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Introducción

Necesidad del sistema inmune:

En un mundo ideal, los organismos pluricelulares, los organismos y microorganismos unicelulares y los patógenos

estarían separados y no se interrelacionarían. Sin embargo, necesitamos un sistema inmunitario porque en el

mundo real los organismos pluricelulares, unicelulares y patógenos se interconectan; es decir, es un mundo

multicultural y globalizado (interconectado).

Los microorganismos viven en nosotros porque les gusta y algunos, incluso, lo necesitan (les aportamos

nutrientes). Por lo tanto, como interaccionamos con ellos, tenemos un sistema inmune.

Definiciones básicas:

La inmunología es la ciencia que estudia el conjunto de mecanismos que permiten a los seres vivos sobrevivir

frente al ataque continuo de microorganismos del entorno. Todo el conjunto de mecanismos que permiten

defendernos de los microorganismos es la respuesta inmune; y al conjunto de órganos, células y moléculas

implicadas se los denomina sistema inmune. Las sustancias inmunogénicas (inmunógenos) son aquellas que

inducen la respuesta inmune, y las que son reconocidas por el sistema inmune son los antígenos (no confundir

inmunógeno con antígeno).

La inmunidad es la cualidad de estar defendido frente a una enfermedad infecciosa.

Funciones del Sistema inmune:

Defendernos frente a agresiones de organismos externos que pretenden ingresar (infectar) o que ya han

ingresado en nuestro organismo y, por tanto, lo que se

Intenta mantener la integridad biológica e identidad propia del organismo.

El sistema inmune es capaz de reconocer lo que es propio de lo que es ajeno, nos distingue de otros individuos de

la misma especie y también de otras especies. Responde, no solamente diferenciando entre lo que es propio y lo

que es ajeno sino también entre lo que es dañino de lo que es inocuo. Detecta las señales de peligro de los

microorganismos o incluso, señales de peligro propias (si hay un daño tisular, se liberan sustancias que el

organismo reconoce como dañinas) y se activa.

Historia:

Ha habido importantes avances en los últimos 150 años, sobre todo por lo que respecta a la sanidad del agua ya

que en el tercer mundo ha permitido generalmente haya un cambio sustancial de lo que sería la vida media de los

individuos (la ha incrementado en términos generales). Al menos, tres avances tienen relación directa con la

inmunología:

La inmunología como tal

El desarrollo de vacunas

La teoría de los gérmenes

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Realmente es una ciencia fundamental, muy relevante que ha permitido mantener la calidad de vida o incluso

conseguir una calidad de vida muy por encima de la que teníamos anteriormente.

La inmunología comienza en el mundo antiguo, en la antigua Grecia o Egipto donde ya se conocía que aquellas

personas que habían desarrollado una enfermedad infecciosa (de una plaga) y habían sobrevivido, eran inmunes y

eran por tanto los que se encargaban de cuidar a los nuevos enfermos porque estaban protegidos y no podían

volver a sufrirla de nuevo. Es decir, había un conocimiento de que había unas respuestas del sistema que les

protegía frente a una enfermedad que ya se había cogido y por tanto protegía que se pudiera volver a sufrir. De

una forma más científica no fue hasta finales del siglo XVIII cuando Jenner comenzó a investigar de una forma

seria qué era eso. De hecho, los turcos al inicio del siglo ya empezaban a hacer vacunación con pústulas de

enfermos de viruela inmunizaban a los niños para protegerlos de la enfermedad, pero esto tenía un coste ya que

un cierto porcentaje de los inmunizados desarrollaban la enfermedad. Según como lo hiciesen y quién lo hiciese

ese porcentaje podía variar de un 1 a un 10%. Jenner comenzó a trabajar con la forma suave de viruela que

afectaba a las vacas porque se dio cuenta que las lecheras no eran susceptibles a la enfermedad, no la adquirían.

Lo que hizo fue inocular la viruela de las vacas a los niños y al readministrarla de nuevo se vio que los niños eran

resistentes a la enfermedad. Este experimento científico se extendió rapidísimamente por la necesidad de

inmunizar y preservar de enfermedades infecciosas.

En 1803, España envió una expedición a América para vacunar a las poblaciones indígenas que estaban siendo

masacradas por la enfermad. Lo que se hizo fue enviar niños que se iban pasando las pústulas unos a otros

durante el viaje que duraba meses para que al llegar allí se pudiera hacer la inmunización a las poblaciones

indígenas.

De forma ya más científica, Louis Pasteur comenzó a desarrollar vacunas pero de forma totalmente aleatoria.

Estaba trabajando con cólera de pollos y después de vacaciones escogió un cultivo de la bacteria y se lo inoculó a

los pollos (un cultivo viejo). Los pollos en lugar de morir, sobrevivieron, en contra de lo que él esperaba. Pasteur

volvió a hacer un cultivo nuevo del bacilo de la cólera y como no tenía pollos suficientes, volvió a administrar a los

mismos pollos a los que había inoculado el cultivo viejo, y se quedó estupefacto, ya que los pollos sobrevivieron.

Los pollos habían desarrollado una respuesta frente a un germen debilitado que concebía protección para hacer

frente al germen de la enfermedad (prevención de la enfermedad). Entonces comenzó a desarrollar vacunas a

partir de sus descubrimientos (la infección de organismos debilitados/atenuados para inducir una respuesta

específica que pudiera ser protectora frente al desarrollo de la enfermedad).

Al mismo tiempo Robert Koch estableció los postulados de Koch frente a las enfermedades infecciosas.

Luego es cuando comienza a desarrollarse el conocimiento del sistema inmunológico y, por tanto, la inmunología.

Metchnikoff descubre la fagocitosis, que es lo que llamamos la respuesta celular por la existencia de células que

se comen directamente a los microorganismos (engloban bacterias y se las comen).

Casi al mismo tiempo, otros investigadores, von Behring y Kitasato descubren otros mediadores de la inmunidad

que son las antitoxinas (Ac frente a toxinas); es lo que llamamos la inmunidad humoral.

Posteriormente aparece Ehlrich que inicia la inmunidad al descubrir las balas mágicas, al darse cuenta de que

estos Ac son específicos y pueden servir dependiendo del agente destructor, para atacar a un microorganismo o

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una célula concreta (toxicidad selectiva), por lo cual se desarrolla una discrepancia durante 50 años sobre la

naturaleza del sistema inmunitario: si tiene una naturaleza celular o es una respuesta humoral (mediada por

moléculas).

En el siglo XX, se descubren los Ag del MHC (importantes en los transplantes), la teoría de la selección natural de

la formación de los Ac y la teoría de la selección clonal. En 1966, se descubre la interacción entre los dos tipos de

linfocitos que median los dos tipos de respuesta, la respuesta específica y la relación entre esta respuesta inmune

y los Ag del MHC (transplantes) linfocitos T y B.

A finales de los 60 también se descubre los mecanismos que permiten al sistema inmune generar respuesta

frente a la diversidad antigénica mecanismos de diversificación de la respuesta inmune (tanto linfocitos B

como linfocitos T) Tonegawa (premio Nobel).

Recientemente, Zinkernagel y Doherty redescubren la función de los MHC y su relación con la respuesta inmune,

más concretamente con la función de los linfocitos T.

Köhler y Milstein, descubren los Ac monoclonales.

Retos que quedan por descubrir de la inmunología:

Básicamente, es englobar toda la respuesta inmune y, sobretodo, la regulación de la respuesta inmune y la

tolerancia:

Mecanismos para controlar el rechazo de los trasplantes.

Controlar el surgimiento de enfermedades autoinmunes.

La alergia (hipersensibilidad).

Otra de las grandes áreas son los mecanismos de evasión de la respuesta inmune por microorganismos frente a

los cuales no se desarrollan las respuestas en el sentido de cómo se podría inducir esta respuesta (por ejemplo en

el caso del SIDA, tuberculosis, malaria, equistosomas, etc.). También la respuesta inmune frente a tumores (cómo

inducir una respuesta inmune que sea efectiva y que sea capaz de controlar los diversos tumores). En definitiva,

como manipular terapéuticamente el sistema para inducir las respuestas que necesitamos en una variedad

todavía excesiva de situaciones inmunes.

Como mejorar la inmunidad: Vacunas

Una vacuna es una preparación biológica que mejora la inmunidad en frente a un determinado patógeno.

Generalmente contiene un agente próximo al microorganismo que causa la enfermedad.

Tipos:

Microorganismos muertos (influenza, cólera, peste bubónica, polio, HepA, rabia)

Microorganismos atenuados (fiebre amarilla, rubeola, tifus bacteriana)

Toxoide: utilizar un tóxico producido por el microorganismo y atenuarlo (tétanos, difteria)

Subunidad: es un fragmento del organismo que se inocula (proteínas de superficie, Hep B; proteínas

cápsula virus, papiloma; subunidades virus influenza)

Experimentales (células dendríticas, vectores recombinantes, vacunas DNA…)

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¿Cuál es la importancia clásica de la inmunología?

La inmunología es un área multidisciplinar. De hecho ha progresado desde mitad del siglo pasado porque han

confluido multitud de áreas de la ciencia como la química (áreas completamente distintas) y, la mayoría de

avances en la inmunología no han sido llevados a cabo por inmunólogos; avances tan esenciales para la

humanidad como pueden ser las vacunas contra enfermedades que causaban plagas o incluso en su momento,

suponían un peligro para la supervivencia de la humanidad, como son la poliomielitis o la viruela, las cuales

gracias a las vacunas están actualmente erradicadas. Otros avances no tan emblemáticos pero sí esenciales en el

mundo actual como los anticuerpos monoclonales que han sido desarrollados para múltiples utilidades como

inmunoterapia, células madre, marcadores de enfermedades, desarrollo de fármacos, animales transgénicos,

tests y determinaciones clínicas , pandemias no resueltas, nuevas epidemias, etc. También los primeros trabajos

con células madre se desarrollaron des del punto de vista de la inmunología. O incluso, los trasplantes de órganos

creando animales transgénicos con características inmunológicas que evitasen el rechazo.

Algunos temas que quedan pendientes pueden ser pandemias que aún no están resueltas o nuevas epidemias

que puedan surgir como la gripe A que parecía que iba a ser una gran pandemia o incluso podría llegar a serlo, y

posiblemente llegará en algún momento una cepa viral que pueda poner en peligro la supervivencia de la

humanidad. O frente al surgimiento de nuevas cepas virales la inmunología también estaría detrás para evitar que

pusieran en peligro nuestra integridad, sobretodo, a nivel de especie.

Áreas que interaccionan con la inmunología dentro del campo de la medicina:

Enfermedades infecciosas como el SIDA.

Cáncer (la inmunología intenta desarrollar una respuesta efectiva contra el cáncer).

Trasplantes (la inmunología intenta atenuar la respuesta inmune de una forma fina, no como se hace

actualmente).

Sobre todo las mayores enfermedades que ahora afloran que son las autoinmunidades, las alergias y el

asma.

También en la inflamación crónica.

Bioterrorismo (desarrollar virus de la viruela ya que actualmente ya no tenemos Ac contra la viruela).

En cualquier caso, la industria ofrece entorno al 80 % de trabajos para inmunólogos. Sin embargo, esto no ocurre

en España. Sí es cierto que en EUA la mayoría de empresas de biotecnología, una parte importante del personal

que trabaja en ellas tiene relación directa o indirecta con la inmunología pero aquí en España no es así.

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Tema 1: Respuesta inmune:

Es una respuesta coordinada, global donde participan múltiples células, moléculas, tejidos. Están todos

interconectados y se va a desarrollar frente a un estímulo inicial como un patógeno (bacterias, virus, etc.) que

presentará una serie de antígenos frente a los que se desarrollará la respuesta. De tal forma que frente a que se

presente un estímulo antigénico, el sistema inmune lo va a reconocer, tiene un reconocimiento de ese Ag,

comparado con lo propio, y ese reconocimiento va a inducir una activación del sistema inmune. El sistema

inmune se pone en marcha de tal forma que desarrollará una respuesta inmune lo más adecuada posible para

combatir específicamente el patógeno (que acabe destruyendo el patógeno). En esta respuesta participa el

sistema inmune que tiene básicamente 3 componentes:

Órganos linfoides: Es donde se generan o maduran las células del sistema inmunitario. Hay 2 tipos:

o Primarios: Donde se generan y maduran los componentes celulares del sistema inmune:

Timo

Médula ósea (linfocitos B)

Bursa de Fabricius (sólo en aves); es donde maduran los linfocitos B de las aves

o Secundarios: Es donde se produce la activación inicial del sistema inmune donde se da la

respuesta inmune adaptativa:

Ganglios o nódulos linfáticos

Bazo

Tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT) no es difuso

Otros órganos

Células: Encontramos:

o Linfocitos T y B

o Polimorfonucleares – Granulocitos (algunos de los cuales junto con los monocitos y los

macrófagos son fagocitos, es decir, células capaces de comer literalmente células fagocitan

microorganismos)

o Monocitos y macrófagos

o Células dendríticas (íntimamente relacionadas con los linfocitos B)

o Células NK (natural killer matan todo lo que se pone por delante de forma inespecífica si no

tienen frenos por delante)

Moléculas: Hay varias clasificaciones. Una de ellas es:

o Variables: Pueden ser variables dentro de un mismo individuo en función de su estado, en función

de los patógenos que interaccionen (hay moléculas que varían para identificar patógenos

específicos); o dentro de la especie (moléculas que varían entre individuos de la misma especie)

o Constantes

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Otra forma de clasificarlas sería:

o Solubles: Están en fase líquida (sangre, sérum…)

Receptores variables específicos: Inmunoglobulinas (especiales) producidas por los

linfocitos B

Receptores de la inmunidad innata: PRR

Receptores de patrones moleculares o de reconocimiento de patrones (PRR) Son

moléculas que van a reconocer tipos de estructuras que están presentes en patógenos

pero no están presentes en nosotros.

Moléculas efectoras, mediadoras y moduladoras:

Complemento (sistema sanguíneo)

Citoquinas y Quimioquinas (mediadores de la interacción entre células): se

encargan de hacer migrar la célula

Proteínas de la fase aguda, anafilotodxinas: inflamación sistémica

o De membrana: Tenemos:

Receptores

Variables (inmunidad adaptativa):

o BCR (receptor de la célula B)

o TCR (receptor de la célula T)

Constantes (inmunidad innata):

o PRR (constantes hay de solubles y de membrana), FcR, NKR, Etc

Moléculas presentadoras (MHC) Son diferentes según la población y presentan los Ag

a los linfocitos T.

Moléculas de adhesión (median interacción entre células)

Moléculas accesorias y coestimuladoras (fundamentalmente algunas que participan en la

estimulación)

Tipos de inmunidad específica o adaptativa:

Activa: Es la que denominamos cuando se está dando realmente una respuesta inmune específica.

Hablamos de inmunidad activa cuando es una inmunidad variable que se está modulando continuamente

en función del patógeno y que se está dando mientras que se produce naturalmente cuando tenemos una

infección; cuando tenemos una interacción con un Ag desarrollaremos la inmunidad natural. Pero

también podemos inducirla artificialmente, por ejemplo, mediante la vacunación Se induce una

respuesta inmune global, total, completa. También la podemos tener si hacemos transferencia de

linfocitos T (se hace experimental mente o incluso como tratamiento por ejemplo, a un individuo

inmunodeprimido le transferimos linfocitos T, estos pueden desarrollar toda una respuesta inmune total

activa).

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Pasiva: Cuando no se desarrolla la respuesta específica total sino que tendremos un repertorio limitado

para defendernos frente a unos patógenos concretos, pero no contra otros. No se va a poder modular, ni

cambiar, ni variar. Es la inmunidad que adquiere el feto durante el embarazo (va adquiriendo las Ig’s de la

madre a través de la placenta; el feto no podrá desarrollar una respuesta específica frente a cualquier

tipo de patógeno sino que sólo podrá defenderse de los patógenos frente a los cuales la madre tiene Ac,

sólo tendrá especificidades para interaccionar con Ag’s frente a los cuales la madre tenía Ac’s, no podrán

cambiar, sólo tendrá ese repertorio y nada más). Igualmente, el niño lo adquirirá durante la lactancia,

pero esta vez, a través de la leche adquirirá Ac’s de la madre y sólo contra patógenos con la

especificidad que tendrán los Ac’s de la madre y ninguna más, no podrá desarrollar ningún otro tipo de

respuesta él solo. Esto también es lo que se produce cuando hacemos seroterapia, cuando aplicamos

sueros para defendernos de infecciones, por ejemplo, en individuos inmunodeprimidos (sueros

antitoxinas o antivenenos).

Componentes del sistema inmune:

Órganos: Hay 2 tipos:

o Primarios: Donde se van a generar y donde van a madurar las células del sistema inmune. En

mamíferos hay 2 (en aves también tenemos un tercero que es la Bursa de Fabricius):

Médula ósea: Es donde se generan todas las células hematopoyéticas, entre ellas, las

células del sistema inmunitario.

Timo: Es donde se van a generar los linfocitos T a partir de progenitores que vienen de la

médula ósea (maduran en el timo y se generan los linfocitos T). El timo es un órgano que

está detrás del corazón y que va perdiendo funcionalidad con la edad.

o Secundarios: Es donde se va a activar y desarrollar la respuesta inmune específica. Tenemos:

Bazo: Está conectado con la circulación sanguínea y por tanto va a filtrar toda la sangre,

por lo que va a mediar la respuesta frente a Ag en sangre.

Nódulos o ganglios linfáticos: Están distribuidos a lo largo de todo el organismo, más o

menos agrupados en distintas zonas y están conectados entre sí por los vasos linfáticos

(sistema de circulación intrínseco).

Órganos asociados a mucosas (MALT):

Apéndices

Placas de Peyer (asociadas a los intestinos)

Amígdalas y adenoides

Tejido broncoalveolar (asociado a los pulmones)

En todos estos se va a generar la respuesta inmune. Una respuesta en la que un factor fundamental es la

recirculación de los linfocitos (patrullan por todo el cuerpo, necesitan ir y volver). Esta recirculación es

necesaria porque hay mucha especificidad pero tenemos pocos linfocitos de la misma especificidad, por

tanto, no pueden estar agrupados en un solo sitio sino que necesitan estar patrullando continuamente

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porque tenemos un número limitado de linfocitos específicos de cada Ag. Las células de la respuesta

innata sí pueden estar distribuidas a lo largo de todo el organismo, porque van a reconocer conjuntos de

patrones, entonces interaccionarán con el Ag y pueden llamar a otras células de la respuesta innata e

incluso de la respuesta específica que acudirán, pero estas innatas ya comenzarán a actuar. En cambio, los

linfocitos, como son específicos, tienen una distribución clonal, necesitan estar patrullando

continuamente.

