Resistencia antibiótica: qué Resistencia antibiótica: qué hacemos y qué podemos hacerhacemos y qué podemos hacer

Álvaro PascualÁlvaro PascualCatedrático de MicrobiologíaCatedrático de Microbiología

Universidad de SevillaUniversidad de SevillaJefe de Servicio de MicrobiologíaJefe de Servicio de Microbiología

Hospital Universitario Virgen MacarenaHospital Universitario Virgen Macarena

¿Qué es un antibiótico?¿Qué es un antibiótico?

• Sustancia de origen natural (semisintético o Sustancia de origen natural (semisintético o sintético) que inhibe el crecimiento o mata a sintético) que inhibe el crecimiento o mata a las bacterias.las bacterias.

• No tienen actividad sobre los virus.No tienen actividad sobre los virus.• Su finalidad natural es la supervivencia de Su finalidad natural es la supervivencia de

especies bacterianas en diferentes nichos especies bacterianas en diferentes nichos ecológicos.ecológicos.

• Su uso, especialmente si es inadecuado, Su uso, especialmente si es inadecuado, genera resistencia a los mismos.genera resistencia a los mismos.

¿Cómo actúan los antibióticos?¿Cómo actúan los antibióticos?

Mecanismos de resistencia Mecanismos de resistencia antibióticaantibiótica

Diseminación de resistenciasDiseminación de resistencias

¿Porqué la resistencia antibiótica es un ¿Porqué la resistencia antibiótica es un “enemigo invisible”?“enemigo invisible”?

• Presentan menos efectos indeseables Presentan menos efectos indeseables directos (dianas diferentes) que otras directos (dianas diferentes) que otras familias de fármacos útiles (antitumorales, familias de fármacos útiles (antitumorales, antiinflamatorios,…), antiinflamatorios,…), aunque los tienen.aunque los tienen.

• Su principal efecto indeseable es la Su principal efecto indeseable es la inducción de resistencia antimicrobiana que inducción de resistencia antimicrobiana que (a veces) no tiene consecuencias inmediatas (a veces) no tiene consecuencias inmediatas para el paciente. para el paciente.

Gripe aviar, gripe A/H1N1, SARS, Gripe aviar, gripe A/H1N1, SARS, E. coliE. coli verotoxigénico verotoxigénico

• Gran atención mediáticaGran atención mediática

• Reuniones políticas y técnicasReuniones políticas y técnicas

• Protocolos para todo el paísProtocolos para todo el país

• Laboratorios de referenciaLaboratorios de referencia

• Medicación controladaMedicación controlada

• Mortalidad en España = 0Mortalidad en España = 0

Staphylococcus aureusStaphylococcus aureus resistente a resistente a meticilina (SARM)meticilina (SARM)

SARMSARM Infección/colonizaciónInfección/colonización

Incidencia Incidencia (Casos por 100.000 habitantes-año)(Casos por 100.000 habitantes-año)

27,72-92,427,72-92,4

Casos anuales Casos anuales (España)(España)

12.200-40.70012.200-40.700

Nº de muertes Nº de muertes atribuibles anuales atribuibles anuales (España)(España)

1.200-4.7001.200-4.700

Estimaciones basadas en: Morgan et al, J Hosp Infect 1999. Klevens, JAMA 2007. Rodríguez-Baño et al, Clin Microbiol Infect (en prensa)

¿Porqué la resistencia es un serio ¿Porqué la resistencia es un serio problema de salud pública en problema de salud pública en

Europa?Europa?

• >25.000 pacientes fallecen anualmente >25.000 pacientes fallecen anualmente por infecciones por bacterias por infecciones por bacterias multirresistentes en la UEmultirresistentes en la UE

• >1.500 millones de € por incremento de >1.500 millones de € por incremento de estancias hospitalarias y pérdida de estancias hospitalarias y pérdida de productividad.productividad.

• Escaso número de antimicrobianos en Escaso número de antimicrobianos en investigación.investigación.

