450 2C19 genotype with the ant iplatelet effect and clinical efficacy of clopidogrel therapy". JAMA. 2009, 302 (8): 849–57.

32. Farbstein D, Blum S, Pollak M, Asaf R, Viener HL, Lache O, Asleh R, Miller-Lotan R, Barkay I, Star M, Schw artz A, Kalet-Littman S, Ozeri D, Vaya J, Tavori

H, Vardi M, Laor A, Bucher SE, Anbinder Y, Moskovich D, Abbas N, Perry N, Levy Y, Levy AP. "Vitamin E therapy results in a reduct ion in HDL funct ion in indiv iduals w ith diabetes and the haptoglobin 2-1 genotype". Atherosclerosis 2011, 219 (1): 240–4.

33. Yang CG, Ciccolini J, Blesius A, Dahan L, Bagarry-Liegey D, Brunet C, Varoquaux A, Frances N, Marouani H, Giovanni A, Ferri-Dessens RM, Chefrour

M, Favre R, Duffaud F, Seitz JF, Zanaret M, Lacarelle B, Mercier C . "DPD-based adaptive dosing of 5-FU in pat ients with head and neck cancer: impact

on t reatment efficacy and toxicity". Cancer Chemother. Pharmacol. 2011, 67 (1): 49–56. 34. Gardiner SJ, Begg EJ. "Pharmacogenet ics, drug-metabolizing enzymes, and clinical practice". Pharmacol. Rev. 2006, 58 (3): 521–90.

Nombre: Jane Doe

Sexo: Femenino Edad: 50 años

Grupo étnico: Hispano

ID: 6598324

35. Frueh FW , Amur S, Mummaneni P, Epstein RS, Aubert RE, DeLuca TM, Verbrugge RR, Burckart GJ, Lesko LJ. "Pharmacogenomic biomarker information

in drug labels approved by the United States food and drug administ ration: prevalence of related drug use".Pharmacotherapy, 2008, 28 (8): 992–8

36. Paul NW , Fangerau H. "Why should w e bother? Ethical and social issues in indiv idualized medicine". Curr Drug Targets 2006, 7 (12): 1721–7.

37. Gryn Steven E, et al. Profound reduct ion in the tamox ifen act ive metabolite endoxifen in a pat ient on phenytoin for epile psy compared with a CYP2D6 genotype matched cohort. Pharmacogenetics and genomics. 2014.

38. Canestaro W illiam J, et al. Genetic factors affecting statin concentrations and subsequent myopathy: a HuGENet systematic review. Genetics in

medicine : official journal of the American College of Medical Genetics. 2014. 39. Hodgson Karen, et al. Genetic differences in cytochrome P450 enzymes and ant idepressant treatment response. Journal of ps ychopharmacology

(Ox ford, England). 2013.

40. Prov ince Michael A, et al. CYP2D6 Genotype and Adjuvant Tamoxifen: Meta-analysis of Heterogeneous Study Populations. Clinical pharmacology

and therapeut ics. 2013. 41. Cresci Sharon, et al. Cytochrome P450 Gene Variants, Race, and Mortality Among Clopidogrel Treated Pat ients Following Acute Myocardial

Infarct ion. Circulation. Cardiovascular genetics. 2014.

42. Mizobe Michio, et al. Impact of CYP2C19 polymorphism on clinical outcome following coronary stent ing is more important in non-diabet ic than

diabet ic pat ients. Thrombosis research. 2014. 43. Shetkar Sudhir S, et al. CYP 450 2C19 polymorphisms in Indian patients w ith coronary artery disease. Indian heart journal . 2014.

44. Scott Stuart A, et al. Clinical Pharmacogenet ics Implementation Consort ium (CPIC) guidelines for cy tochrome P450-2C19 (CYP2C19) genotype

and clopidogrel therapy: 2013 Update. Clinical pharmacology and therapeut ics. 2013. 45. Viv iani Anselmi Chiara, et al. Rout ine assessment of on-clopidogrel platelet reactivity and gene polymorphisms in predict ing clinical outcome

follow ing drug-eluting stent implantation in pat ients with stable coronary artery disease. JACC. Cardiovascular intervent ions. 2013.

46. Helldén Anders, et al. Pregnancy and pharmacogenomics in the context of drug metabolism and response. Pharmacogenomics. 2013.

47. Hall-Flav in Daniel K, et al. Ut ility of integrated pharmacogenomic testing to support the t reatment of major depressive disorder in a psychiatric outpat ient setting. Pharmacogenetics and genomics. 2013.

48. Sadee W , et al. Pharmacogenomics of the RNA w orld: structural RNA polymorphisms in drug therapy . Clinical pharmacology and therapeutics.

2011.