¿Cómo hacen este patrullaje? Los linfocitos vírgenes (los que no han interaccionado con el Ag todavía)

migrarán desde los órganos primarios hacia los secundarios (ganglios) a través de la sangre y entran en los

nódulos linfáticos. En estos nódulos, si no se activan, saldrán por el sistema circulatorio linfático, y se

recogerán e irán pasando por los distintos nódulos o ganglios y al final se verterán otra vez al torrente

circulatorio y volverán a circular, de forma que estarán siempre pasando por los ganglios que es donde se

dará la respuesta específica. La linfa también recogerá los Ag de los sitios de infección y las células

fagocíticas del sistema inmune y los llevarán a los nódulos linfáticos de manera que allí podrán interactuar

con los linfocitos específicos y comenzar la respuesta.

Células: Hay dos grandes ramas de la respuesta inmune:

o Específica: Tiene 2 componentes:

Celular: Tiene 2 tipos celulares:

Linfocitos T: Cuando se activen y maduren van a dar lugar a dos grandes tipos

celulares.

o CTL: Linfocitos T citotóxicos fundamentalmente matan células.

o Th o cooperadores: Linfocitos T helpers ayudan a la generación y

activación de una respuesta inmune (activación tanto de los linfocitos T

citotóxicos como a la de los linfocitos B).

Linfocitos B: Cuando se diferencien, se diferenciarán a células plasmáticas (más

grandes y con más citoplasma) y producen de forma masiva Ac.

Humoral

o Innata:

Celular: Compartimento más complicado (más grupos):

Granulocitos y polimorfonucleares: Se caracterizan porque tienen un núcleo

lobulado y tienen gránulos intracitoplasmáticos que median la actividad efectora.

Tenemos:

o Neutrófilos (normalmente 3 lóbulos)

o Basófilos (núcelo irregular)

o Mastocitos (núcleo irregular)

o Eosinófilos (normalmente 2 lóbulos)

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Monocitos en sangre que dan lugar a los macrófagos al pasar a los tejidos. Los

macrófagos junto con los neutrófilos son los grandes fagocitos (ingestión de

microorganismos).

Células dendríticas: Grandes células presentadoras de Ag, las llamadas

profesionales. Las células presentadoras de Ag son tanto las dendríticas como

macrófagos y tambíen los linfocitos B. Se denomina a las dendríticas como

profesionales porque van a ser las más eficientes. Estas dendríticas, aunque

estrictamente no tiene función fagocítica, funcionalmente son capaces de

endocitar y hacer macropinocitosis (engloban lo que hay fuera para captar Ag y

presentarlos).

Células NK (natural killer): matan si las dejas solas.

Humoral

Los linfocitos no se diferencian entre sí morfológicamente, ni siquiera de las células NK o de las células

madre, pero tienen un gran núcleo y poco citoplasma. Las células dendríticas tienen dendros que se

extienden en grandes extensiones para ir chequeando qué es lo que hay en su entorno. Los monocitos

también son redondos con un núcleo más o menos lobulado y que dan lugar a los macrófagos que son las

células realmente efectoras (tienen una forma amorfa, grande, con mucho citoplasma y que fagocitan).

Los neutrófilos tienen varios lóbulos (normalmente 3 en sangre). Eosinófilos con 2 lóbulos que se aprecian

bien los gránulos que los conforman. Los basófilos también con varios lóbulos y gránulos

intracitoplasmáticos que son los que median la actividad. Los mastocitos son funcionalmente análogos

con los basófilos solamente los encontramos en los tejidos.

El target principal de los macrófagos serían bacterias. El de los eosinófilos serían fundamentalmente los

helmintos.

En cuanto al origen de las células del sistema inmune, todas derivan de células madre de la médula ósea, que

da lugar a los dos linajes de células del sistema inmune: el linaje linfoide y el linaje mieloide.

Linfoide: Las progenitoras pluripotentes darán lugar a:

o Linfocitos: Células mediadoras de la respuesta específica: casi todo es núcleo

Linfocitos B: Cuando maduren se convertirán en células efectoras (células plasmáticas

que producen Ac).

Linfocitos T: Dan lugar a:

T helper

T citotóxicos o citolíticos

o Células NK: tienen el mismo origen de los linfocitos. Pertenecen a la respuesta innata (no tiene

receptores específicos)

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Mieloide: Las progenitoras pluripotentes darán lugar a 2 tipos de progenitores:

o Progenitores de megacariocitos y eritrocitos (células sanguíneas que no tienen nada que ver con

la respuesta inmune) que dan lugar al final a plaquetas y hematíes.

o Progenitores de granulocitos y macrófagos. Dan lugar a:

Monocitos Se derivan a macrófagos cuando van a parar a los tejidos. Los monocitos

están en sangre (son los que están circulando). El macrófago es la mismoa célula, pero en

el tejido, no en circulación.

Neutrófilos: células polimorfonucleares. Tienen un solo núcleo pero parecen varios.

Basófilos No está muy claro si los mastocitos derivan de los basófilos o tienen un

progenitor distinto (distinto origen), pero en cualquier caso son equivalentes

funcionalmente (los basófilos en sangre y los mastocitos en los tejidos)

Eosinófilos

Las células dendríticas también presentan controversia: hay diferentes tipos de células dendríticas pero no

está claro si todas tienen un progenitor mieloide o algunas también tienen un progenitor linfoide. En los

tejidos también tendremos células dendríticas que también pueden venir a partir de los monocitos. Los

monocitos es la forma de obtener células dendríticas experimentalmente a parte de purificarlas. La forma de

obtener células dendríticas in vitro es a partir del cultivo de monocitos.

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Componentes:

Moléculas:

o Solubles:

Receptores variables (de la respuesta específica):

Ig’s

Ac’s

Receptores de la inmunidad innata (aunque no serían bien bien receptores ya que no

están en la membrana sino que son solubles, por lo que no deberían considerarse

receptores, aunque conserven este nombre). Tenemos los PRR (receptores solubles de

reconocimiento de patrones).

Moléculas efectoras, mediadoras y moduladoras de la respuesta:

Complemento

Citoquinas y quimioquinas producidas por células inmunitarias (en sangre)

Proteínas de la fase aguda (median la inflamación sistémica)

o De membrana:

Receptores (propiamente dichos):

Variables (de la inmunidad específica):

o BCR (de células B): son las misma Ig’s pero todas en la membrana

(integrales de membrana).

o TCR (de células T): son las misma Ig’s pero todas en la membrana

(integrales de membrana).

Constantes: pertenecen a la respuesta innata:

o PRR: no son los mismo que los solubles, pero la clasificación y función es

la misma.

o FcR: capaces de captar Ig’s.

o NKR: receptores de las células NK.

Moléculas presentadoras moléculas del MHC (también variables, pero no variables

dentro de un individuo, sino que dentro de un individuo son siempre las mismas, pero sí

son variables en la población; son las responsables del rechazo de transplantes, son las

moléculas más polimórficas que existen).

Moléculas de adhesión: median el contacto intercelular.

Moléculas accesorias y coestimuladoras que van a ser necesarias en la activación.

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Esquema de moléculas de membrana implicadas en el sistema inmunitario:

1. Receptores:

Específicos de Ag: Pertenecen a la respuesta adaptativa. Sólo tienen un receptor con una única

especificidad. Los receptores tienen una distribución clonal.

o Ig’s y BCR: Hay 5 tipos de Ig’s (IgM, IgD, IgG, IgE, IgA): Dentro de cada linfocito, dentro de la

progenie de cada linfocito, tienen la misma especificidad (un Ac que en un momento

determinado es un isotipo de Ig y siempre es el mismo Ac con la misma especificidad pero con

funciones distintas; el tipo de Ac que es tendrá la misma especificidad pero con función distinta a

lo largo de la maduración y diferenciación de los linfocitos). Estamos hablando de los linfocitos B2

(hay otro tipo de los linfocitos B que son los B1 pero que pertenecen a la respuesta innata porque

van a reconocer tipos de estructuras tendrán Ig’s de una especificidad mucho más limitada y

preexistente). Estos linfocitos B2 cuando maduren se convierten en células plasmáticas que son

las grandes productoras de Ac’s. Lo que reconocen son Ag’s nativos (con su estructura nativa), ya

sean Ag’s existentes o no existentes (aunque lo sinteticemos en el laboratorio); reconocen Ag’s en

su conformación nativa.

o TCR: Estos reconocen Ag’s procesados (no nativos), es decir, Ag’s procesados por la maquinaria

celular, tanto en el citoplasma como en el sistema endocítico (vacuolas, lisosomas) y serán

péptidos provenientes de proteínas antigénicas (de virus o bacterias) procesadas por las células

(los péptidos son los que son reconocidos por los TCR). Este péptido que reconocen los TCR son

presentados por moléculas presentadoras del MHC). Pueden tener 2 tipos de receptores

distintos:

αβ son los específicos y son la mayoría que encontramos en los linfocitos T (90 % de

los linfocitos T). Pueden ser de 2 tipos según lo que expresen en su superficie (y esto hace

que tengan los linfocitos funciones distintas):

CD8: Los linfocitos que expresan CD8 lo que hacen fundamentalmente es matar

(son linfocitos T citotóxicos).

CD4: Son los cooperadores (linfocitos T helpers). Estos pueden tener dos tipos de

funciones que dan lugar a los dos grandes tipos de respuesta específica que hay:

o Th1 (respuesta celular)

o Th2 (respuesta humoral)

γδ al igual que los linfocitos B1 pertenecen a la respuesta innata (reconocen tipos de

patrones).

No específicos (más que inespecíficos serían con una especificidad muy limitada): Pertenecen a la

respuesta innata y expresan distintos tipos de receptores no específicos que pueden cambiar de una

célula a otra o de un individuo a otro pero que expresarán un conjunto de receptores. Aquí encontramos:

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o PRR: Van a reconocer patrones molecular asociadas a los patógenos (tipos de estructuras que

tienen los patógenos y no tienen los organismos superiores, como por ejemplo, peptidoglicano o

flagelina). Pueden ser muy diversos y con diferentes funciones.

Toll-like receptors

Scavenger receptors o carroñeros

Receptores tipo leptina (de superficie o solubles) unen a sacáridos

Receptores intracelulares (algunos toll-like, NODs, RLRs)

o Receptores Fc: Captan Ig’s, se unen a ellas. Cada tipo de receptor a un tipo distinto de Ig’s. Están

presentes en fagocitos, células dendríticas, granulocitos y NK. De forma intermedia unen Ag. Los

Ac (Ig’s) que se unen a los Ag’s lo que hacen es opsonizar (recubrir) al microorganismo (una

bacteria tiene sus Ag’s o proteínas u oligosacáridos o fosfolípidos de superficie, de manera que los

Ac’s específicos de los Ag’s se unirán y recubrirán a toda la bacteria, la opsonizan, y así los

receptores Fc interaccionan con las Ig’s que están unidas a los Ag’s opsonizando al

microorganismo y así, estos Fc, median la fagocitosis).

o Receptores de las células NK: Receptores tanto activadores como inhibidores. Las células NK

actúan matando, y esta actividad es resultado de un equilibrio entre las señales de activación e

inhibición.

o Receptores de complemento: También median la fagocitosis de microorganismo opsonizados, de

citoquinas y de quimioquinas.

2. Moléculas presentadoras (MHC): Hay dos tipos:

MHC I (clase I): Van a unir péptidos provenientes de Ag’s intracelulares (péptidos procesados en el

citoplasma, péptidos provenientes de Ag’s o microorganismos que están en el interior de la célula, que se

reproducen dentro de la célula, que están vivos en el citoplasma, que su ciclo celular está en el interior de

la célula). Presentan a los CD8 (linfocitos citotóxicos), por lo que los CD8 van a matar a células infectadas,

es decir, que matan a células que están presentando péptidos de Ag’s intracelulares procesados, por lo

tanto, han de estar expresados en todos los tipos celulares para que el sistema inmune pueda

protegernos de cualquier virus que infecte cualquier tipo celular.

MHC II (clase II): Van a presentar péptidos provenientes del procesamiento de Ag’s extracelulares (Ag’s

fagocitados o endocitados por células presentadoras de Ag). Esta células presentadoras de Ag son las

únicas que expresan MHC II y son células dendríticas, macrófagos y linfocitos B, y los presentan a los

linfocitos T CD4 (helpers). Todo esto es verdad en un 90 % (siempre hay excepciones).

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Esquema de moléculas solubles implicadas en el sistema inmunitario

1. Moléculas mediadoras:

Citoquinas: Las clasificamos según su función:

o Innata: Interleucinas, Interferones α y β, TGF β, TNF (tumor necrosis factor), CSF (factor

estimulador de colonias).

o Específica: Las más relevantes son Interleucinas 2, 4, 5, 10, 12 y el Interferón γ que se pueden

asociar a una respuesta Th1 (celular) o Th2 (humoral). Muchas de ellas son intercambiables

(muchas veces la IL-10 también aparece como innata o el Interferón γ cuyos grandes productores

son células de la respuesta innata).

o Moléculas que participan en la hematopoyesis: IL-3, IL-7 y CSF.

Quimioquinas

2. Moléculas de amplificación y efectoras:

Inmunoglobulinas (Ig’s): Interaccionan con los Ag’s e incluso median la fagocitosis a través de los

receptores Fc.

Complemento: Es un conjunto de moléculas presentes en la sangre que se activan en cascada (cascada de

activación de actividades enzimáticas que producen al final la lisis del patógeno). Se activan bien a través

de la inmunidad innata o a través de la adaptativa. Cuando es por la adaptativa, se hace a través de la

interacción clásica Ag-Ac (se forma el inmunocomplejo). Cuando lo hace por la respuesta innata (sin

ningún tipo de reconocimiento específico), lo puede hacer por dos vías:

o Alternativa: No hay ningún tipo de interacción, se activa casi espontáneamente por la interacción

con el microorganismo.

o Lectinas: Interaccionan con oligosacáridos de los microorganismos.

Moléculas de membrana del S.I.

15

El complemento va a culminar en una cascada de destrucción del microorganismo (se hacen agujeros para

destruirlo). También lo va a opsonizar, lo va a recubrir, de manera que los receptores del complemento

podrán interaccionar con esos patógenos recubiertos por estas moléculas del complemento y augmentar

la fagocitosis (augmentar la eficiencia de fagocitosis). También el complemento va a mediar la inflamación

(a lo largo de esta cascada se vertirán factores inflamatorios que darán lugar al comienzo de la

inflamación).

Proteínas de la fase aguda: También participan en la inflamación pero cuando es sistémica (cuando

tenemos una infección más potente y prolongada en el tiempo). Se producen principalmente en el hígado

y también participan en la amplificación, opsonización y activación.

3. Moléculas de interacción celular (en general):

Moléculas de adhesión: Participan en la interacción celular en general, por lo tanto, en los fenómenos de

reconocimiento, activación de migración de linfocitos (por ejemplo en la extravasación).

Moléculas coestimuladoras: Son esenciales en el inicio de la activación propiamente dicha de los

linfocitos, tanto B como T (inicio de la respuesta inmune específica).

4. Moléculas CD (cluster diferentiation): Van seguidas de un número. No indican nada, es decir, cualquier

tipo de proteína que se exprese en la superficie celular. No tienen ningún tipo de relación estructural ni

funcional; es simplemente una nomenclatura sistemática para proteínas de superficie. Permiten identificar

tipos celulares leucocitarios y funcionales. Hay aproximadamente 300 tipos.

5. Moléculas que participan en la señalización: Toda la activación celular es resultado de una señalización.

Desde los receptores hay una señal que se transducirá al núcleo y que inducirá todo el programa de activación

nuclear que sea necesario para la activación, proliferación y diferenciación de los distintos tipos celulares.

Moléculas solubles del S.I.

16

Tipos de respuesta inmune

Se desarrollan dos tipos de respuesta:

Innata: Es el primero que actúa y aparece en muchos organismos primitivos. Actúa en cuestión de horas.

Hablamos de:

o Barreras naturales, tanto físicas como químicas que impiden la entrada de los patógenos como

puede ser la piel, las mucosas, componentes químicos como el pH, etc. Son barreras que impiden

la entrada de los patógenos en la superficie de contacto.

o Respuesta inmune propiamente dicha: Tiene dos partes:

Fagocitosis (comer patógenos)

Inflamación (cómo se desarrolla la respuesta inmune): la inflamación es buena frente al

patógena pero es peligrosa cuando se cronifica.

Adaptativa: Es más reciente y más sofisticado. Su actuación actúa en días. Tiene dos partes:

o Celular (linfocitos T y B). Los linfocitos son muy específicos por lo que solo se activan clones

efectivos que actuarán sobre aquel organismo invasor.

o Humoral (Ig’s): respuesta mediante anticuerpos.

Las dos partes de la respuesta adaptativa están interconectadas, las Ig’s están producidas por células.

Diferencias fundamentales entre la inmunidad innata y la adaptativa:

La innata, también llamada natural, es una inmunidad constante, genérica, no discrimina entre

patógenos. Puede discriminar entre tipos de patógenos pero no entre patógenos (responde igual al virus

de la gripe que al del sarampión). Responde de forma muy rápida, inmediata, es la primera línea de

defensa y no tiene memoria. Con barreras físicas, químicas, complemento, etc.

La inmunidad específica (adaptativa o adquirida), es un paso posterior a nivel evolutivo (no se da en

especies inferiores sino que surge con los vertebrados). Es específica de cada patógeno, incluso específica

de cada antígeno, es única para cada Ag (a diferencia de la respuesta innata, en los linfocitos existen

receptores específicos repartidos en millones de células). Es más lenta pero es muy eficiente y además

17

tiene memoria (es capaz de recordar que antes ha interaccionado con ese patógeno y montar una

respuesta más eficiente la próxima vez que interaccione mediada por linfocitos T y B y por Ac).

De todas formas, en el sistema inmune tenemos la activación de una respuesta que comenzará a partir del

reconocimiento, un reconocimiento basado en la diferenciación entre lo propio y lo ajeno y, este reconocimiento

lo va a hacer la parte adaptativa de la respuesta inmune. Un reconocimiento que dará lugar a una respuesta que

se desencadena fundamentalmente por la detección de señales de peligro, es decir, la diferenciación entre lo

inocuo y lo peligroso, y esta diferenciación la va a hacer la respuesta innata. De tal forma, tenemos que hay una

conexión: en el desarrollo de la respuesta inmune, la activación la lleva a cabo la respuesta innata mientras que el

reconocimiento lo realiza la respuesta adaptativa.