Klebsiella pneumoniaeKlebsiella pneumoniae 3ª G. Cefalosporinas. 20093ª G. Cefalosporinas. 2009

EARSS

Escherichia coliEscherichia coli 3ª G. Cefalosporinas. 20093ª G. Cefalosporinas. 2009

EARSS

Escherichia coliEscherichia coli Fluoroquinolonas. 2009Fluoroquinolonas. 2009

Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus resistente resistente a meticilinaa meticilina

Tuberculosis multirresistente, 1994–Tuberculosis multirresistente, 1994–20102010

The boundaries and names shown and the designations used on this map do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World Health Organization concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. Dotted lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement. WHO 2010. All rights reserved

El futuro de la Humanidad y de los El futuro de la Humanidad y de los microorganismos probablemente se microorganismos probablemente se desarrollará como los episodios de un desarrollará como los episodios de un thrillerthriller que podría titularse: “Nuestro que podría titularse: “Nuestro ingenio contra sus genes”.ingenio contra sus genes”.

Joshua Lederberg. Science 2000; 288: 287-93Joshua Lederberg. Science 2000; 288: 287-93

Premio Nobel de Medicina (1958)Premio Nobel de Medicina (1958)

Sus genes...Sus genes...

• Número, tiempo, plasticidad genética y Número, tiempo, plasticidad genética y adaptabilidadadaptabilidad– Adaptación a condiciones extremas (temperaturas, Adaptación a condiciones extremas (temperaturas,

presión, falta de nutrientes y oxígeno...)presión, falta de nutrientes y oxígeno...)

Spellberg et al (IDSA). Clin Infect Dis 2008; 46: 155-54

Cambio de estrategiaCambio de estrategia

• Reconocimiento de que no podemos Reconocimiento de que no podemos vencer esta guerravencer esta guerra

• Pero sí podemosPero sí podemos– Ralentizar la diseminación de resistencias Ralentizar la diseminación de resistencias

y eventualmente revertirlasy eventualmente revertirlas– Desarrollar nuevas armas (antibióticos, Desarrollar nuevas armas (antibióticos,

control virulencia, vacunas...)control virulencia, vacunas...)

Lederberg. Science 2000Spellberg et al (IDSA). Clin Infect Dis 2008; 46: 155-64.

Concepto evolutivo de la resistenciaConcepto evolutivo de la resistencia

Azar Fitness conservadaTransmisibilidadAntibióticos

Disminución de la presión antibiótica

Control de la transmisión

Fitness alterada

S R

R

R

R

R

R

S

Variables básicasVariables básicas

• AzarAzar

• Presión del medio: antibióticosPresión del medio: antibióticos

• Transmisión del clon/mecanismoTransmisión del clon/mecanismo

• FitnessFitness

Medio: ambiental, comunidad, hospital...Microorganismos endógenos o exógenos

AntibióticosAntibióticos

• ¿Qué antibióticos?¿Qué antibióticos?

• ¿En qué ámbitos?¿En qué ámbitos?– Ambiental, ganadería, agriculturaAmbiental, ganadería, agricultura– Uso humanoUso humano

Johnsen et al. Lancet Infect Dis 2009; 9: 357-64

Impacto de la prohibición del uso de avoparcina

Comparación de ventas de Comparación de ventas de antibióticos en Veterinaria en Europaantibióticos en Veterinaria en Europa

El 11% de las ventas de antibióticos son para uso veterinario

Pacientes Carne aviar

Pacientes Carne aviar

0102030405060708090

100

Chicken meat Turkey meat

% o

f E

SB

L p

os

itiv

e s

am

ple

s

Type of meat sample

2007

2010

Presencia de Presencia de E. coliE. coli productor de BLEE productor de BLEE en carne de ave. Sevillaen carne de ave. Sevilla

ECCMID 2012. LONDON

PolloPollo PavoPavo

¿Por qué se prescriben mal los ¿Por qué se prescriben mal los antibióticos?antibióticos?