La respuesta innata constituye la primera línea de defensa frente a los microorganismos. Esta respuesta

innata es constitutiva, está siempre presente y es inmediata, es decir, responde en el mismo momento en

que interacciona el patógeno (en los primeros segundos); no es específica de patógenos sino de grupos

de patógenos (de características estructurales) y se desarrolla siempre de la misma manera.

La respuesta específica, se va a producir cuando la respuesta innata no haya sido capaz de acabar de

controlar el patógeno. Será específica de patógeno y se adecuará a las características y a la evolución del

propio patógeno, de tal forma que aprende a interaccionar con los antígenos. Está constantemente

modulándose en función del patógeno y de su evolución; es más versátil que la innata y más regulable.

Varía en función de la interacción previa que hayamos tenido con el patógeno; tiene una memoria de qué

ha ocurrido anteriormente, sabe que ha interaccionado con un patógeno y ha aprendido a responder más

eficientemente (la respuesta se da de forma distinta si es la primera vez que se tiene contacto con el

patógeno que si ya ha habido un contacto previo y vuelve por segunda vez a interaccionar con él).

Las dos partes de la respuesta están relacionadas. La respuesta innata inicia la respuesta específica y la aumenta,

y a su vez, la respuesta específica aumenta la respuesta innata y eventualmente también la modula si esta ya es

capaz de acabar con el microorganismo.

Por tanto, cuando se desarrolla la respuesta inmune, primero se desarrollará una respuesta innata y, si el

microorganismo es capaz de superar las barreras físicas y químicas, entrarán en juego los fagocitos; y esto se dará

en las primeras 12 horas. A partir de estas horas se comenzará a activar la respuesta específica y se activarán los

linfocitos T y los B, que al cabo de prácticamente una semana darán lugar a Ac y a células efectoras capaces de

acabar con el microorganismo. En los primeros 5 días después de la interacción con el patógeno no tendremos

una respuesta específica en el tejido. Si la respuesta innata per se es capaz de controlar el interior del organismo,

la respuesta específica no se activa.

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Respuesta innata: Barreras físicas entre las células (tight junctions).

¿Cuál es el mecanismo sensor de respuesta? Es la inflamación, la cual viene acompañada de rubor, calor,

dolor, picor, etc. Se produce al tener un daño tisular como una herida o un patógeno que interacciona y produce

un daño celular. Este daño tisular induce la producción de una serie de factores que van a inducir:

Aumento del tamaño de los vasos, aumento del flujo sanguíneo e incremento de la separación entre las

células que irrigan los vasos

Salida de flujo y de células: extravasación de células hacia la zona de la herida.

Migración de fagocitos

Los fagocitos migran hacia el foco inflamatorio

Estos dos son los que producen dos de las características de la inflamación (rubor y calor).

Estos factores producidos por el daño tisular también van a producir el aumento de permeabilidad de los vasos,

de tal forma que permitirá la salida del fluido, lo cual producirá las otras dos características de la inflamación

(tumor o aumento de tamaño tisular y dolor). Este aumento de la permeabilidad no es que se hagan agujeros en

los vasos, sino que está muy regulado. Esta permeabilidad permite la salida del flujo (exudado) pero también la

salida de células (extravasación) de forma controlada (no saldrá cualquier tipo de célula ni de cualquier forma).

Los fagocitos de la respuesta innata saldrán pero no en cualquier dirección sino que se dirigen al foco de infección

a través de mecanismos quimiotácticos que los van dirigiendo hacia donde está el daño tisular. Los fagocitos se

extravasan de los capilares, salen al tejido y migran a la zona donde está el daño y allí se encargarán de destruir

los microorganismos.

Fagocitosis: El fagocito forma el fagosoma incorporando el agente citotóxico. Dentro de la vacula, se vacía el

contenido lisosómico.

La respuesta específica o adaptativa, al contrario, tenemos una respuesta humoral y una respuesta

celular y serán diferente según el patógeno (la innata es igual siempre). Funciona mediante los linfocitos T y B

Respuesta humoral: Se activa frente a patógenos extracelulares. Linfocitos B que producen Ac

solubles y que se van a unir a Ag de microorganismos extracelulares que primeramente los bloquean y

posteriormente los eliminan. Esta inmunidad humoral se va a transmitir por el suero (fase líquida de la

sangre coagulada sin factores de coagulación). Al transferirse por el suero la denominamos inmunidad

pasiva (las vacunas cogen suero de una persona infectada para prevenir coger la enfermedad es lo que

se suele hacer con los venenos suero antiveneno). Es inmunidad pasiva protege pero no desarrolla

una respuesta activa, simplemente transferimos Ac.

Respuesta celular: Se da frente a patógenos intracelulares (patógenos que han infectado una célula

como virus o bien patógenos que han sido fagocitados por fagocitos). Está mediada por células T, que

matan a las células infectadas y por tanto, así también a los patógenos y acabando con el foco de

infección y evitando que se propague, o también, activando a los fagocitos (que corresponden a la

respuesta innata) para que destruyan más eficientemente a los patógenos fagocitados. Hay un linfocito T

19

que ayuda a los macrófagos (linfocitos T-helper) y otros que poseen gránulos para destruir directamente

con el contacto célula-célula las que están infectadas.

Propiedades de la respuesta específica:

Especificidad (funciona contra un patógeno o un Ag concreto y es una especificidad exquisita ya que

puede llegar a detalles moleculares como orientaciones del grupo hidroxilo, podemos llegar a detalles

que incluso cristalográficamente es difícil llegar). Un individuo genera una respuesta frente a un

patógeno (gripe A) pero inútil frente a otro (hepatitis). Extraordinaria

Diversidad: Para conseguir que la especificidad sea eficiente necesitamos que haya muchas

especificidades, es decir, que la respuesta sea muy diversa para poder interaccionar con todos los

posibles Ag. Se calcula que existen en un momento dado 1.000 millones (109) de especificidades distintas,

lo que denominamos repertorio (repertorio de armas para luchar específicamente contra los patógenos).

Clonalidad: Cada célula de la respuesta específica tiene una única especificidad, tiene un receptor o Ig

específico (sólo reconoce a un Ag, no a otro). Por tanto, cuando se active la respuesta inmune

necesitamos un número de células de la especificidad adecuada para poder acabar con el patógeno en

concreto. Si sólo hubiera una única célula específica no se podría eliminar. Necesitamos un ejército

eficiente y en una cantidad suficiente para terminar con el patógeno. Por tanto, al activarse la respuesta

inmune se tienen que activar estas células y tienen que proliferar para conseguir un número adecuado y

diferenciarse al tipo de soldados necesarios para acabar con este Ag. Activación, proliferación y

diferenciación de sólo aquel clon que se necesita.

Discriminación entre lo propio y lo ajeno, de manera que mantiene la integridad del individuo.

Memoria: Es capaz de recordar, de modularse, en función de un encuentro previo con el Ag, de forma

que va a actuar más eficientemente, más potentemente, más rápidamente frente a un Ag o patógeno

20

cuando sea la segunda vez que interaccione (mucho más que la primera vez). Esto es fundamentalmente

la base de las vacunas (la especificidad y la memoria son las que dan la capacidad de mantener una

respuesta y una protección prolongada en el tiempo). Historia/tiempo

Aprendizaje: La respuesta específica no es siempre igual, se modula, aprende a interaccionar con los

patógenos, seleccionando la respuesta más eficiente para cada necesidad. Adaptación-selección

Autorregulación: Tiene múltiples mecanismos de regulación, ya que la respuesta inmune es

excesivamente eficiente, es capaz de destruir completamente los tejidos si no estuviese regulada. Por

tanto, necesita una autolimitación derivada de un feedback, es decir, de un conocimiento de lo que está

ocurriendo en cada momento en la respuesta inmune (hay una homeostasis, una regulación global

continua de todo el sistema inmune, especialmente, de la respuesta específica). Autolimitación –

feedback. Homeostasis.

De tal forma, que cuando se da la respuesta específica, tenemos una fase inicial de interacción y reconocimiento

del patógeno, una fase de activación donde se producirá la activación y proliferación de los linfocitos específicos

de ese patógeno en un número suficiente de estos linfocitos efectores capaces de acabar con el patógeno, es

decir, una fase efectora a través de la respuesta humoral (mediada por Ac) o la celular (mediada por células

efectoras). Una vez se controla el patógeno, hay una declinación de la homeostasis, es decir, los linfocitos mueren

por apoptosis (muerte regulada) y se mantendrán un número muy limitado de células, aunque más que antes de

la aparición del Ag, que son las células de memoria que tienen una vida media más larga y permiten desarrollar

una respuesta más eficiente en la siguiente interacción con el Ag.

Memoria de la respuesta adaptativa

Respuesta primaria: Se da la primera interacción con el patógeno y se caracteriza por:

o Se desarrolla en 1 o 2 semanas

o Tiene respuesta celular y respuesta por Ac

o Los Ac son de un tipo concreto (predomina el isotipo IgM)

o Los niveles de Ac declinan rápidamente al controlar la infección

Respuesta secundaria o de memoria: Se desarrolla al tener un reencuentro con el Ag. Características:

o Es más rápida y eficiente

o También tiene dos componentes: celular y Ac

o El tipo de Ac es diferente a la primaria (predomina isotipo IgG)

o Los niveles de Ac son más altos y se prolongan durante más tiempo

o La respuesta celular tiene las mismas características, pero no hay tipos de linfocitos que se den

distintamente

Ejemplo: Infectamos o vacunamos a un individuo con un Ag A y, en este caso medimos Ac enteros en suero, pero

podrían ser igualmente linfocitos B. Al cabo de 1 semana (a los 10 días aproximadamente), tenemos el pico

máximo de respuesta al Ag. Si volvemos a inmunizar con este Ag A y otro Ag B y medimos los niveles de Ac

específicos en suero, vemos que frente al Ag A tenemos una respuesta más rápida y más potente y además se

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prolonga durante más tiempo. En cambio, frente al Ag B que entra en el mismo momento, se desarrolla una

respuesta primaria (es la primera vez que interacciona con él).

Resumen de diferencia entre respuesta innata y específica:

La innata sólo es específica de grandes

grupos estructurales de patógenos. La

adquirida es específica de cada

patógeno y de cada Ag (los patógenos

tendrán multitud de Ag) y por tanto,

se desarrolla para cada diversidad

(prácticamente ilimitada). La innata

solamente reconoce algunos tipos de

estructuras (limitada). La adquirida

tiene memoria, la innata no, pero

ambas son regulables (sobre todo la

específica). La adquirida, al única

barrera física que encontramos, es la

presencia de Ac en los epitelios y en las mucosas (la innata tiene más variedad de barreras tanto físicas como

químicas). Las proteínas que participan en la innata son las del complemento, mientras que en la adquirida son

los Ac. Las células que participan en la innata fundamentalmente son fagocitos y en la adquirida son los linfocitos.

La respuesta inmune, no solamente nos protege, sino también es capaz de desarrollar una enfermedad, bien

porque funcione mal o bien porque funcione demasiado.

Agentes infecciosos: Si tenemos buena respuesta, se da protección. Si no tenemos respuesta, se dará una

infección y un desenlace fatal. Pero si tenemos una respuesta excesiva, no solamente acabaremos con el

agente infeccioso sino que tendremos una agresión a nuestro propio organismo (hipersensibilidad).

Ag inocuos: Normalmente no dañan al organismo, por tanto, lo normal es que no hubiese respuesta

porque no son dañinos, no tienen señales de peligro. Pero algunos individuos desarrollan respuesta, que

son las alergias. Si la respuesta es excesiva, tenemos una alergia grave.

Ag propios: Lo normal es que no se desarrolle respuesta. Si se da respuesta a Ag propios, tendremos

autoinmunidad leve, pero si es excesiva, tendremos una enfermedad autoinmune.

Ag tumorales: Lo ideal es que tuviéramos una respuesta eficiente. Lo habitual es tener una respuesta no

lo suficientemente eficaz por lo que el tumor se desarrolla. Pero si se desarrolla respuesta excesiva, se

ataca al propio organismo que es lo denominado como autoinmunidad paraneoplásica (cada vez se da

con más frecuencia y, evidentemente es mejor tener una autoinmunidad que no un tumor, pero una vez

curado el tumor se ha de tratar esta autoinmunidad).

22

Trasplantes: Lo ideal sería que todo el mundo pudiese aceptar cualquier órgano de cualquier individuo. Lo

habitual es que haya un cierto rechazo. Se intenta que el rechazo sea leve eligiendo órganos de individuos

histocompatibles. Sin embargo, en muchos órganos compatibles se produce un rechazo total.

Por tanto como enfermedades asociadas a la respuesta inmune tenemos:

Hipersensibilidad y alergias respuesta excesiva a un Ag (respuestas sintomáticas que no deberían

darse o no deberían darse en tanto grado).

Inmunodeficiencias existencia de defectos tanto por ausencia de elementos o bien porque los

mecanismos no funcionan adecuadamente (pueden ser tanto hereditarias como adquiridas por ejemplo,

el SIDA).

Autoinmunidad respuesta frente a nosotros mismos.

Paradigma de la respuesta inmune:

Interacción entre la respuesta innata y la específica. Una vez que el patógeno es capaz de superar las barreras

físicas y químicas y de introducirse en el interior del organismo, tendremos los componentes del sistema innato (o

bien moléculas como el complemento o células como células fagocíticas) dando lugar a la respuesta inmune. Si la

innata es capaz de contener la infección porque la respuesta innata es suficientemente potente o la infección es

suficientemente leve, no pasará nada más. Si no se contiene, los fagocitos procesan los Ag’s y comenzará la

activación de la respuesta específica, fundamentalmente las células dendríticas. Es una respuesta específica que

necesita un tiempo suficiente para desarrollarse, para tener un suficiente número de células específicas del Ag

para terminar con la infección, es decir, necesitará un reconocimiento de ese Ag y por tanto una selección del

repertorio de células T y B capaces de interaccionar con ese Ag. Esas células T o B necesitan activarse para

proliferar y expandirse (tener un número suficiente) y adquirir una capacidad efectora que puede ser la

producción de linfocitos T citolíticos que maten las células infectadas o bien la producción de Ac por los linfocitos

B que bloqueen virus o bacterias. Así, dan lugar a los dos tipos de respuesta fundamentales de la respuesta

específica: la celular (Th1) y la humoral (Th2).

23

TEMA 2. ANATOMÍA DEL SISTEMA IMMUNITARIO

Cuando hablamos de anatomía del sistema inmunológico no pensamos como partes del cuerpo humano, sino que

es algo muy concreto. El sistema inmunológico está por todo el cuerpo. El lugar del cuerpo donde hay más

respuesta inmunológica, es decir, la parte que tiene un papel más importante es la sangre.

El sistema inmune es un sistema integrado, es decir, que consta de muchas cosas. En el cuerpo hay sistema

inmunológico repartido por muchas partes. Pero lo que forma el sistema inmunológico son 4 partes:

Sistema circulatorio

Sistema linfático

Órganos linfoides

Células hematopoyéticas

o Leucocitos (sí que participan en la respuesta inmunológica leucos = blanco)

o Hematíes (no participan en la respuesta inmunológica)

Hematopoyesis:

La hematopoyesis cambia a lo largo de la vida, comenzando en la edad fetal en el hígado y bazo. Una vez nacido,

dejan de ser órganos primarios para pasar a producirse en los huesos (tibias, fémur al principio y vértebras y

esternón posteriormente).

Precursor linfoides para las de origen linfoide

Precursor mieloide para las de origen mieloide

El precursor o progenitor es una célula

que no está determinada con un

nombre concreto pero es común a

todas ellas. De estos dos progenitores

(linfoide y mieloide) hay un precursor

madre, que es la célula madre (stem

cell) que es la primera de todas y de

esta podrá salir cualquier célula. Con

una célula madre, con un entorno

apropiado y con unos factores de

crecimiento apropiados podemos

producir lo que queramos. Esta stem cell es la que tiene capacidad de autorenovación, puede duplicarse y por

otro lado puede comenzar a diferenciarse. La mayoría de flechas son unidireccionales, no son reversibles, una vez

comienza a diferenciarse ya no podemos volver atrás. De aquí la gran virtud de las stem cell, pueden diferenciarse

en lo que quieran; pueden generar tanto los precursores linfoides como mieloides, pero estos precursores ya no

pueden volver atrás, sólo podrán regenerar células linfoides o de origen mieloide correspondientemente.

Tenemos menos de 0,01 % de estas células madre (por tanto no se sabe nada de estas células; no se sabe cómo

24

se forman). La célula madre es una célula pluripotente de las no se conocen marcadores exclusivos. Los factores

a partir de los cuales pasamos de una célula madre a su diferenciación hacia precursor linfoide o mieloide son las

citoquinas (linaje específico de las citoquinas que pueden controlar si irá hacia la vía linfoide o mieloide e incluso

si será un linfocito T o B).

La hematopoyesis en el adulto se da en la médula ósea, no obstante, durante la vida fetal, se generan en otros

órganos. Al inicio de la época fetal se produce en diferentes estructuras embriónicas que no se pueden

determinar concretamente. A partir del primer mes fetal, comienzan a producirse muchas células

hematopoyéticas en el hígado. Hacia los 2 meses de edad fetal se comienzan generan en el bazo. Hacia el final,

hacia el momento del nacimiento, tanto el hígado como el bazo han dejado de hacer células hematopoyéticas, en

cambio, la médula ósea ha comenzado a producirlas y se da un pico de producción. Una vez hemos nacido, la

situación vuelve a cambiar: los fémures y las tibias dejan de producir células hematopoyéticas, de forma que a los

20 años ya no se producen aquí y la mayoría

de células hematopoyéticas provienen de la

costillas, del esternón y de las vértebras.

Estas células hematopoyéticas que se hacen

en la médula ósea de estos huesos, irán a

parar a los tejidos correspondientes a través

de la sangre, por tanto, la sangre es una

situación de tránsito de dirección hacia los

tejidos donde harán sus funciones.

Órganos linfoides: Hay 2 tipos:

Primarios: Es donde se forman y maduran las células. Son 2:

o Médula ósea: Está dentro del hueso. Aquí se producen y maduran los linfocitos B. También se

producen la mayoría del resto de linfocitos, pero solo se producen y maduran los B.

o Timo: Es un órgano que está en la zona debajo del cuello, encima prácticamente de los pulmones.

Es donde maduran los linfocitos T.