• ¿Falta de formación?¿Falta de formación? Formación, especialidad Formación, especialidad• ¿Falta de tiempo?¿Falta de tiempo? Más médicos Más médicos• ¿Incertidumbre?¿Incertidumbre? Formación, diagnóstico rápido Formación, diagnóstico rápido• ¿Medicina defensiva?¿Medicina defensiva? Cobertura legal Cobertura legal• ¿Presión social?¿Presión social? Campañas, concienciación Campañas, concienciación• ¿Presión comercial?¿Presión comercial? Regulación Regulación

Clin Infect Dis 2009; 48: 1345-9

80% 35% 17%

* Chipre, Grecia y Lituania: uso total, incluido el hospitalario. Bulgaria: uso total hasta 2006, uso extrahospitalario en 2007. Estonia: uso extrahospitalario hasta 2005, uso total en 2007.

** España: no se incluyen ventas sin recetas.

España

CY: Chipre, FR: Francia, IT: Italia; LU: Luxemburgo; BE: Bélgica; SK: Eslovaquia; IE:

Irlanda; HR: Croacia; PT: Portugal; BG: Bulgaria; IL:

Israel; ES: España; FI: Finlandia; CZ: República

Checa; DK: Dinamarca; SI: Eslovenia; EE: Estonia; SE: Suecia; HU: Hungría; NO: Noruega; AT: Austria; LV: Letonia; NL: Holanda RU:

Rusia

Consumo extrahospitalario de antibióticos en Europa en 2007(DDD/1000 habitantes/día). Sólo se incluyen prescripciones por el Sistema Nacional de Salud

Posición de España considerando ventas totales

* Chipre, Grecia y Lituania: uso total, incluido el hospitalario. Bulgaria: uso total hasta 2006, uso extrahospitalario en 2007. Estonia: uso extrahospitalario hasta 2005, uso total en 2007.

** España: no se incluyen ventas sin recetas.

CY: Chipre, FR: Francia, IT: Italia; LU: Luxemburgo; BE: Bélgica; SK: Eslovaquia; IE:

Irlanda; HR: Croacia; PT: Portugal; BG: Bulgaria; IL:

Israel; ES: España; FI: Finlandia; CZ: República

Checa; DK: Dinamarca; SI: Eslovenia; EE: Estonia; SE: Suecia; HU: Hungría; NO: Noruega; AT: Austria; LV: Letonia; NL: Holanda RU:

Rusia

Consumo extrahospitalario de antibióticos en Europa en 2007(DDD/1000 habitantes/día) modificado según datos de ventas totales de antibióticos

(Campos et al. JAC 2007; 60: 698-701)

Efectos indirectos de los Efectos indirectos de los antimicrobianosantimicrobianos

• Erradicación de bacterias sensibles Erradicación de bacterias sensibles – No transmisión de bacterias sensiblesNo transmisión de bacterias sensibles– Nicho ecológico vacío Nicho ecológico vacío menor menor

resistencia a la adquisición de bacterias resistencia a la adquisición de bacterias resistentesresistentes

– Aumento de la densidad de colonización Aumento de la densidad de colonización por bacterias resistentes por bacterias resistentes aumento de aumento de posibilidad de transmisiónposibilidad de transmisión

Lipsitch M, Samore MH. Emerg Infect Dis 2002; 8: 347-54

¿Cuál es la situación en España?¿Cuál es la situación en España?

• Uno de los países europeos con mayores tasas de Uno de los países europeos con mayores tasas de resistencia a antimicrobianos (EARS-Net).resistencia a antimicrobianos (EARS-Net).– E. coliE. coli::

• R a ciprofloxacino: R a ciprofloxacino: 33%33%• R a 3 o más familias de AB:R a 3 o más familias de AB: 25%25%• Producción de BLEE: x 8 en 6 años.Producción de BLEE: x 8 en 6 años.

– S. aureusS. aureus::• R a meticilina: R a meticilina: 30%30%

• Uno de los países europeos con mayor consumo de Uno de los países europeos con mayor consumo de antimicrobianos.antimicrobianos.

• Los ciudadanos españoles están entre los que peor Los ciudadanos españoles están entre los que peor utilizan los antimicrobianos en Europa utilizan los antimicrobianos en Europa (Eurobarómetro).(Eurobarómetro).

Población GeneralPoblación GeneralAntecedentesAntecedentes

¿Ha tomado ¿Ha tomado antibióticos en antibióticos en los últimos 12 los últimos 12

meses?meses?

Eurobarómetro 2010

Eurobarómetro 2010

¿Cómo ¿Cómo adquirió los adquirió los

antibióticos?antibióticos?

¿Cuál fue la razón por la que ¿Cuál fue la razón por la que tomó antibióticos?tomó antibióticos?

Eurobarómetro 2010

32% (1ª)24% (5ª)

Indique si le parecen verdaderas o falsas Indique si le parecen verdaderas o falsas las siguientes aseveracioneslas siguientes aseveraciones

• Los antibióticos matan los virusLos antibióticos matan los virus

• Antibióticos son efectivos contra el Antibióticos son efectivos contra el resfriado común y la griperesfriado común y la gripe

• El uso innecesario de antibióticos los El uso innecesario de antibióticos los hace inefectivoshace inefectivos

• Los antibióticos tienen frecuentemente Los antibióticos tienen frecuentemente efectos indeseables, tales como diarreaefectos indeseables, tales como diarrea

Eurobarómetro 2010

Porcentajes con 4 respuestas Porcentajes con 4 respuestas correctascorrectas

Eurobarómetro 2010

Los antibióticos son eficaces para gripe: Los antibióticos son eficaces para gripe: porcentaje que contestaron FALSOporcentaje que contestaron FALSO

Eurobarómetro 2010

Población GeneralPoblación GeneralEstrategiasEstrategias

• Usar antibióticos siempre bajo Usar antibióticos siempre bajo prescripción facultativa.prescripción facultativa.

• Respetar la dosificación y duración del Respetar la dosificación y duración del tratamiento.tratamiento.

• No hacer acopio de antibióticos (ni de No hacer acopio de antibióticos (ni de medicamentos en general)medicamentos en general)

• Mejorar la información sobre uso y Mejorar la información sobre uso y consecuencias de los antibióticosconsecuencias de los antibióticos

Mitos y Bulos de los AntibióticosMitos y Bulos de los Antibióticos

• POBLACIÓN GENERALPOBLACIÓN GENERAL Curan cualquier infección.Curan cualquier infección. Previenen complicacionesPrevienen complicaciones Seguros y baratosSeguros y baratos

• MÉDICOSMÉDICOS Prescribir a un paciente más, no importa.Prescribir a un paciente más, no importa.

Neumococos y betalactámicos (Nasrim et al Neumococos y betalactámicos (Nasrim et al MMJ 2002)MMJ 2002)

Los pacientes consultarán menosLos pacientes consultarán menos

Hernández-Merino A. Enferm Infecc Microbio Clin 2011

Profesionales sanitariosProfesionales sanitariosAntecedentesAntecedentes

ATENCION PRIMARIAATENCION PRIMARIA• 30% consultas en AP son por infecciones30% consultas en AP son por infecciones• 50% son infecciones respiratorias. Autolimitadas 50% son infecciones respiratorias. Autolimitadas

frecuentementefrecuentemente• 90% de prescripciones de antibióticos son en AP90% de prescripciones de antibióticos son en AP• HOSPITALESHOSPITALES• 60% pacientes reciben 1 dosis de 60% pacientes reciben 1 dosis de

antimicrobiano/ingreso.antimicrobiano/ingreso.• 50% antimicrobianos indicados son innecesarios o 50% antimicrobianos indicados son innecesarios o

inapropiados.inapropiados.• Bacterias panrresistentes: Bacterias panrresistentes: P. aeruginosaP. aeruginosa, , A. A.

baumannii,baumannii, enterobacterias productoras de enterobacterias productoras de carbapenemasas.carbapenemasas.

Llor C. Enferm Infecc Microbio Clin 2011

Atención PrimariaAtención PrimariaEstrategiasEstrategias

• Formación continuadaFormación continuada

• Prescripción diferida de antibióticos.Prescripción diferida de antibióticos.

• Información microbiológica: etiología y Información microbiológica: etiología y mapa de resistencias.mapa de resistencias.

• Utilización de pruebas de diagnóstico Utilización de pruebas de diagnóstico rápido.rápido.