Secundarios: Tenemos 2:

o Bazo

o Ganglios linfáticos

Células hematopoyéticas: Tenemos células de origen linfoide y otras de origen mieloide:

Linfoides: Son linfocitos propiamente dichos y tenemos:

o Células o linfocito B

o Células o linfocito T

o Células NK (natural killer)

o Células NKT (natural killer tipo T)

o Células dendríticas de origen linfoide

25

Mieloides: Tenemos:

o Granulocitos (presentan gránulos):

Neutrófilos

Eosinófilos

Basófilos

o Monocitos: Cuando se activan se diferencian en macrófagos.

o Megacariocitos: No participan en la respuesta inmunológica ya que son los precursores de las

plaquetas.

o Eritrocitos: Tampoco participan en la respuesta inmunitaria.

o Células dendríticas de origen mieloide.

o Mastocitos

Origen mieloide:

Granulocitos: Contienen enzimas hidrolíticas.

Neutrófilos: Son las células que se activan durante la respuesta inflamatoria. ¿La inflamación es buena o

mala? La inflamación es una respuesta ante un patógeno. El problema está en que a veces se descontrola

y esto puede dañar tejidos propios cuando esta inflamación que ya ha respondido ante el patógeno y

el patógeno ha sido eliminado, pero la inflamación persiste, el problema es que en las células de nuestro

organismo se convierte en una inflamación patológica, se cronifica y entonces es cuando actúa de forma

negativa. Aún así, la inflamación es necesaria porque es la respuesta ante el patógeno (no siempre es

mala).

o Crecen en la médula ósea hasta madurar y circulan 7-10h por la sangre y migran a los tejidos

donde vivirán poco tiempo

o La mayoría de células que se activan durante la respuesta inflamatoria son los neutrófilos. Si

miramos la composición de la sangre, la mayoría de células de la sangre, aproximadamente un

70% son neutrófilos, por tanto, esta célula es muy potente para luchar contra las infecciones. El

neutrófilo llega al lugar donde hay un patógeno y llega gracias a los factores quimiotácticos

(sustancias que favorecen el movimiento), es decir, el neutrófilo, gracias a estos factores se va

trasladando hasta la zona donde se encuentra el patógeno (entran a los tejidos por

extravasación). Una vez llega a allí, el neutrófilo fagocita el patógeno y por tanto lo incluye dentro

de un fagosoma (vesícula) aislándolo del resto de la célula y hace un agujero en el fagosoma para

introducir allí los enzimas hidrolíticos. Si el patógeno estuviera por todo el citoplasma, la célula no

puede tirar los enzimas por el citoplasma porque se moriría ella misma. Por tanto, el fagosoma

tiene la finalidad de aislarlo de la propia célula para evitar daños celulares. Aún así, muchas veces,

los enzimas terminan saliendo de estas vacuolas o incluso saliendo por fuera del propio

neutrófilo, es decir, si el neutrófilo se muere y los enzimas salen, acabarán dañando no solo a los

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neutrófilos de alrededor sino a todas las células de su entorno y por tanto se convierte en un

proceso patológico ya que daña a las células huésped de aquél patógeno.

o Participan en la respuesta adaptativa al mismo tiempo que en la respuesta innata. La respuesta

adaptativa es la respuesta final que hace los linfocitos.

Basófilos (1 %): Tienen gránulos que se tiñen de azul con la tinción de hematoxilina.

o No fagocitan y su principal función es secretar las sustancias de los gránulos

o Importante papel en respuestas alérgicas

Eosinófilos (2 - 5%): Sus gránulos son de diferentes tamaños y se tiñen de rojo por la eosina.

o Fagocitosis pero con un papel menos importante que los neutrófilos

o Defensa contra los parásitos

Tanto basófilos como eosinófilos tienen los 2 tipos de gránulos igual que los neutrófilos, aunque el contenido es diferente

unos basófilos o unos eosinófilos no necesariamente hacen la misma función.

Mastocitos: También se tiñen de azul, por tanto pueden tener un origen cercano a los basófilos.

o Raramente se encuentran en la sangre, se observan en tejidos conectivos que es donde hacen

sus funciones.

o Se producen en la médula ósea y se liberan en sangre indiferenciados

o Tienen gránulos basófilos cuyo contenido es básicamente heparinas e histaminas responden

principalmente a gusanos y parásito (respuesta inflamatoria); y receptores para la IgE (como los

basófilos)

Otras células sanguíneas: No participan en la respuesta inmunitaria:

Megacariocitos

Plaquetas

Hematíes

Monocitos: Son los componentes del sistema fagocítico mononuclear. No son granulocitos pero participan de

forma muy activa en la respuesta innata. Tienen un núcleo bastante grande y un citoplasma bastante grande. Se

encuentran entre un 3 – 5 % de todos los leucocitos de la sangre. Contienen lisosomas. Estos monocitos en la

sangre se encuentran de forma transitoria (8h de circulación sanguínea), ya que la finalidad es que vayan a parar a

los tejidos y cuando entran en ellos se convierten en macrófagos, es decir, cambian su fenotipo y su función.

Cuando hablamos de fenotipo nos referimos a sus proteínas. Si cambia su fenotipo, cambian las proteínas que

sirven para identificarlo. Por tanto, cuando el monocito pasa a macrófago muchas de estas proteínas cambian, se

modifican y es posible diferenciar lo que es un macrófago de un monocito. Estos macrófagos tienen funciones

extraordinariamente sofisticadas (tanto que muchas de estas funciones aún no se conocen).

Aumentan de tamaño

Aumentan de tamaño y complejidad sus gránulos

Aumenta la capacidad fagocítica

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De esta manera los macrófagos van a parar a diferentes tejidos y según el tipo de tejido, pueden tener una

función u otra o un fenotipo u otro. Por eso mismo, lo que se hace para diferenciarlos es darle un nombre

diferente a los macrófagos según el tejido.

Estas células entran a la piel y reciben el nombre de células de Langerhans. Se activan y proliferan, pero

cuando se quedan a la superficie se mantienen.

Macrófagos alveolares (en los bronquios)

Kupffer cells (en el hígado)

Células de la microglía

Macrófagos del bazo

Macrófagos mesengiales (están por todo el intestino)

Histiocitos (macrófagos entre medio del músculo)

Osteoclastos

Células de la sinovia (son las células que hacen una línea alrededor de la articulación las personas con

artritis reumatoide, que tienen reuma, lo que tienen realmente es una inflamación de esta zona pero no

son más que macrófagos que están proliferando).

Activación del macrófago:

Se activa por:

Fagocitosis de antígenos particulados

En contacto con receptores de moléculas presentes en los patógenos

Su activación se aumenta por:

Citocinas secretadas por células

Mediadores de respuesta inflamatoria

El macrófago envuelve la bacteria y la lleva al

fagolisosoma. El PRR (receptor de superficie del

macrófago) con su cola citoplasmática lleva una señal al

núcleo de la célula para liberar citocinas proinflmantorias

para atraer a las células de alrededor indicando que hay un

problema.

Esta activación puede venir regulada por algunos factores

que se encuentran a su alrededor (INT-gamma, TNF se

produce la activación clásica), si la molécula de alrededor

es la IL-4, se convertirá en un macrófago reparador

mientras que si es la IL-30, será un macrófago regulador.

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La frontera entre la inmunidad innata y la adaptativa no está clara y a veces es confusa, pero tienen ciertas particularidades

cada una. Los monocitos participan tanto en la respuesta innata como en la adaptativa. ¿Qué quiere decir innata? La innata

no es inespecífica aunque siempre se entienda así, sino que en realidad es menos específica. Las células de la respuesta

inmune innata son células concretas del sistema inmunológico y reconocen a grupos de patógenos aquí y allí, pero no son

extraordinariamente específicas. Las células de la respuesta adaptativa son los linfocitos y lo que tienen son receptores de

patógeno (TCR para los T y Ig’s para los B). Cada linfocito sólo tiene un tipo de receptor y por tanto solo puede reconocer a un

solo Ag. Esto quiere decir que tenemos muchas células en nuestro cuerpo, pero seguramente muy pocas que reconocen el

mismo Ag. Por ejemplo, si tenemos 10 millones de linfocitos (tenemos más), solamente 3 linfocitos reconocerían un Ag de la

E-coli. Esto es un problema. Si nos entra una bacteria o un patógeno, este se divide o duplica muy rápidamente, algunos casi

al momento. Sin embargo, un linfocito tarda en dividirse un mínimo de 24 horas. Por tanto, aquí la bacteria o patógeno

tendrá una gran ventaja, ya que cuando entra, no entra una sola, sino que entran muchas bacterias a la vez y además, se

duplican de forma muy rápida. Por tanto, esta respuesta adaptativa es muy específica y solo dañará al patógeno, su ventaja

es que dañará sólo a ese patógeno y lo hará muy eficazmente, pero tarda mucho en responder. Si nosotros le damos esta

ventaja de 24 horas en que tardan en dividirse los linfocitos, estaríamos muertos (no habríamos pasado de la infancia, ni

siquiera de la vida fetal). Es decir, el sistema innato es el que pone freno al patógeno antes de que se desarrolle la respuesta

adaptativa. La adaptativa será la que eliminará definitivamente al patógeno pero mientras tanto, para evitar que el patógeno

invada más tejidos o haga más daño, se lucha con la respuesta innata.

Funciones de monocitos y macrófagos:

Por un lado participa en la respuesta innata: Imprescindible para la supervivencia. Esta se basa en:

o Fagocitosis (no específico)

o Secreta citoquinas cuando entran ciertas bacterias que favorecen esta respuesta adaptativa.

o Producen factores de crecimiento que favorecen que otros monocitos comiencen a proliferar.

o Producen sustancias microbicidas (tampoco específicas).

Por otro lado, el monocito tiene una cierta respuesta adaptativa: Consiste en que:

o Es una célula presentadora de Ag (capta un Ag, lo corta en trocitos y lo pone en su superficie para

que todos los linfocitos lo capten) APC.

o Secreta citoquinas específicas que estimulan la activación de los linfocitos.

Células dendríticas:

Presentan largas extensiones membranosas que recuerdan las dendritas de las células nerviosas. Son de origen

mieloide o linfoide.

Hay diferentes tipos: células de Langerhans, intersticiales, derivadas de monocitos, plasmacitoides.

Según su estado de activación se comporta de una forma u otra:

Si es una célula no activada o inmadura se convierte en una célula tolerogénica (hace que el sistema

inmune se vuelve tolerante). Capta células apoptóticas y migran a los ganglios (captación de una célula

propia). Esta dendrítica es presentadora de antígeno y coloca sobre las células MHC de clase II trozos de la

célula apoptótica que ha captado. De esta forma se producirá una activación de linfocitos T dando la señal

de NO peligro para inducir la diferenciación de linfocito T a célula reguladora.

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Si se activa se convierte en una célula inmunogénica y acelera la activación del sistema inmune. La

célula dendrítica percibe que ha captado una célula perjudicial. En su superficie comienzan a aparecer

muchas extensiones y coloca una molécula sobre las MHC dando una segunda señal al linfocito T

advirtiendo del peligro. El linfocito T se diferenciará en células de respuesta inmune (T.helper, T-

citotóxicas…).

Una vez activadas, se producen cambios morfológicos, fenotípicos, funcionales y migran a los nódulos linfáticos o

pueden volver a la sangre.

Un factor clave para que no se desarrollen enfermedades autoinmunes es esta tolerancia de las células

dendríticas, aparte de otros factores. Estas células dendríticas tienen un papel importante para que presenten Ag

propios.

Las dendríticas se forman en la

médula ósea y migran a los

tejidos. Hay muy pocas células

dendríticas en sangre. En su

aspecto se ven toda una serie

de dendritas por las que

presentan los Ag’s y por tanto

tienen una superficie muy

grande. Presentan los Ag a los

linfocitos T.

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Origen linfoide:

Linfocitos: Tenemos:

Linfocitos T: La mayoría de linfocitos T son ab, es decir, tienen receptores αβ (tienen las cadenas α y β).

Por tanto, cuando hablamos de linfocitos T, normalmente siempre nos referimos a los αβ, excepto si

especificamos que son gd (γδ pequeña población). Dentro de los αβ tenemos:

o CD4

o CD8

o Células T reguladoras

CD quiere decir cluster de diferenciación y no son más que proteínas en la superficie de la célula que nos

permite identificar un subtipo de célula o su estado de maduración. Por tanto, la CD4 tiene el cluster de

diferenciación tipo 4 ya que son CD4+ y estos linfocitos tienen una función helper o de ayuda, y ayudan

principalmente a los linfocitos B (tienen un papel clave para inducir la respuesta de los linfocitos B)

cuando hablamos de su fenotipo decimos que son CD3+ (es un marcador común a todos los linfocitos T),

CD4+ y CD8-.

Los linfocitos CD8 que tienen un papel citotóxico (matan de forma muy agresiva), estas tienen un

fenotipo CD3+, CD4- y CD8+.

Después tenemos las T reguladoras (intentan evitar que la respuesta se vaya fuera de control o evitar una

respuesta autoinmune papel de tolerancia y regulación)

Los linfocitos T γδ tienen un receptor muy particular (en este caso son 2 cadenas γδ) y este receptor está

en zonas muy concretas del sistema inmune. Participan el a respuesta inmune innata ya que hay muy

pocas especificidades, a pesar de ser un linfocito.

Linfocito B o célula plasmática: Cuando se activan se convierten en células plasmáticas y producen Ac o

Ig’s. En principio no produce Ig, las tiene es su superficie y cuando se activa se diferencia en célula

plasmática que sí produce anticuerpos.

Células NK: tienen en su superficie la proteína CD16

Células NKT: Es una NK rara con CD16 y CD3

Morfológicamente, el linfocito, a diferencia del monocito, es una célula cuyo casi todo el volumen lo ocupa el

núcleo con un pequeño citoplasma. Sin embargo, la célula B cuando se activa a célula plasmática, el núcleo se

desplaza hacia un lado y el resto de citoplasma queda libre ya que el citoplasma contiene muchos orgánulos,

principalmente Golgi y RE precisamente para poder secretar las Ig’s.

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Sistema inmune innato y adaptativo: punto de encuentro y células

Resumen: Tenemos un organismo (humano) y un patógeno fuera. Lo primero que ha de hacer el patógeno es romper la

barrera de protección (si quiere entrar, ha de romper la barrera). Si logra entrar, lo más efectivo para que ataquemos y

destruyamos al patógeno es la respuesta adaptativa, pero es la más lenta. Por tanto, antes de que esto actúe, ha de

funcionar la respuesta innata que es menos específica pero hay más células que pueden actuar contra este patógeno. La

adaptativa tiene muy pocos linfocitos específicos contra el patógeno y por tanto se ha de activar. Las células de la respuesta

innata, por un lado, tienen finalidad en contrarrestar el patógeno haciendo control específico o control más general, pero por

otro lado, también ayudan a que se genere la respuesta adaptativa (controlan al patógeno pero también estimulan a los

específicos para que comiencen a proliferar lo más rápido posible).

El neutrófilo (es el más abundante) es puramente innato y es la célula de barrera principal, es la primera que existe de forma

descontrolada que puede evitar que entre un patógeno. A nivel clínico, cuando hay una infección, lo primero que se detecta

en cuestión de horas es un aumento de neutrófilos. En medio, encontraríamos los macrófagos y las células dendríticas que

por un lado tienen una función microbicida de destrucción del patógeno (con una efectividad dudosa), pero por otro lado

también ayudan mucho a que se desarrolle la respuesta adaptativa. Por último tenemos los linfocitos T y los linfocitos B que

son las células de la respuesta efectiva puramente. Cuando hablamos de respuesta humoral quiere decir que es una

respuesta de Ig’s y la responsable es el linfocito B. Una respuesta celular es la respuesta de los linfocitos T. Este es un control

más específico, actúa más tarde pero termina limpiando del todo el problema.

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Órganos linfoides: Tenemos 2 tipos:

Primarios: Donde se generan y maduran los linfocitos.

o Médula ósea

o Timo

Secundarios: donde se produce la respuesta inmunológica los linfocitos maduros reconocen los Ag i se

activan

o Bazo

o Ganglios linfáticos

o Tejidos linfoides asociados a las mucosas: son tejidos dispersos. Las mucosas recubren cavidades

con la finalidad de proteger de la invasión directa del cuerpo. Por la nariz, la boca, al comer, etc.

nos están entrando patógenos permanentemente. Por tanto, nuestras cavidades internas están

en contacto con el medio externo y estos patógenos, por eso han de estar protegidas porque sino

nos invadirían los patógenos directamente en nuestro cuerpo. Estos tejidos linfoides asociados a

mucosas son unas estructuras alrededor de estas mucosas. Son principalmente 3 tipos de

mucosas:

BALT (bronquial) y NALT (nasofaríngea que estaría relacionada con la bronquial)

GALT (intestinal)

Urogenital

o SALT (este es un tejido linfoide que no está asociado a las mucosas sino con otra parte del cuerpo

que está en contacto directo y permanente con los patógenos y es la piel).

En el animal encontraríamos el timo (por debajo de la tráquea), ganglios linfáticos (blancos y muy limpios

distribuidos por todo el cuerpo), el bazo que ocupa básicamente toda la zona alrededor del lado izquierdo, y la

médula ósea.

En el caso humano, tenemos una distribución similar donde encontramos el bazo, el adenoides y amígdalas

(anginas y paperas), las placas de Peyer en el intestino delgado, apéndice (MALT) y la médula ósea.

Órganos linfoides primarios:

Médula ósea:

Está dentro del hueso y es una región esponjosa que consta de dos partes:

Amarilla: Hematopoyéticamente inactiva, actúa como una base energética. Está formada por adipocitos.

No tiene relación con el sistema inmune. Prácticamente no hay tejido hematopoyético.

Roja: Hematopoyéticamente activa. Es donde se generan todas las células hematopoyéticas (tenemos

hematíes, células madre, etc.).

En un corte histológico de la médula ósea se observa que esta esponjosidad está formada por todos estos

agujeros o trabéculas. Se generan todos los linfocitos y maduran solamente los linfocitos B.

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Timo:

Órgano bilobulado donde maduran los linfocitos T. Aquí los linfocitos T todavía no son maduros y se los

denomina timocitos (es prácticamente todo lo que vemos en el timo). Hay dos estructuras morfológicas

principales:

Córtex: Se ve más oscuro y más denso. Es donde llegan los linfocitos (timocitos linfocito T que es

inmaduro, sale del timo como linfocito T). De todo lo que entra en el córtex, sólo sale un 5%, dado que el

timo es un órgano de selección de los clones que son útiles para la vida del individuo.

Médula del timo: timocitos maduros (sólo los maduros salen del timo)

A parte de los timocitos que es prácticamente todo lo que vemos, también tenemos células dendríticas, células

epiteliales (que cuando degeneran, se apilan y construyen los corpúsculos de Hassal cuya función no se conoce

bien pero están dentro de los timocitos), macrófagos, etc.

Órganos linfoides secundarios:

En los primarios las células maduran y una vez salen de ahí actuarán en los tejidos secundarios (es donde

reconocen el Ag, se activan, hacen selección clonal, proliferan y se diferencian en efectoras y células memoria).

¿Qué es la selección clonal? Cada linfocito solo tiene un tipo de receptor de Ag. Si entra un patógeno sólo

proliferan los patógenos que son específicos para aquel patógeno. Sólo los clones de células específicos para

aquel patógeno o Ag proliferarán después de una respuesta inmune. Los sistemas son muy inteligentes des del

punto de vista energético. No es necesario que se activen todos los linfocitos, con que se activen solamente los

que sean efectivos para aquél patógeno se activarán y proliferarán. Por esto se da la selección clonal.

Ganglios linfáticos:

Son las amígdalas, el adenoides (“carnots”) como los ganglios axilares, los inguinales, etc. Por todo el cuerpo están

distribuidos. Además tenemos toda una serie de vasos linfáticos que comunican los ganglios entre sí, no

encontramos ninguno aislado, están todos comunicados y están distribuidos por todas las zonas del cuerpo. Esto

favorece una serie de procesos. Un proceso importante es que estos vasos linfáticos son la base de toda la

circulación linfoide.

Sistema linfático:

Las venas y arterias del sistema circulatorio tienen un diámetro determinado que va disminuyendo hasta formar a

los capilares para llegar a todo el organismo, pero siempre pasa el mismo volumen (la misma cantidad de sangre)

y por tanto, en los capilares la presión es más alta (va subiendo la presión al ir disminuyendo el diámetro). Estos

capilares muy delgados son el final de estos vasos y por aquí, la presión es muy alta y el líquido sanguíneo se

escapa bañando todos los tejidos de alrededor (proviene del 10 % plasma, la parte sérica que es de color

amarronado, es una sustancia serosa denominada líquido intersticial). Si se escapa a los tejidos y se acumula,

podría producir un edema. Por tanto ha de haber algún sistema de drenaje del líquido el cual está formado por los

vasos linfáticos. En estos capilares, los vasos linfáticos recuperan el líquido intersticial.

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Los vasos linfáticos, al drenar el líquido se llevan todo lo que hay en la zona (Ag’s) y esto que se llevan quedará

dentro de la linfa que se dirigirá hacia los ganglios donde interaccionará con los linfocitos, macrófagos y DCs. Así,

donde haya capilares, hay vasos linfáticos. En los vasos linfáticos, además, hay unas válvulas que aseguran la

dirección hacia los ganglios linfáticos en un día, el 72% de la sangre será filtrada por los ganglios linfáticos.

Si nos cortamos el dedo, como hay sangre también hay vasos linfáticos y las bacterias que entran van a parar a la zona donde

está esta linfa (la linfa recoge el Ag del patógeno). Por tanto, ahora el Ag ya está en contacto con nuestro sistema de

circulación linfática. De aquí irá a parar en primer lugar a los ganglios linfáticos. Entra este líquido a los ganglios linfáticos por

los vasos linfáticos aferentes.

El ganglio linfático tiene diferentes zonas con diferente composición de linfocitos (depende de las quimiocinas

que controlan la motilidad celular):

Zona principal, la de los folículos (beige claro) que está formada por linfocitos B.

Zona paracortical (azul) que son linfocitos T.

Centros germinales

Médula que tiene una arteria y una vena. Por la arteria es por donde entran los linfocitos y por los vasos

aferentes entran los Ag’s.

Cordones medulares con macrófagos y células plasmáticas.

Por tanto el patógeno o Ag entra por una zona diferente a la de los linfocitos. Los linfocitos pueden estar muy

lejos y llegan a los ganglios para poder encontrarse con su Ag. Los ganglios son estructuras que no estáticas, no

nacemos con el mismo ganglio con el que morimos en 10 días se puede decir que el ganglio ha cambiado, pero

en realidad no ha cambiado, sino que ha cambiado su composición, porque como entran y salen sustancias

continuamente, varía su composición entran células, detectan lo que hay, y si encuentran a su Ag se activan,

pero si no lo encuentran se van al siguiente ganglio a través de la linfa. Si encuentran el Ag, se activan, proliferan y

dentro de los folículos generan los centros germinales (estos son indicadores de que se ha encontrado un

linfocito con su Ag). Primero están los folículos primarios donde no hay centros germinales, pero una vez se

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activa el linfocito al unirse al Ag, se forman estos centros y tenemos un folículo secundario. Los que proliferan y

forman los centros germinales con muchos linfocitos B. Estos centros germinales son estructuras muy blancas y

densas llenas de linfocitos B. Estas estructuras son las que se encargan de hacer proliferar los pocos linfocitos

iniciales específicos de ese Ag y se generarán muchos más linfocitos efectivos que serán clonales (todos iguales).

Por ejemplo, si partíamos de 3 linfocitos específicos de ese Ag, allí se formarán hasta 300.000. Los centros

germinales forman los linfocitos secundarios.

Los linfocitos B entran por una arteria y penetran al estroma ganglionar a través de las vénulas del endotelio alto

(HEV) que tiene circulación por dentro del ganglio y vuelven a salir por una vena.

El proceso fisiológico comienza con la entrada del Ag por los vasos linfáticos aferentes y la entrada de linfocitos

por las arterias (que son linfocitos T y B naive, que significa virgen, y son linfocitos maduros porque circulan, es

decir, han salido de sus órganos primarios, pero no han estado en contacto nunca con el Ag). Estos linfocitos

entran por la arteria: si no encuentran el Ag se van, pero si lo encuentran proliferan mucho tanto los T como los B

y saldrán del ganglio e irán al lugar donde está el patógeno (corte en el dedo) para hacer su función efectora. El

linfocito B activado forma la célula plasmática, su finalidad es ir a la médula ósea (no se sabe porqué) y allí se

queda mucho tiempo y continua produciendo Ac continuamente (produce Ac desde la médula ósea). Otras

células B se pueden ir hacia la periferia, se van a la circulación y allí producen Ac. Los linfocitos T activados

también van a la circulación y por esta llegan hasta la zona del daño (donde está el patógeno y es donde hacen la

función final) tanto los citotóxicos como los helpers.

El patógeno rara vez viaja (si lo hace es por una cuestión invasiva) ya que queda normalmente atrapado en la zona

del daño, sin embargo sus Ag’s sí que se escapan y viajan y son los que llegan al ganglio y lo hacen a través de las

células presentadoras de Ag. El Ag normalmente llega con la célula presentadora, pero alguna vez puede la linfa

arrastrar el Ag directamente desde la zona del daño (el Ag puede unirse a la presentadora en la piel directamente

o puede unirse el Ag a la presentadora en la zona del ganglio).

Estructura del bazo:

Órgano a la izquierda de la cavidad abdominal. Es importante en generar respuesta frente a Ag sanguíneos.

Tiene estructuras similares a la de los ganglios:

Pulpa roja

Pulpa blanca

La diferencia con los ganglios es que no tiene vasos linfáticos aferentes. Es el único órgano capaz de luchar contra

un choque séptico.

El bazo no tiene vasos linfáticos aferentes, el Ag entra por la arteria esplénica o trabecular. De manera que

cualquier patógeno que hay en la sangre, le es mucho más fácil entrar por esta arteria que no a los ganglios. La

razón es porque el paso por el bazo es mucho más rápido que no el paso de sangre por los ganglios. El bazo es un

paso importante del sistema circulatorio ya que es donde van a morir la mayoría de hematíes, por tanto es un

lugar de paso permanente y el más eficiente (no el único) para crear una respuesta contra patógenos o Ag que

vengan de la sangre. Esta arteria esplénica o trabecular que es por donde llega todo al bazo, se va dividiendo

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hasta que se convierte en arteriolas, las cuales tienen una vaina alrededor de linfocitos T. Se las llama vainas

linfáticas periarteriolares o PALS. La arteriola aún se divide más hasta formar casi capilares y algunos de estos

capilares envuelven a toda la vaina (esto es el seno marginal todos los vasos que envuelven la vaina). Entre la

vaina y el seno marginal se forman los folículos. En los folículos tenemos los linfocitos B y una zona donde hay

linfocitos T. Si el linfocito específico para el patógeno está allí, se activará y formará los centros germinales y

desde allí irán por la circulación al bazo y del bazo a la circulación, pero no por los vasos linfáticos.

En el límite de la zona blanca está la zona marginal con linfocitos B y macrófagos.

Los Ag’s también pueden llegar por la arteriola, por el seno o por la zona roja (como hay células presentadoras

APC, se pueden acercar a esta zona y presentarlos):

Ag llevados al seno marginal por las células dendríticas

Ag ingeridos por macrófagos en pulpa roja y llevados hasta el seno marginal

Los linfocitos T o B van hacia sus respectivas regiones gracias a las Quimiocinas:

CCL19 y CCL21 organizan a los linfocitos T hacia la zona PALS

CXCL13 organizan los linfocitos B hacia los folículos

Si no se activan salen del bazo por los vasos linfáticos eferentes.

Mucosas (MALT):

Las mucosas corresponden a las superficies recubiertas por células epiteliales que están a lo largo de todas las

cavidades internas. Si hablamos de la mucosa del digestivo, está recubriendo todo el tubo (desde la boca hasta el

recto). Esta mucosa representa una barrera pero no suficiente para luchar contra el patógeno. Hay diferentes

tipos de tejidos linfoides asociados a las mucosas según la localización:

BALT (bronquiales) y NALT (nasofaríngea)

GALT (intestinales)

Tejidos linfoides asociados a las mucosas urogenitales

SALT es la asociada a la piel, pero la piel no es una mucosa por tanto queda a parte.

Dentro de las mucosas tenemos dos lugares:

Lugares inductivos: Donde se induce la respuesta inmune que es donde el Ag se encuentra con su

linfocito, donde se activa el linfocito y de allí sale. Estos son:

o Amígdalas

o Adenoides

o BALT

o Placas de Peyer (intestino)

o Apéndices

o Ganglios mesentéricos

Estos son los lugares donde el linfocito se encuentra con el Ag. Muchos de estos son estructuras linfoides

(amígdalas, placas de Peyer, apéndices) y por tanto de allí ha de salir el linfocito efector para desarrollar la

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respuesta en los lugares efectores (una vez activado el linfocito éste se diferencia a linfocito efector y de

ahí se va a los lugares efectores, es decir, si por ejemplo hay un Ag en la amígdala, el patógeno no ha

entrado a la amígdala, la amígdala no está en el exterior, ha entrado en otra zona y a la amígdala llega el

Ag y allí es donde ha sido transportado y allá es donde se induce la activación del linfocito porque se

encuentra el Ag con él es como si fuera el ganglio, no es donde el patógeno ha invadido, sino donde el

Ag ha sido transportado y donde se encuentra con el linfocito)

Lugares efectores: Son los lugares donde realmente se encuentra el patógeno y se produce la respuesta.

Por ejemplo: en un corte en el dedo el lugar efector es el dedo, y los ganglios por ejemplo axilares son el

lugar inductor.

GALT:

Tejido linfoide asociado a la mucosa intestinal. Es el más conocido y es el que abarca todo el trato intestinal. Por

la luz intestinal es por donde pasa la comida y por tanto allí es donde encontramos una gran cantidad de bacterias

(más bacterias que células en nuestro cuerpo). ¿Por qué no nos invaden los órganos internos? Porque tenemos un

epitelio formado por los enterocitos (expresan el receptor y producen quimiocinas para reclutar mastocitos y

neutrófilos). Además en este epitelio tenemos toda una serie de características:

Gran superficie generada por las vellosidades que favorece la absorción de la comida.

Gran cantidad de células epiteliales que no sólo hacen las vellosidades sino también hacen las criptas (las

epiteliales lo envuelven todo). Al final de la cripta están las células de Paneth que tienen la

particularidad de producir unas sustancias microbicidas llamadas defensinas.

También encontramos las células globet, con forma de globo, que producen moco. Este moco recubre el

epitelio. La finalidad del moco es que la bacteria queda allí enganchada y no permite que entre (actúa

como una barrera física). Este moco además contiene sustancias importantes como la lisozima y la

lactoferrina. La lactoferrina es una molécula que secuestra hierro (el hierro es un elemento esencial para

las bacterias, por lo que si estas bacterias quedan allí enganchadas, no tienen hierro disponible y

mueren). La lisozima rompe el peptidoglicano (componente de las paredes bacterianas).

También encontramos el glicocálix que está formado por moléculas con cargas negativas que repelen a

las bacterias. Además de protección hacen de microbicidas.

Por tanto, de todos estos componentes, la parte más inmunológica son las células de Paneth, ya que todo lo

demás no es más que una barrera física (se crea un moco, una inactividad de la bacteria y una situación de freno

para que la bacteria no entre).

Bajo las células epiteliales tenemos la lámina propria. Aquí encontramos muchas células del sistema

inmunológico. Dentro del epitelio aún así encontramos intercalados algunos linfocitos intraepiteliales (de forma

dispersa). En la lámina propria tenemos muchas células del sistema inmunológico y en el sistema intestinal

encontramos las placas de Peyer que son estructuras similares a los ganglios ya que tienen folículos, zonas de

célula T, zona de célula B. En la cúpula de estas placas de Peyer hay una célula especial llamada célula M. El 10%

de todas las placas epiteliales son las células M.

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Los linfocitos intraepiteliales

son linfocitos T CD8+ (receptores αβ). Son T citotóxicos.

Expresan una proteína que es la integrina α4β7 que es la que conduce los linfocitos circulantes hasta

esta posición.

Esta conducción de un linfocito hacia una localización concreta de nuestro cuerpo es el concepto que se

conoce como “homing”.

Hay más células γδ, que en circulación tienen especificidades restringidas.

En la lámina propria, como elementos del sistema inmunitario, tenemos:

Células plasmáticas particulares,

linfocitos T y B (linfocitos T CD4+) activados, macrófagos, eosinófilos, basófilos y mastocitos.

Si falla la barrera epitelial el patógeno entra libremente. La peritonitis es una perforación del intestino y por estas

entran millones de bacterias por segundo e invaden rápidamente los órganos internos, por eso, en caso de

peritonitis se ha de actuar rápidamente (es de vida o muerte). Por tanto, la barrera epitelial es la que hace de

freno absoluto, y todo lo demás extra (contenido de la lámina propia) está por si algo se cuela. La mayoría de las

células T son CD4+.

Célula M

Son células epiteliales sin microvilli especializadas en capturar los antígenos y transportarlos hasta el folículo por

transcitosis (NO son células presentadoras de Ag). En la zona basal del epitelio hay un montón de células

dendríticas que captan las moléculas liberadas por las células M y las procesan dando la información

correspondiente al sistema inmunológico.

La célula dendrítica además tiene su propia función de captación prolongando las dendritas hacia la superficie

(luz).

Placas de Peyer:

Son estructuras similares a los ganglios linfáticos y están dispersas a lo largo de todo el intestino en zonas

concretas y bajo la capa epitelial. Tienen también zona de folículo, zona de célula T y arriba del todo la zona de la

célula M. La célula M da la

cara a la luz intestinal y no

tiene microvellosidades

como los enterocitos. La

célula M hace un proceso de

transcitosis de Ag desde la

luz intestinal hasta la lámina

propria. En la lámina propria

están las células dendríticas

que captan los Ag’s, los

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procesan (los cortan en trocitos), la célula se activa y migra hacia la placa de Peyer más cercana o hacia los

ganglios linfáticos más internos. Esta célula dendrítica, vaya donde vaya hace la misma función y estará

presentando su Ag en la superficie a los linfocitos que pasan por allí. Si el linfocito encuentra su Ag, el linfocito T

CD4+ (helper) se activa y este ayuda a activar al linfocito B que haya en el folículo (esta es la sucesión normal). Los

linfocitos vienen de la circulación o de la linfa y buscan su Ag unido al a célula dendrítica. Cuando el helper activa

a la célula B, se activa y se convierte en célula plasmática la cual produce Ac’s. En el intestino hay una

particularidad y es que estos Ac’s que hacen estas células plasmáticas son del tipo IgA. Les IgA se unen por la cola

de la Ig y forman dímeros de IgA enganchándose en la base intestinal. Estos dímeros son reconocidos por unos

receptores situados en la base, en la cara basal, de las células epiteliales del intestino. Estas células epiteliales

introducen al interior a estos dímeros de IgA y las secretan a la luz intestinal (todo este proceso es para hacer la

IgA). En la luz intestinal la IgA hace su función. La IgA que es específica para un Ag, se engancha a este Ag.

Imaginemos que este Ag es una toxina. Si esta toxina se envuelve de IgA lo que ocurre es que no puede hacer su

función tóxica, no se puede unir a su receptor. Por tanto esta IgA’s lo que hacen es neutralizar el Ag. Si en lugar de

una toxina, es un virus que incluso ha llegado a introducirse dentro de la célula epitelial, entonces las IgA hacen la

función dentro de la célula epitelial; estas IgA se unen al virus dentro de la célula (por tanto, neutralizan el virus

antes de que este haga su función dentro de la célula y se la cargue). Incluso este Ag puede llegar a atravesar todo

el epitelio y llegar a la lámina propria, y allí las IgA en forma de dímero se pueden unir a ese Ag en esta lámina

propia, pero al mismo tiempo también se unen a su receptor y a través de las células epiteliales expulsan el Ag

hacia afuera para eliminarlo.

Tres mecanismos de neutralización por la IgA:

1. La IgA tiene una función neutralizante contra el patógeno (se engancha al patógeno y lo neutraliza).

2. Si el patógeno se encuentra dentro del epitelio, la IgA puede neutralizarlo dentro de la misma célula

(virus).

3. Si el antígeno acaba atravesando el epitelio, la IgA con el patógeno enganchado puede seguir su ruta y

expulsarlo.

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SALT: Defensa de la piel:

Tejido linfoide asociado a la piel (SALT):

La piel es la superficie más grande y es la que está más en contacto con cualquier tipo de patógeno. Por tanto

sería la primera barrera antes de las mucosas. La piel no es blanda (si miramos cualquier órgano interno es más

blando que la piel, incluso algunos son casi líquidos). Lo que tenemos en la piel es:

Principalmente, bacterias comensales que son beneficiosas. Hacen función de defensa. No matan a

otras células sino que tienen una función competitiva con otras bacterias (como hay más que las bacterias

malas, las malas no crecen). Si eliminamos a las buenas, estamos dejando paso a las malas. Estas

comensales, también pueden intentar hacer sustancias antimicrobianas contra otras bacterias o producir

incluso algunos mecanismos que disminuyan el pH de la piel para dificultar crecimiento de patógenos.