• Programas de uso adecuado de Programas de uso adecuado de antibióticosantibióticos

Llor C. Enferm Infecc Microbio Clin 2011

Informe de Sensibilidad a Antimicrobianos Informe de Sensibilidad a Antimicrobianos

Atención Primaria. Área Sanitaria Sevilla Norte. 2011Atención Primaria. Área Sanitaria Sevilla Norte. 2011

Medicina HospitalariaMedicina HospitalariaProgramas de Uso de Programas de Uso de

AntimicrobianosAntimicrobianos• LOS OBJETIVOS SONLOS OBJETIVOS SON• Mejorar el uso de antimicrobianos de manera

global para Mejorar el pronóstico de las infecciones Contribuir al control de las resistencias y efectos

adversos de los antimicrobianos

• Efectos esperables Reducción del consumo global y coste Reducción del consumo de antimicrobianos de

alto impacto ecológico o relacionados con problemas de R locales

Cisneros JM et al. Enferm Infecc Microbio Clin 2011

Infect Control Hosp Epidemiol Abril 2012

• Escasa percepción social y política del fenómeno de Escasa percepción social y política del fenómeno de la Resistencia. Muertes por SARM > (SIDA + TBC)la Resistencia. Muertes por SARM > (SIDA + TBC)

• Dificultades para obtención de nuevos Dificultades para obtención de nuevos antimicrobianos.antimicrobianos.

• Aspectos económicos en el desarrollo de Aspectos económicos en el desarrollo de antimicrobianos.antimicrobianos.– Costo de un nuevo fármaco: 1000 millones de USD. Costo de un nuevo fármaco: 1000 millones de USD.

Patentes: 10 años.Patentes: 10 años.– De 10.000 compuestos: 1 comercializadoDe 10.000 compuestos: 1 comercializado– 2 de cada 10 moléculas comercializadas producen 2 de cada 10 moléculas comercializadas producen

beneficio.beneficio.– > 65% partes de ventas son genéricos en la > 65% partes de ventas son genéricos en la

actualidad.actualidad.• Incertidumbre y arbitrariedad regulatoria.Incertidumbre y arbitrariedad regulatoria.

Industria FarmaceúticaIndustria FarmaceúticaAntecedentesAntecedentes

García-Rey C. Enferm Infecc Microbio Clin 2011

Descubrimiento de antibióticosDescubrimiento de antibióticos

1935

1940

1945

1955

1950

1965

1960

1970

1975

1980

1985

1990

1995

2000

2005

1930

fusidic acid

polymyxin

oxazolidinones

daptomycin

carbapenem

monobactams

mupirocin

fosfomycin

streptogramins

nalidixic acid

rifamycin

trimethoprim

vancomycin

novobiocincycloserine

lincomycin

cephalosporin

chlortetracyclinechloramphenicol

streptomycin

bacitracin

penicillinsulfonamide

metronidazole

erythromycinisoniazid

El último antibiótico novel que se lanzó El último antibiótico novel que se lanzó al mercado fue en 1985al mercado fue en 1985

pleuromutilin

2010

DaptomycinLinezolid

BactrobanSynercid

Retapamulin

NorfloxacinImipenem

cephamycin

lipiarmycin

Fidaxomicin

Aunque se han desarrollado nuevas moleculas modificando moléculas antiguas no se han descubierto antibióticos novedosos en los últimos 25 años

• Estímulos a la inversión en I+DEstímulos a la inversión en I+D– Mayor investigación públicaMayor investigación pública– Mejor fiscalidad del gasto en I+DMejor fiscalidad del gasto en I+D– Cofinanciación pública en I+DCofinanciación pública en I+D

• Aumento del retorno de la inversión de Aumento del retorno de la inversión de empresas:empresas:– Extensión de patentesExtensión de patentes– Fiscalidad favorable sobre ventasFiscalidad favorable sobre ventas

• Actitud colaboradora por parte de las Actitud colaboradora por parte de las agencias reguladoras y gobiernos.agencias reguladoras y gobiernos.

Industria FarmaceúticaIndustria FarmaceúticaEstrategiaEstrategia

García-Rey C. Enferm Infecc Microbio Clin 2011

ecdc.europa.eu

18 DE NOVIEMBRE 2011

¿Qué es el día europeo de Uso ¿Qué es el día europeo de Uso Prudente de Antibióticos?Prudente de Antibióticos?