También tenemos queratina, que endurece la piel, es una barrera física. Si arrastramos las primeras

capas de la piel encontramos que el tejido inferior es blando (es tejido). Si al lavarnos, nos quitamos las

primeras capas de queratina también eliminamos la capa de bacterias malas; también las buenas pero

como estas ocupan más territorio continúan aguantando.

Epidermis más baja. Comienzan a haber células del sistema inmunológico. A parte también tenemos

queratinocitos (no son células del sistema inmunológico) pero producen una serie de factores implicados

en la respuesta inmune: factores de crecimiento, citoquinas (interleuquinas), quimiocinas, componentes

del complemento. Todas estas favorecen la respuesta inmunológica. Esto ya no está en contacto con

bacterias. También encontramos linfocitos intraepiteliales tipo αβ y también γδ. También encontramos

células dendríticas muy especializadas en la piel llamadas células de Langerhans.

Dermis: encontramos fibroblastos que producen colágeno, elastina, factores de crecimiento, citoquinas,

quimioquinas, etc. No son células del sistema inmune pero participan de forma activa en esta si hay algún

problema patológico. Los fibroblastos le dan elasticidad a la piel. También tenemos macrófagos, células

dendríticas, mastocitos, linfocitos T, etc. Todo esto lo encontramos en la dermis. También tenemos

glándulas sebáceas (lubricación).

Hipodermis: encontramos una capa de grasa.

Piel sana: Veríamos la epidermis con las bacterias encima y la capa de queratina, la capa más profunda de la

epidermis con las células de Langerhans. Por debajo de la epidermis tenemos la dermis y encontramos

mastocitos, linfocitos, macrófagos, NK, etc.

Piel dañada: Puede ser por luz UV, trauma (un corte), irritantes o una infección. Las bacterias están en la

epidermis, pero no queremos que estén más abajo, incluso las comensales, si pasan a la dermis son dañinas y por

tanto, existe un problema grave ya que en estos tejidos no hay barrera física y pueden comenzar a proliferar. Con

el corte, a las células de Langerhans le llegan los patógenos. Todas las células alrededor del sistema comenzarán a

liberar factores que ayudarán a la activación de esta célula de Langerhans, la cual captará el patógeno y lo

procesará. Las células de Langerhans son vigilantes. Esta célula de Langerhans presenta el Ag a los linfocitos T y

41

esto pasará directamente a un ganglio próximo a la piel (no pasa a la piel), las células T se activarán y estas

activarán el linfocito B iniciando así toda la respuesta inmunológica.

Tema 3: Tráfico

Tenemos 109 clones diferentes de linfocitos específicos para AG

Nomás 1 en 1000 millón reconocerá un Ag determinado

Los Ag entran principalmente por la piel y las mucosas

Tenemos 109 clones diferentes de linfocitos distribuidos a lo largo de nuestro cuerpo. Son muchos, pero hay muy

pocos de estos que sean de la misma especificidad; solamente 1 de cada 1.000 millones pueden reconocer el

mismo Ag determinado. En algunos casos solamente tenemos 1, 2 o 3 linfocitos a lo largo de nuestro cuerpo que

reconocen un Ag. Además tenemos otro problema que viene dado por el sistema de anatomía y por el contacto

con el exterior, y es que los Ag’s entran principalmente por la piel o por las mucosas son los puntos de

contacto con el exterior a menos que se produzca un corte o haya otro tipo de lesión, entonces la situación se

complicaría. Pero en principio los Ag’s solo pueden entrar por estas dos vías.

¿Cómo se puede encontrar una población tan pequeña de linfocitos con su Ag y conseguir generar una respuesta

rápida y efectiva del sistema inmunitario? La estrategia que sigue se basa en: Recirculación + homing +

reclutamiento

Recirculación: Es un continuo movimiento de linfocitos por la sangre y por la linfa de un tejido secundario

a otro. Cuando las células salen del timo, ya no vuelven a entrar al timo (es un órgano primario, la célula

ha madurado allí y sale de este). Pero en los órgano secundarios (ganglio y bazo) es donde llegan los Ag’s

de las heridas y las células tendrán que ir al tejido afectado para hacer su función, y aquí entra en juego el

concepto de homing.

Homing: Es un proceso por el que unos linfocitos entran selectivamente en un tejido. Si todos circulan y

salen al mismo tiempo canalizaría todo hacia el mismo lado y dejarían algunos órganos desprotegidos o

habría un problema de edema. Esto no es así, sino que hay un control: tú pasas, tú no pasas.

Reclutamiento: Estos linfocitos, no sólo han de saber por dónde van sino que también han de saber

cuando han de entrar en un tejido y hacer su función dentro de este.

Esta es la estrategia básica para poder encontrar un Ag y hacer una respuesta efectiva. Es la estrategia básica para

la respuesta inmune.

Por un lado nos asegura que un volumen mínimo de linfocitos se encuentren con el Ag (contacto) y

después, además,

se asegura de que los linfocitos, una vez se hayan activado, vayan a parar al tejido donde está el

patógeno.

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Por tanto, hay dos lugares principales de actuación:

El lugar donde el linfocito se encuentra con el Ag.

El lugar donde el linfocito, una vez activado por el Ag, se encuentra con el patógeno.

Por ejemplo: Si nos cortamos el dedo y tenemos una infección, el ganglio más cercano (ganglio axila) que será

donde se encontrará el Ag que ha entrado por el dedo con el linfocito que a lo mejor estaba en el pie (primer

lugar de actuación), y este linfocito que se ha activado en el ganglio de la axila, ha de volver al dedo para hacer su

función (segundo lugar de actuación).

Influencia de la anatomía en el desarrollo de la respuesta inmune:

Por un lado tenemos un sistema inmune que puede recoger y concentrar el Ag que es la linfa (sistema

circulatorio paralelo al circulatorio sanguíneo y no tiene hematíes) y además de que esta linfa concentre

los Ag’s, después conduce de un ganglio a otro.

Después tenemos las células maduras naive y las células memoria y células efectoras (una célula madura

puede ser naive o bien efectora si la célula madura que sale del timo no se ha encontrado nunca con el

Ag es una célula naive; si sale del timo y va a un ganglio y se encuentra con su Ag, cuando sale de este

ganglio es una célula madura efectora).

Estas dos células maduras (naive y efectoras) tienen finalidades diferentes. La célula naive la finalidad que tiene

es encontrarse con su Ag; tiene que ir buscando continuamente su Ag. Por tanto, si se pasa toda su vida

buscándolo, su función es de vigilante. La función del linfocito T maduro naive es de vigilancia; vigila que no se

encuentre el Ag en algún lugar, va circulando por todo el cuerpo hasta que se lo encuentra (pueden pasar días,

meses, años, toda la vida). En cambio, los linfocitos efectores y los de memoria tienen otra función. Los linfocitos

efectores es hacer su función. Pero el linfocito de memoria tiene otra función. Un linfocito naive cuando se

encuentra con el Ag se activa y este linfocito activado puede convertirse en un linfocito efector (va a la piel y

ataca al patógeno) o bien se puede convertir en un linfocito de memoria y queda arrinconado en un lugar

concreto (no va al tejido) y se queda preparado para si dentro de 2, 3, 4, 25 horas, 3 días, 3 años, vuelve a

aparecer el Ag. Los linfocitos de memoria son de larga vida.

Ej.: Los niños que van a la guardería tienen muchas infecciones durante años porque por cada microorganismo que entra han

de hacer linfocitos de memoria y conforme el sistema inmunitario va madurando, es decir, conforme van teniendo más

linfocitos de memoria, se van haciendo más resistentes a este patógeno el patógeno entra igualmente pero la respuesta

inmunitaria será mucho más rápida y efectiva. Así en adultos no ocurrirán estas infecciones continuas.

El sistema de entrada del sistema inmunológico, por donde entran los patógenos, está conectado por un sistema

muy eficiente que es el sistema linfático que conecta todo el cuerpo. Además, diferentes tejidos tienen

diferente tipo de respuesta inmune: no es lo mismo tener una infección en el hígado que en la piel (responde el

sistema de forma distinta, no hace el mismo tipo de ataque). Además, los tejidos donde van a parar estos

linfocitos efectores tienen que cooperar con estos linfocitos para darles “homing”, es decir, tienen que informar a

los linfocitos que pasan por circulación de que están infectados (hay señales que provee el tejido a los linfocitos

43

circulantes que pasan por allí para informarles de que están infectados). Las infecciones generalmente se dan en

los tejidos; si se da en la sangre es poco frecuente y muy grave.

Principales rutas de los linfocitos

Una vez maduros, los linfocitos circulan continuamente:

30 min de tránsito por la sangre

45% de ellos pasan al bazo donde pasarán 5h

42% pasan a otros tejidos periféricos donde pasarán unas 12h

10% extravasarán a tejidos no linfoides

Tráfico celular en los órganos linfoides primarios:

Timo: Llegan células T precursoras de la médula ósea y que madurarán en el córtex. En el timo hay dos lóbulos en

la zona superior diferenciados como córtex y médula. Los precursores llegan a la parte del córtex donde maduran

y se diferencian hasta llegar a la médula y allí salen hacia afuera tanto por la sangre como por vasos linfáticos.

No tienen vasos linfáticos aferentes pero sí eferentes. Tienen arteria aferente y vena eferente. Sólo entra sangre

pero sale tanto sangre como linfa.

Médula ósea: Liberan las células precursoras y maduran a las células B. Salen principalmente por la sangre. Los T

salen hacia al timo para madurar. No tiene vasos linfáticos aferentes ni eferentes. Los linfocitos nunca son

liberados por vasos linfáticos eferentes, siempre lo hacen por la sangre.

Tráfico celular en los órganos linfoides secundarios:

Ganglios linfáticos: Tienen vasos linfáticos aferentes (por donde entran Ag) y sangre arterial (HEV). Por estas dos

vías entran tanto células naive como Ag’s.

Salen vasos linfáticos eferentes y sangre venosa.

Bazo: No tiene vasos linfáticos aferentes. Los Ag y las células llegan por las arterias. El bazo determina si hay

infección en la sangre porque sólo recibe sangre arterial. Salen vasos linfáticos eferentes y vasos sanguíneos

venosos.

MALT (Placas de Peyer, amígdalas, adenoides, etc.): Son mucosas y los Ag’s normalmente entran por las células M

de estas mucosas. Muchas células y otros Ag’s también entran por la vía arterial. No tienen vasos linfáticos

aferentes. Salen tanto por sangre venosa como por vasos linfáticos eferentes.

Por tanto, el único tejido que tiene vasos linfáticos aferentes son los ganglios linfáticos.

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1. Tráfico en los ganglios linfáticos:

El ganglio puede dividirse en el córtex con una zona de células B y otra de células T y la médula.

Córtex: La zona más externa es donde se encuentran los folículos cargados de células B. Después una

zona paracortical, la más próxima al córtex, donde están las células T.

Médula: es menos densa en células.

A través de los vasos linfáticos aferentes entrarán principalmente Ag’s y células dendríticas (ej:

Langerhans activadas en la piel con su Ag unido encima) y también algunos linfocitos y factores

humorales.

Desde la arteria aferente pasarán principalmente granulocitos, macrófagos y la mayoría de linfocitos que

entran al ganglio. Una vez en la arteria sólo los linfocitos llegan a la zona T a través de las vénulas del

endotelio alto (HEV) son unas células que forman una especie de globo y permiten la salida de la

circulación y la entrada a nivel del ganglio. Al llegar la sangre a esta zona con los granulocitos, los

macrófagos y los linfocitos, los granulocitos y macrófagos se van y salen por la vena, pero los linfocitos,

algunos salen de la circulación, se escapan de la vena y serán guiados mediante quimiocinas a sus zonas

correspondientes donde desarrollarán su función (zoans T y B). Estos linfocitos naive tendrán como

función encontrarse con su Ag.

El linfocito no está fijo en la pared sino que se mueve por toda la zona hasta que se encuentra con células

dendríticas que le presentan el Ag. Se mueve constantemente. Si tiene la suerte de encontrarse con el Ag

y se activa, activará a las células B que hay en el folículo, se formarán los centros germinales y las células

T y B activadas saldrán del ganglio por los vasos linfáticos eferentes. Se forman muchas células B activadas

y saldrán ya que han de hacer su función efectora.

La salida será o bien por las venas o bien, preferentemente, por los vasos linfáticos eferentes. De los

linfáticos irá a parar a la circulación. La célula B activada ha de ir a parar a otro lugar. Si el T o B ha pasado

por allí dentro pero no se ha encontrado con el Ag, también saldrá por los vasos linfáticos eferentes.

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2. Tráfico celular en las mucosas (MALT) y tejidos periféricos en condiciones fisiológicas y patológicas

Tenemos dos situaciones posibles:

Situación fisiológica: Serían funciones normales. A través del epitelio, los Ag’s de patógenos intentan

entrar y desde la sangre arterial llegan células y más Ag’s; no hay vasos linfáticos aferentes. Si hay

activación celular, salen por los vasos linfáticos eferentes y las no activadas lo hacen por la sangre venosa.

Situación patológica: Sólo en condiciones patológicas las células tendrán afinidad por aquel tejido. Al no

tener vasos linfáticos aferentes, todas las células han de entrar por la sangre, por tanto, se pueden

generar 2 situaciones: que hay células residentes en el tejido y otras que llegan por la sangre. Aquí es

donde se encontrarán con la situación patológica de inflamación. La presencia de quimiocinas señalan

que están entrando en un territorio infectado y que se requiere su entrada. Estas células en una situación

normal, tal como entran, saldrán (entrada de células activadas). Sin embargo, en situación patológica

acaban recibiendo unas señales sufridas por los tejidos que pueden ser unas señales de quimiocinas y

también señales de “entrada en el tejido”. Estas células también pueden estar circulando, a pesar de que

están activadas, ya que están irrigadas por sangre y vasos linfáticos eferentes.

Es posible que haya una invasión de tejido linfoide en una zona concreta (infiltrados situación

autoinmune), sin haber foco de inflamación.

Resumen:

Sin patología, los granulocitos, concretamente los neutrófilos, son de origen mieloide y de la respuesta innata, son muy

efectivas, muy rápidas y muy inespecíficas y serán la primera frontera celular con la que se encontrará el patógeno. Después,

estos neutrófilos, generalmente están en la sangre, circulando (no se cuelan por los endotelios; tal como entran, salen). Sólo

se colarán en el tejido cuando reciban las señales del tejido que le indiquen que está infectado; entonces entrarán en el

tejido, harán su función y morirán allí el movimiento de las células granulocíticas es un movimiento unidireccional.

Todo esto forma parte de un circuito cerrado que tiene como base el sistema circulatorio. La sangre bombeada por el

corazón circula por las arterias, llega hacia los ganglios, unas células pasan a los ganglios, van a parar a las venas, vuelvan al

circuito de la sangre, van a parar al tejido; si son células plasmáticas van a parar a la médula ósea y se quedan allí

arrinconadas hasta que sean necesarias; si son células precursoras de células T van a parar al timo, de allí salen de nuevo a la

sangre. Si hablamos del ganglio, que es el más complicado, tenemos unas células que entran y si el tejido está infectado,

estas salen por los vasos eferentes o por las venas. Pero a la larga, acabamos llegando al mismo lugar, es decir, siempre

llegamos al sistema circulatorio ya que los vasos linfáticos están incorporados a este. El sistema linfático recoge el agua de los

tejidos perdida por los capilares y la devuelve al sistema circulatorio. En los tejidos infectados lo que encontramos son

muchas células efectoras. En cambio, los linfocitos maduros naive circulan una y otra vez, continuamente, todo el día, por

todo este circuito. Los precursores de linfocitos T prácticamente se asientan en el timo hasta que maduran. Los linfocitos B

maduros cuando se activan van a parar de nuevo a la médula ósea (de donde habían salido) como células plasmáticas.

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Tráfico leucocitario

En los tejidos infectados se extravasan grandes cantidades de

leucocitos efectores.

Los linfocitos maduros naive recirculan una y otra vez por el

sistema linfático. Los precursores de linfocitos T se asientan

en el timo. Los linfocitos B maduros dejan la medula ósea por

la sangre y llegan al bazo.

Patrones de circulación:

¿Por qué cada célula hace una cosa diferente? Porque tienen

una serie de factores que la condicionan o la controlan:

Estado de activación de la célula: No es lo mismo que

sea una célula naive, una célula activada o una célula de

memoria.

Moléculas que controlan el movimiento: Hay dos tipos:

o Moléculas de adhesión: Se expresan en el

endotelio. Estas moléculas de adhesión

cambian HAPTOTAXIS (las moléculas de adhesión controlan la haptotaxis, es decir, si hay un

endotelio determinado con un tipo u otro de estas moléculas, determina que los linfocitos se

acerquen más o menos según el tipo de molécula).

o Moléculas solubles: Son quimiocinas que marcan un camino QUIMIOTAXIS (el linfocito

detecta la concentración de estas moléculas y estas moléculas por tanto controlan el movimiento

del linfocito y esto es lo que se denomina quimiotaxis).

¿Cómo se mueve cada tipo de célula?

Leucocitos en general: En inmunología generalmente, cuando se habla de leucocitos en general no se

refieren a linfocitos, sino exclusivamente a los granulocitos. Estos granulocitos tienen una extravasación

unidireccional por las vénulas postcapilares de tejidos (inflamación). Circulan continuamente, llegan a

un tejido infectado, reciben la señal, atraviesan el tejido, se quedan en este tejido infectado, hacen su

función y se mueren.

Células de Langerhans: Son células dendríticas y llegan a la piel por los vasos dérmicos y se quedan allí

residentes hasta que se encuentran con el Ag. Cuando encuentran el Ag se activan y salen por los vasos

linfáticos que hay allí hasta el ganglio más cercano. (De la piel, una vez han captado se van hacia el

ganglio).

Linfocitos inmaduros: El linfocito B inmaduro tiene una trayectoria directa hacia la médula ósea (hasta

que no es maduro, no sale). Sin embargo el inmaduro T, desde la médula ósea viaja hasta el córtex tímico,

va a parar a la médula del timo y sale de esta médula como linfocito maduro.

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Linfocito maduro naive, llega a los órganos linfáticos secundarios especialmente por HEV y circula hasta

que se encuentra el Ag (trayectoria muy diferente al linfocito activado). Sale por los vasos linfáticos

eferentes y recircula por los tejidos.

Linfocitos maduros efectores o memoria, no tiene sentido que circule sino que va a parar al tejido diana

(tejido periférico).

Linfocito B activado o célula plasmática va a la médula ósea y allí produce Ac (Ig’s).

Repaso:

Linfocitos T: Se genera en la médula ósea, va hacia el timo y allí madura y forma células preinmunes (células maduras naive).

Llega a los órganos linfoides secundarios. Estos linfocitos T llegan al paracórtex si llegan a un ganglio, o bien al PALS si es el

bazo. Allí puede aparecer el Ag, la célula T se activa y ayuda a la célula B generalmente, pero además, las T activas salen del

ganglio como células efectoras o de memoria. La mayoría son efectoras y unas pocas son de memoria. Las efectoras van a

parar a los tejidos donde les corresponde. Las de memoria quedan arrinconadas en lugares concretos.

Linfocitos B: Se generan y maduran en la médula ósea en forma de células preinmunes (células maduras naive) y van a parar

a los órganos linfoides secundarios, concretamente, a los folículos y por la ayuda de la célula T y presencia del Ag se activa y

forman los centros germinales, y esta célula B activada o efectora que es la célula plasmática, muchas de ellas van a la

médula ósea, algunas van a la mucosa (y estas producen IgA) o pueden ir a otros tejidos y producir otra Ig según la función

que requieren en ese momento.

Recirculación de linfocitos T:

La recirculación linfocitaria es un modelo de tráfico de los linfocitos naive porque a lo efectores no les interesa

circular, sino ir al lugar diana para hacer la función. Esta recirculación es un continuo movimiento de linfocitos por

la sangre y por la linfa (ganglios y vasos linfáticos) pasando de un tejido secundario a otro.

* Lo que no está nada claro es si la célula T naive al activarse, primero es efectora y después es de memoria, o bien se

diferencia directamente a efectora o a célula de memoria (2 vías de diferenciación alternativas).

En el ganglio llegan a través de la arteria, los linfocitos T naive. Los naive son fenotípicamente diferentes a los

linfocitos efectores. La célula naive llegar por la arteria hasta las vénulas del endotelio alto (HEV) y allí se

encuentra con un endotelio cuyas células son muy largas y muy particulares. El naive, al llegar al ganglio, lo

primero que hace es salir de la vénula y entrar en el tejido del ganglio, se escapa a través del endotelio. Si este

linfocito no encuentra el Ag, se va por los vasos linfáticos eferentes hacia otro ganglio y así sucesivamente. Ahora

puede entrar en otro ganglio por un vaso linfático aferente o bien por la misma circulación arterial por la que

había entrado el primero. Ahora se encuentra con una célula presentadora que lleva un Ag en su superficie y se lo

presenta al linfocito T dentro del ganglio. El T se activa y cambia su fenotipo. Este linfocito puede activar al

linfocito B y una vez ha hecho esto, en el ganglio ya no tiene nada más que hacer, por tanto ha de salir para ir al

lugar efector. Sale del ganglio por el vaso linfático eferente, va a parar a la circulación sanguínea, llega al tejido

infectado donde se encuentra con unos vasos sanguíneos con un endotelio distinto al de las vénulas del

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endotelio alto. Estos vasos sanguíneos liberan una señal determinada para que salga de este vaso y vaya al tejido.

Sale y actúa en el tejido según su función.

Cuando la circulación sanguínea llega a un ganglio, llegan tanto los naive como los T activados. Pero el activado no

se queda sino lo que lo hace el naive. Cuando el naive pasa por las vénulas del endotelio alto, se encuentra con

unos factores solubles que son concretamente unas quimiocinas que son CCL19 / CCL21 y les dan una señal. Es un

líquido con esta quimiocina que está rodeando al tubo de la vénula y le está indicando al naive de que está dentro

de un ganglio y por tanto, el naive que tendrá un receptor CCR7 de quimiocinas se acercará automáticamente a la

pared del endotelio. Por su lado, las T activadas no tienen este receptor.

La pared del endotelio alto, posee unas características determinadas. Tiene unas moléculas o ligandos en su

superficie específicos para algunas de las moléculas que presentes en el linfocito naive como la L-selectina. Las

células endoteliales tienen el ligando específico para la L-selectina. Ahora, este linfocito que ha sido atraído por

las quimiocinas, quedará unido o enganchado al endotelio gracias a la L-selectina y a su ligando en el endotelio.

La célula T activada, no tiene nada de esto, ya que cuando se activa lo que ocurre es que cambian estas moléculas

de superficie: en lugar de tener CCR7, tiene el CXCR3 (otro receptor de quimiocinas diferente). Por tanto, las

quimiocinas CCL19 / CCL21 no le hacen ningún efecto. Además, tampoco tiene la L-selectina sino que tiene el

ligando de la E-selectina o P-selectina (forma activada). Por tanto, este T activado, cuando pase por la vénula se

irá, no es su destino, no es su homing. Pasará de largo y se va por los vasos linfáticos eferentes y pasa a la

circulación llegando hasta la piel atravesando sus capilares, por donde se ha producido el corte.

Este endotelio de la piel, que es diferente del endotelio alto de los ganglios (el de la piel está formado por

endoteliales más planas y más delgadas), no tiene el CCL19 / CCL21, pero como está infectado se le ha inducido

otra quimiocina llamada CXCL10 (al infectarse comienza a producir esta quimiocina). Este linfocito activado tiene

el CXCR3 que es el receptor de esta quimiocina y por tanto se acercará al endotelio. Además, como también el

linfocito T tiene los ligandos de algunas moléculas de este endotelio, no sólo se acerca sino que también se

engancha al endotelio, por tanto, ha llegado a su destino. Estas moléculas no se expresan en un endotelio

normal, sólo cuando está infectado (tanto las quimiocinas como las ICAM o VCAM). Algunas de las quimiocinas

son producidas por el endotelio pero otras son producidas por las células presentadoras que están por toda la

piel, incluso las propias células de la piel (por ejemplos los queratinocitos pueden producir quimiocinas la

herida no tiene por qué llegar al endotelio para activarse este mecanismo).

La función de los linfocitos naive en el ganglio es constitutiva, pero la llegada de linfocitos activados en los tejidos

es una función que se está apagando y encendiendo constantemente (si llegan muchas células, las propias

citocinas pueden controlar las quimiocinas si es el mismo microorganismo downregulation).

Todos estos receptores que tiene el linfocito (tanto el naive como el activado) se los llama receptores de

homing (receptores de localización moléculas leucocitarias que determinan la localización específica en un

tejido) y pueden ser receptores de quimiocinas como de moléculas de adhesión.

En la célula naive seria el CCR7 (receptor de quimiocina CCL19 / CCL21) y la L-selectina.

49

Los linfocitos T activados tienen otros receptores de quimiocinas (como el CXCR3) y algunas moléculas de

adhesión diferentes.

Las moléculas que están en la superficie del endotelio se las llama adresinas vasculares (mléculas o ligandos

endoteliales que determinan la localización leucocitaria).

*El endotelio normal está formado por células irregulares y más planas. El endotelio alto (HEV) que se encuentra en los

ganglios o en las placas de Peyer, es un endotelio más grande y con marcadores diferentes al endotelio normal.

El linfocito T activado se encuentra enganchado al endotelio. Ahora tiene que atravesarlo. El linfocito va rodando

cada vez más torpemente, ya que se va encontrando con más quimiocinas que lo van acercando cada vez más al

endotelio pero además se encuentra con obstáculos continuamente que son estas moléculas de adhesión del

endotelio y producen que el rodamiento sea cada vez más torpe y que la célula se enganche cada vez más al

endotelio. Se engancha tanto que hasta incluso cambia su morfología: la célula se achata y esto facilita la

transmigración o diapédesis. Por tanto, la finalidad de todo este proceso es que el linfocito atraviese la pared del

endotelio.

Homing de los leucocitos:

Los leucocitos tienen una capacidad importante de aproximación al endotelio y una capacidad de adherencia a

este endotelio que después se convierte en un cambio de la propia morfología de la célula. Por tanto, esta

actividad de homing está clasificada en diferentes partes:

1. Rodamiento sobre el endotelio que comienza a frenarse un leucocito que va a toda velocidad por

medio de la luz pero comienza a recibir toda una serie de señales, principalmente químicas que hacen

que se acerque a las células del endotelio. Las células del endotelio tienen unas moléculas a la superficie

que son diferentes de les del final del endotelio. Por tanto, hablamos de las primeras moléculas que

aparecen en este proceso que son las selectinas (son moléculas que realmente no sujetan en leucocito o

linfocito sino que solamente lo aguantan unos pocos segundos Haptotaxis).

Los granulocitos y monocitos ruedan y los linfocitos rebotan.

2. Activación donde participan principalmente quimiocinas que atraen con más fuerza hacia el endotelio

Las quimiocinas tienen esta capacidad atrayente (quimiotaxis) pero también activan a moléculas de la

superficie de las células endoteliales: integrinas (Proteínas G asociadas a los receptores de quimiocinas.

Las integrinas activadas por las quimiocinas se cierran y se para todo el proceso las integrinas al

cambiar de conformación retienen al leucocito).

Por tanto, las células endoteliales tienen unas moléculas de adhesión, las selectinas, que en principio son

muy poco afines pero después la quimiocina comienza a actuar, acerca más la célula y a la vez modifica las

integrinas haciendo que la célula quede mucho más enganchada.

3. Refuerzo: Una vez las integrinas están modificadas de formas mucho más afines y por tanto está mucho

más reforzada la unión entre leucocito y la célula endotelial, el leucocito se va aplastando, va cambiando

su morfología e incluso llega a convertirse en un paso por medio de la célula conocido como diapédesis o

50

transmigración. La célula queda prácticamente plana. Aquí participan diversas moléculas dentro de las

moléculas de adhesión.

4. Esta transmigración: El leucocito se une a las células endoteliales y su aplanamiento facilita que

comience a emitir pseudópodos por medio de estas células separando así las uniones entre ellas. DE esta

manera se facilita la extravasación del leucocito hacia la luz al tejido. Durante el paso del leucocito, las

uniones de las células endoteliales son más con el leucocito que entre ellas mismas (hay moléculas que

interaccionan entre el endotelio y el leucocito esto facilita la penetración).

A lo largo de este proceso, intervienen las integrinas, el citoesqueleto y las colegenasas las cuales

degradan la matriz extracelular para permitir el paso leucocitario.

Un factor muy importante dentro de la respuesta inmune, es que el sistema tenga la posibilidad de presentar el

patógeno a todos los linfocitos naive que sean posibles. El ganglio linfático es donde interaccionan las APC (células

presentadoras de Ag) con el linfocito. Otra forma de facilitar este encuentro es lo que se llama retención de

células efectoras.

Retención de células efectoras:

Queremos hacer un seguimiento de las células como van entrando dentro del ganglio. Podemos seguir los

linfocitos a nivel general o podemos seguir los linfocitos que son específicos para un patógeno. Si seguimos a las

células totales que entren en un ganglio, si

representamos en una grafica el tiempo que pasa

desde el momento que está aquel individuo infectado i

respecto al ganglio más cercano a la infección vemos:

Niveles basales de linfocitos totales y de los

naive específicos.

La depresión del gráfico al principio es por la

propia presión de la entrada de tantas células

al ganglio, de manera que algunas han de salir

y por tanto disminuye un poco el total de

específicas que entren respecto al nivel basal.

El nº de células T naive que entren tiene un

pico entre el día 1 y el día 2. Por tanto han entrado muchas células y al mismo tiempo algunas no han

salido. Esto favorece a que la célula específica para el patógeno se encuentre con su presentadora y

comience activarse y a proliferar. Como han entrado tantas, ha aumentado mucho la probabilidad de que

la presentadora se encuentre con su linfocito. Una vez se ha encontrado, las células T específicas

comienzan a proliferar dándose el pico de las células específicas entre el día 3 y el día 4.

El desfase de la grafica se produce ya que primero la APC le envía la señal al linfocito para que se active

pero necesita un tiempo para que comiencen a proliferar. La activación se va siguiendo para que aumente

el número de células.

51

Tema 4: Moléculas de adhesión

Los vasos no tienen una superficie lisa donde se deslicen las células sino que tienen toda una serie de

protuberancias igual que los linfocitos. Estas protuberancias hacen que el linfocito sea más pegajoso y algunos

son redondos pero otros ya tienen una forma más aplanada.

La adhesión es el conjunto de procesos de contacto directo entre la célula y su entorno. Por tanto, la

adhesión puede darse tanto entre célula y célula como entre célula y matriz extracelular.

Las moléculas de adhesión del sistema inmunológico son todas aquellas moléculas que estabilizan las

interacciones. Estas interacciones pueden ser entre célula y célula o bien entre célula y matriz

extracelular. Se establecen una serie de puentes que normalmente se forman entre elementos exteriores

o incluso entre elementos exteriores (otras células o matriz extracelular) e interiores (citoesqueleto,

complejos enzimáticos,…).

Funciones de las moléculas de adhesión en la respuesta inmune:

Definen el patrón de circulación: Muchos de los movimientos leucocitarios se controlan por moléculas de

adhesión.

Estabilizan el reconocimiento antigénico (Ag + MHC) por parte del TcR: Es una parte de la respuesta

adaptativa.

Modulan la respuesta linfocitaria: Tienen un papel coestimulador el linfocito cuando se activa ha de

reconocer a su Ag que lo presenta una APC, pero aparte de esta presentación la célula T necesita una

segunda señal ya que esta no es suficiente como para que la célula T se active, dado que no sería seguro

ya que cualquier célula que envíe una señal de activación, activaría cualquier linfocito que no fuera

necesario. Por tanto necesitamos una segunda señal que es coestimuladora.

Participan en procesos de maduración y diferenciación aunque no es una función que esté dentro de la

respuesta inmunológica pero participan en esta maduración y diferenciación y en el movimiento hacia los

órganos donde han de madurar.

Tipos de moléculas de adhesión:

Superfamilia de las Ig’s: No son Ig’s sino. Participan en la adhesión de leucocitos entre sí o entre

leucocitos y endotelio. Participan en el tráfico y en la respuesta inflamatoria.

Cadherinas: Participan en uniones que están más implicadas en la estructura de tejidos y en el desarrollo

de tumores. Por tanto, no están muy implicadas en respuesta inmunológica.

Selectinas: Establecen la unión entre leucocito y endotelio. Participan en el rodamiento de leucocitos

sobre el vaso (endotelio).

Integrinas: Es una familia muy extensa y muy promiscua (participa en muchos lugares y tiene múltiples

funciones).

Otras moléculas de adhesión como el CD44 que hace función importante en la activación de leucocitos.

52

Selectinas

Moléculas de adhesión que reconocen glúcidos. Están especialmente implicadas en el reconocimiento inicial del

endotelio (rodamiento inicial de leucocitos en el vaso). Hay tres principales:

E – selectina (CD62E) en el Endotelio

L – selectina (CD62L) en los Leucocitos

P – selectina (CD62P) en las Plaquetas y otros sitios

Estructura:

Son glicoproteínas de membrana bastante grandes que están formadas por 3 dominios principales extracelulares.

Todas las proteínas con una cola citoplasmática inducen una cascada de señalización extracelular para inducir la

expresión de proteínas dentro del núcleo.

Dominio de lectina tipo C que interacciona con grupos de carbohidratos específicos

Dominio de factor de crecimiento epidérmico

Dominio de un factor de crecimiento

Dominio de una proteína de regulación transmembrana

Cola citoplasmática

La diferencia entre E-selectina, L-selectina y P-selectina recae en el tamaño de los dominios pero todas reconocen

los glúcidos de las glicoproteínas de las membranas.

La L-selectina se expresa en leucocitos y tiene la capacidad de unión a glúcidos sialilados generalmente

presentes en moléculas tipo mucina induciendo la unión inicial de los leucocitos al endotelio.

La E-selectina y la P- selectina se expresan en las células del endotelio vascular inflamado y otros tejidos.

La P-selectina tiene una inducción rápida (min) mientras que en la E-selectina es lenta (h)

53

Integrinas

Familia muy extensa. Formada por más de 20 tipos de moléculas de adhesión diferentes. Se encargan de unir o

integrar estructuras del entorno extracelular con la célula. (Integran todo el entorno para que la célula sepa

donde se encuentra).

Las funciones son básicamente:

1. Reconocimiento de la matriz extracelular.

2. Contactos célula-célula.

3. Transducción de señales

Las integrinas tienen un dominio transmembranal, otro extracelular y una cola citoplasmática la célula tiene

una superficie que sirve para el reconocimiento, para encontrarse en un lugar concreto. Aquella señal que se

detecta en la superficie se ha de traducir en algo que acabe generando algunas proteínas o inhibiendo la síntesis

de otras. Por ello son señales que van directamente al núcleo, se traduce la señal hasta convertirse en nuevas

proteínas, y la cola citoplasmática es la que utiliza para realizarlo.

*Refuerzan la adhesión (paran el rodamiento y fijan los leucocitos al endotelio)

Las interacciones interleucocitarias pueden ser homo y heterotípicas.

Durante el reconocimiento antigénico participa:

LFA-1 (Lukocyte Function-Associated Antigen-1) como estabilizador y determinante del reconocimiento.

Como ejemplo de transducción de señales tenemos la αvβ3 que son dos cadenas diferentes que están formando una unión

con moléculas como el colágeno o la fibronectina. Son importantes en el refuerzo de la adhesión y hay diferentes tipos.

Estructura:

Son heterodímeros y las podemos clasificar según el tipo de cadena β. La nomenclatura es α + número + β +

número. Hay muchas cadenas α y algunas cadenas β. Siempre hay más cadenas α que β. Por tanto, una misma

cadena β se puede unir a muchas cadenas α.

Por ejemplo, las que tienen la β1 se pueden unir a muchas cadenas α y por tanto formarán muchos

heterodímeros diferentes, pero tienen en común el tipo de células donde se expresan según la cadena β.

Clasificación: Se agrupan en 4 grandes grupos según la cadena β.

Las que tienen la β1 o VLA (Very Late Antigen) la mayoría se expresan en la mayoría de células del SI pero

también en otras células:

o Monocitos

o Timocitos

o Fibroblastos

o Epitelios

o Endotelios

o Células de diferentes tejidos (no sólo en células del sistema inmunológico)

54

Las que tienen la β2 la mayoría se expresan en células del sistema inmunológico y son las

leucointegrinas (LFA-1 Mac-1 p150/95) se encuentran en la superficie de los leucocitos:

o Monocitos

o Granulocitos

Las que tienen la β3 o citoadhesinas: facilita la interacción con la matriz extracelular

o Endotelio vascular

o Plaquetas

Las que tienen la β7 son las más importantes:

o Implicadas en la respuesta de los linfocitos en las placas de Peyer, en la lámina propria y en el

epitelio intestinal

La familia αv está ligada a varias cadenas β.

o Fibroblastos, epitelios, endotelio vascular, células tumorales

Al final del extremo extracelular de la cadena beta, hay una especie de gancho con

un puente disulfuro. La activación de la integrina se produce mediante la rotura del

gancho.