• Aprobado por el Parlamento Europeo y Aprobado por el Parlamento Europeo y coordinado por el eCDC.coordinado por el eCDC.

• Dar a conocer la amenaza de la resistencia a Dar a conocer la amenaza de la resistencia a antimicrobianos como problema de Salud.antimicrobianos como problema de Salud.

• Presentar medidas para el uso responsable Presentar medidas para el uso responsable de antimicrobianos.de antimicrobianos.

• Proporcionar un soporte para el desarrollo Proporcionar un soporte para el desarrollo de campañas nacionales.de campañas nacionales.

• Objetivo específico anual: Resistencia a Objetivo específico anual: Resistencia a antibióticos de última línea (2011).antibióticos de última línea (2011).

World Health Day 2011World Health Day 2011

http://www.tufts.edu/med/apua/index.shtml

The 10x20 Initiative: Pursuing a Global Commitment to The 10x20 Initiative: Pursuing a Global Commitment to Develop 10 New Antibacterial Drugs by 2020Develop 10 New Antibacterial Drugs by 2020

Infectious Diseases Society of AmericaInfectious Diseases Society of America

Clinical Infectious Diseases 2010; 50:1081–1083

• No abuse de los antibióticos, guardelo para el próximo No abuse de los antibióticos, guardelo para el próximo paciente.paciente.

• La década POST-ANTIBIOTICA ha llegadoLa década POST-ANTIBIOTICA ha llegado• La década del CONTROL DE LA INFECCION ha llegadoLa década del CONTROL DE LA INFECCION ha llegado

La Declaración de la IDSALa Declaración de la IDSA

WHO 2012.

Ministerio de Sanidad. España. 2012

Programa de vigilancia de infecciones Programa de vigilancia de infecciones hospitalarias. H.U.V. Macarenahospitalarias. H.U.V. Macarena

MicrobiologíaProcedimientos

Detección diaria de casosMantenimiento aislados

Identificación molecular

Datos epidemiológicosPrecauciones de contacto

Limpieza ambientalRefuerzo de medidas de control

Enfermedades InfecciosasCoordinación

Consejo clínico y seguimientoDecolonización si es posible

Refuerzo de medidas de control

Enfermería de INFeed-back

Flujo de trabajo

Resultados comparativos Resultados comparativos

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

Years

Cas

es p

er 1

,000

pat

ient

-day

s

MRSA

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

Years

Cas

es p

er 1

,000

pat

ient

-day

s

A. baumannii

0

0,02

0,04

0,06

0,08

0,1

0,12

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

Years

Cas

es p

er 1

,000

pat

ient

-day

s

ESBL-K. pneumoniae

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

Years

Cas

es p

er 1

,000

pat

ient

-day

s

ESBL-E. coli

Media en Hospitales de Andalucía

Tasa,Hosp. Univ. V. Macarena

1.1. Actuaciones coordinadas sobre factores de Actuaciones coordinadas sobre factores de selección de resistencias.selección de resistencias.

2.2. Guías de tratamiento adecuadas.Guías de tratamiento adecuadas.

3.3. Métodos diagnósticos rápidos.Métodos diagnósticos rápidos.

4.4. Cambios educativos en población y Cambios educativos en población y profesionales.profesionales.

5.5. Uso obligatorio de receta médica.Uso obligatorio de receta médica.

CONCLUSIONES: La resistencia CONCLUSIONES: La resistencia antibiótica nos compete a todosantibiótica nos compete a todos

6.6. Programas de uso prudente de antibióticos Programas de uso prudente de antibióticos en hospitales.en hospitales.

7.7. Vigilancia de uso en veterinaria.Vigilancia de uso en veterinaria.8.8. Políticas de estímulo a la industria Políticas de estímulo a la industria

farmacéutica.farmacéutica.9.9. Creación de grupos cooperativos e Creación de grupos cooperativos e

intersectoriales para estrategias conjuntas.intersectoriales para estrategias conjuntas.

CONCLUSIONES: La resistencia CONCLUSIONES: La resistencia antibiótica nos compete a todosantibiótica nos compete a todos