La combinación cadenas alfa y beta es amplia y confiere la especificidad a la célula.

Las cadenas β1 tienen especificidad para los receptores de colágeno y laminina.

Las integrinas tienen la capacidad de modificar de forma reversible la afinidad por

los ligandos.

Por cambios en la conformación

Agrupamiento de integrinas

o Modificación regulada por factores fisiológicos y no fisiológicos (activación celular)

o Interacción dinámica

Particularidad de las integrinas muy importante dentro de la respuesta:

La primera molécula con la que se encuentra el leucocito y se engancha en su rodamiento por el endotelio es la

selectina. Imaginamos un linfocito naive y una APC (célula presentadora de antígeno) e imaginamos el momento

en que el linfocito T naive se encuentra con la APC unida a su Ag en el ganglio la APC lo presenta mediante el

MHC. El linfocito T tiene un receptor que reconoce al Ag y esto genera la señal de activación del linfocito. La

superficie de la célula T tiene muchas moléculas y una de ellas es una integrina llamada LFA-1 que facilita este

primer contacto con la APC. Van entrando muchas células: las células dendríticas activadas con el Ag vienen de la

piel mientras que las T naive también entran de forma masiva. Al acercarse la T naive a la dendrítica se engancha

a ella, la sujeta en su superficie durante unos segundos y esto le permite al linfocito T que su receptor pueda

reconocer a su Ag (se proporciona un tiempo de exploración). Si es su Ag y lo reconoce, la unión del receptor con

el Ag genera una señal intracelular la cual modifica la integrina del linfocito que permite la unión débil del

linfocito T con la dendrítica para la exploración. Esta modificación permite que la integrina se haga mucho más

adhesiva (se convierte en una molécula mucho más afín a la molécula a la que estaba unida de forma débil que es

55

la ICAM1). Esto favorece que se prolongue el contacto entre el linfocito y la dendrítica. Si el reconocimiento del

Ag no hubiera estado así, tal como se hubiera unido, se habría liberado de la dendrítica. Pero al reconocer el Ag el

linfocito T sobre la APC (dendrítica) permite una unión más fuerte que prolonga el tiempo de contacto mediante

la integrina LFA-1 del linfocito con la ICAM1 de la célula dendrítica. Es como si se activara esta integrina y se

convirtiera en muchas más integrinas mucho más afines y esto se afianza cada vez más ya que el linfocito queda

prácticamente enganchado a la APC siendo esto necesario para que se dé la segunda señal de coestimulación

se necesita una coestimulación y

esta necesita una unión más

prolongada.

Hay un cambio de conformación de

la integrina y aumentando su

número.

Es un proceso reversible dado que si

se mantuvieran permanentemente

enganchadas perderían su

funcionalidad.

Superfamilia de las Ig’s:

Son proteínas que no son Ig’s pero tienen dominios inmunoglobulínicos que son estructuras representadas en

forma de globos. Por ejemplo el ICAM1, ICAM2 e ICAM3. Una molécula de adhesión de esta superfamilia se une o

hace de ligando con la integrina (molécula de adhesión con molécula de adhesión). La diferencia entre ICAM1,

ICAM2 e ICAM3 es que tiene dominios Ig’s diferentes. También se pueden unir entre ellas mismas, por ejemplo el

NCAM se puede unir consigo mismo (entre dos células con la misma molécula de adhesión).

Tienen una habilidad especial en la forma de unirse. Por ejemplo el LFA-1 se puede unir a varios de estos ICAM

(ICAM1, ICAM2 o ICAM3). Por otro lado, otras moléculas de esta superfamilia como el LFA-2 tiene la capacidad de

unirse a otra integrina (LFA-3). Hay diferentes combinaciones posibles.

*ICAM: moléculas de adhesión intracelular

Funciones:

1. Adhesiva

o Recirculación leucocitaria (etapa de refuerzo)

o Estabilización de las interacciones de las células del SI

2. Coestimuladora (ICAM-1, ICAM-3, CD2)(refuerzo de la primera señal y generación de la segunda señal).

56

Interacción IgSF con la superficie celular de un linfocito T:

Superficie del linfocito:

CD2: Este CD2 se puede unir al LFA-3 que es una integrina (CD2 = LFA-2).

LFA-1 es una integrina que está en la superficie de la célula T se puede unir tanto al ICAM1 como al

ICAM2. La LFA-1 también puede estar en la APC, por tanto tendríamos una molécula de adhesión a la

superfamilia de las Ig’s en el linfocito T.

ICAM-3: de unión a LFA-1

Cadherinas:

Es una familia de glicoproteínas transmembrana con una cola citoplasmática responsables de la adhesión célula-

célula y la señalización.

Están implicadas en el desarrollo embrionario y en el mantenimiento de la morfología de los epitelios.

Hay tres miembros principales:

Cadherina-P: en el tejido placentario

Cadherina-E: en los epitelios

Cadherina-N: en el tejido nervioso

En las células epiteliales existen unos cinturones de unión con una serie de proteínas: son tight junctions,

adhaerens junctions y desmososmas. Muchas veces estas uniones están recubiertas de cadherinas para un buen

agarre de las células epiteliales a su entorno.

Tipos de interacciones por las moléculas de adhesión:

Homofílicas: Entre moléculas de la misma familia. En algunos casos son entre dominios de Ig’s como es

el caso de unión del NCAM consigo mismo, lo hacen por estos dominios que tienen en la superficie.

Heterofílicas: Entre moléculas de diferentes familias. Por ejemplo, la unión de las selectinas a los

glúcidos o de las integrinas con otras moléculas (ICAMs/LFA-1, VCAM-1/VLA-4)

57

Otras moléculas de adhesión que no pertenecen a estas 4 familias comentadas:

Familia de las mucinas: Las mucinas son un grupo de proteínas ricas en serina y treonina que están

altamente glicosiladas. Sus grupos de carbohidratos sializados constituyen frecuentemente ligandos para

las selectinas.

Las L-selectinas interaccionan principalmente con: CD34 o GlyCAM expresadas en determinadas células

endoteliales en los nódulos linfáticos.

PSGL-1 (P-selectin Glycoprotein Ligand-1): Juega un papel muy importante en el timo. Se encuentra

principalmente en neutrófilos e interacciona con algunas selectinas (E y P).

CD44: se caracteriza porque tiene splicings del mRNA y diversas modificaciones post-traduccionales

(conjugación a condroitín sulfato o glicosilación) entre sus isoformas y es un receptor importante del

ácido hialurónico.

o Localización en las células circulantes adresinas endoteliales de algunas HEVs

o Molécula co-estimuladora en el reconocimiento antigénico

Son moléculas que no se han podido clasificar dentro de las otras familias porque no son parecidas a ellas pero

también tienen funciones inmunológicas.

Interacción de leucocitos con el endotelio:

¿Qué moléculas de adhesión se expresan en el endotelio?

Si vemos una representación en el tiempo de las moléculas que se van expresando en el endotelio veríamos:

Cuando hay un infección, en el momento 0, hay ICAM, pero la E-selectina está en nivel basal. Los

endotelios sanos no expresan la E -selectina.

Conforme pasan los minutos de la infección, comienzan a aumentar muy rápidamente los niveles de E –

selectina presentando un pico. Entonces el neutrófilo tendría la capacidad de unirse a este endotelio con

E – selectina, y por tanto, las otras células que no son capaces de unirse al endotelio, pasarían de largo.

Pasado un tiempo, se puede observar que el endotelio comienza a expresar ICAM1 que ya tiene de por sí

un cierto nivel, comienza a subir y entonces, además, comenzarían a entrar y ser retenidos los monocitos

que tienen la capacidad de unirse

a esta molécula de adhesión.

Finalmente, comienza a

expresarse el VCAM que permite

la unión de los linfocitos T. (Los

linfocitos necesitan un tiempo

para poder entrar por eso se

expresa primero VCAM)

58

¿Por qué este orden? ¿Por qué los linfocitos son los últimos en unirse?

Se produce en este orden porque los linfocitos necesitan un cierto tiempo para proliferar y aumentar los que son

específicos, por tanto, el sistema es suficientemente inteligente como para evitar que se expresen los VCAM

antes de tiempo, es un ahorro de energía. Comenzará a expresarse cuando sea necesario. Lo primero que

encontramos en el tejido infectado serían neutrófilos en las primeras horas, más tarde aparecen los monocitos

que comienzan a hacer su función, sobretodo de control para que la infección no comience a expandirse de forma

descontrolada, y por último, más allá de las 12 horas es cuando comienzan a llegar los linfocitos específicos

activados. Por tanto, primero actuarán los inespecíficos y si hace falta porque la infección no está controlada, se

expresarán los receptores de los específicos para que lleguen al tejido y terminen de eliminar la infección.

Endotelio alto (ganglio y placas de Peyer): endotelio naive, no activado

Vía ganglio: Los leucocitos que van rodando se distribuyen por el flujo sanguíneo hasta que unas señales

les hacen acercarse a la zona del endotelio. Las L-selectinas están en las células del linfocito y tienen una

gran afinidad por los glúcidos del endotelio. Esta sería la primera señal, una señal suave para que se

encuentren. Después, conforme las células se van activando comienzan a actuar otros factores, sobre

todo los factores de las quimiocinas CCL-1, CCL-19 (no están sueltas, se encuentran unidas a una

superficie de azúcares llamados GAGS). El linfocito naive contiene el receptor de quimiocinas CCR7

(acoplado a una proteína G) el cual, conforme se activa, va modificando las integrinas. Ahora, la LFA-1 se

activa (enganchada desde el principio con la L – selectina), como se modifica la integrina, al final

tendremos una unión mucho más adherente a través de las ICAM-1, ICAM-2 entrando así en el ganglio

porque se ha unido al endotelio alto donde quedará arrestada.

59

Vía placas de peyer: Los glúcidos que aparecen en la superficie del endotelio alto de las placas de Peyer

son un poco diferentes, por tanto la interacción entre las selectinas no será igual (L – selectina expresada

en los leucocitos y relacionada con los glúcidos que hay en la superficie endotelial de las placas: Mad-

CAM-1). También algunas integrinas tienen afinidad por estos glúcidos, por tanto, lo que hace particular a

las placas de Peyer es la expresión de sus moléculas. Aquí también tendríamos un linfocito naive que pasa

por la placa de Peyer que recibe un impacto por ejemplo de una quimiocina y esta quimiocina reconocida

por el receptor, activaría las integrinas, concretamente la α4β7 (integrina específica que va a parar al

epitelio intestinal) y la αLβ2. La α4β7 reconoce un azúcar especial del endotelio, pero sólo entrará cuando

se encuentre con un endotelio con la Mad-CAM1. La familia de la β7 tiene la particularidad de localizarse

donde corresponda de las placas de Peyer y es por esta razón que justamente los linfocitos que tienen la

β7 y que pasan por esta zona, son los que pueden reconocer el Mad-CAM1.

La activación a través del receptor CCR7 y el arresto del leucocito sigue los mismos pasos que el ganglio.

60

Endotelio plano activado de cualquier tejido (no HEV):

Además de los linfocitos naive, aparecen las células T efectoras ya que se ha activado en el ganglio y van por el

endotelio hacia el tejido infectado. La expresión de moléculas en este endotelio activado es totalmente diferente

ya que hay una gran cantidad de selectinas muy importantes: E-selectina, P-selectina. Este movimiento principal

se encuentra mucho más retenido dado que desde un principio se enganchan una gran cantidad de elementos:

Glúcidos de la superficie del leucocito

L-selectinas de la superficie del leucocito

Algunas integrinas de la superficie del leucocito

Por tanto, en la superficie del endotelio hay muchas más proteínas, muchos más glúcidos y también en la

superficie del leucocito favoreciendo de esta manera que se enganche mucho más rápidamente y no deje escapar

a ninguno.

Activación: Receptores 7 TMR de quimiocinas. Algunas quimiocinas tendrán como función atraer y la parada final

vendrá dada por una función de integración de todas las moléculas que participan en el proceso. Por tanto, ya hay

toda una cascada de moléculas enganchadas entre los dos endotelios que asegura la entrada. De esta manera, se

activan los 7TMR por quimiocinas y se activan por otras integrinas para aumentar del espectro de adhesión.

Arresto: Si tenemos un epitelio activado cercano al epitelio intestinal, es posible encontrar integrinas α4β7 pero

lo normal son las α4β1.

61

Tema 5: Quimiocinas

Son citocinas quimiotácticas. Son una gran familia de citocinas homólogas que estimulan el movimiento

leucocitario (lo estimulan o favorecen hacia un lado u otro) y regulan la migración de los leucocitos desde la

sangre a los tejidos.

Se pueden clasificar en dos tipos:

Constitutivas: Expresadas de forma constitutiva. Regulan el tráfico. Ejemplo: el ganglio es un lugar donde

pasan muchas células cada hora, pasan constantemente, pero sólo unas cuantas se quedan allí retenidas,

posiblemente las que tienen el receptor de quimiocinas adecuado, porque el ganglio tiene una

producción constitutiva de quimiocinas y por tanto, el linfocito que pasa por allí y tiene el receptor de

quimiocinas apropiado se queda retenido para encontrarse con su APC. Por tanto, estas quimiocinas

constitutivas son las que están implicadas con el tráfico entre tejidos.

Producidas por respuesta a estímulos: Un estímulo como un patógeno provoca la producción de esta

quimiocinas.

Tienen una estructura secundaria conservada con tres láminas beta antiparalelas y una hélice alfa terminal.

Actúan sobre receptores asociados a proteínas G con 7 dominios transmembrana (7TMR)..

Funciones:

Reguladoras del tráfico leucocitario:

o Adhesión celular

o Quimiotaxis

o Activación de diferentes subpoblaciones de leucocitos

o Efectos no limitados al SI (también angiogénesis/reparación de heridas)

Participan:

1. Procesos inflamatorios reclutamiento a los lugares de infección. Inducidas en respuesta a infecciones

2. Expresadas constitutivamente (homeostasis/desarrollo)

Mecanismo de acción:

Inducen adherencia de las células al endotelio. Una vez las células están en el tejido, se dirigirán siguiendo

el rastro de concentración creciente de quimiocinas hasta el lugar de inflamación.

Clasificación según su estructura:

Está basado en la posición de una cisteína que hay dentro de la molécula cerca del N-terminal. Tenemos:

CXC: Son Cys – X – Cys: si presentan un motivo ELR (Glu-Leu-Arg) migración de neutrófilos (IL-8) si no

presentan dicho motivo inducen la migración de linfocitos B (BCA-1)

CC: Son Cys – Cys: inducen la migración de monocitos (MCP-1). Inducen la migración de leucocitos T

efectores (RANTES)

CX3C: Son Cys – X – X – X – Cys

C: Sólo una Cys

62

En esta estructura se establecen una serie de puentes que cambian la estructura de la molécula dándole la

capacidad de controlar la migración de poblaciones celulares determinadas. Por ejemplo, las CC controlan

monocitos y algunos otros linfocitos, pero las CXC controlan neutrófilos principalmente.

Desde el punto de vista evolutivo, parece que todos los genes de las quimiocinas derivaron de un solo gen que

comenzó a duplicarse, a hacer copias de sí mismo y se distribuyó a lo largo del genoma. Hay genes de las

quimiocinas en muchas zonas del genoma: en el cromosoma 17, en el 16, en el 19, en el 7, en el 4, prácticamente

por todo el cromosoma, pero están organizados. Es decir, prácticamente todos los CCL están en el cromosoma 17

y justamente los CCL, las quimiocinas que son CC, son las quimiocinas que se caracterizan sobre todo por hacer

solamente la migración de monocitos y linfocitos T. En cambio las CXC, están más en el cromosoma 4 y son las

que se encargan del movimiento de los neutrófilos. Por tanto, lo que se observa es que dentro del propio

genoma, están organizados en clusters los cuales tienen una cierta relación funcional: probablemente los que

están más próximos a nivel de genoma tienen una función mucho más próxima que los que están más separados.

Relación quimiocinas y sus receptores

Su relación es mediada por receptores que atraviesan la membrana hasta 7 veces

Hay un solapamiento funcional

Algunas son exclusivas (receptores constitutivos)

Para algún receptor hay hasta 10 quimiocinas diferentes (sobre todo los inducibles)

o Diferente afinidad

o Diferente habilidad para desensibilizar

o Diferente vida media

o Susceptibilidad a proteasas

o Diferente distribución

Algunas quimiocinas pueden señalizar hasta tres receptores diferentes

No hay una quimiocina única para una subpoblación de leucocitos

Algunas son antagonistas para el mismo receptor

Según el tráfico celular donde intervienen, las quimiocinas se pueden considerar:

Constitutivas: son homeostáticas ya que regulan el tráfico.

Inducibles: son las inflamatorias ya que se expresan cuando realmente necesita el sistema que estén

allá.

La CCL19 es constitutiva ya que regula el tráfico y por eso es importante en el ganglio. Muchas de estas

quimiocinas constitutivas están asociadas a un solo receptor.

Las quimiocinas no hacen su función sobre todas las poblaciones celulares: algunas actúan sobre las NK, otras lo

hacen sobre granulocitos pero no sobre las NK, etc. Por tanto, las quimiocinas hacen su efecto sobre unas

poblaciones celulares concretas ya que son esas poblaciones las que tienen su receptor específico.

63

Mecanismos de acción:

¿Qué células conducen quimiocinas? Muchas células pueden producir quimiocinas:

Células endoteliales

Células epiteliales

Fibroblastos

Leucocitos granulocitos

Linfocitos

Una variedad importante de células

¿Quiénes son los inductores de estas quimiocinas? ¿Por qué se producen quimiocinas?

Pueden ser constitutivas, o inducidas por citocinas (TNF, IL-1…) o por microbios (TLR). Estos microbios, en

realidad, no tienen una finalidad de inducir quimiocinas, pero cuando el sistema inmunológico detecta al

patógeno, comienza a producir citocinas. Muchas de las respuestas del sistema inmune tienen como finalidad

producir citocinas y algunas de ellas inducen las quimocinas (las quimiocinas son citocinas quimiotácticas, por

tanto, unas citocinas inducen a otras citocinas. Y otras tienen una expresión constitutiva).

Funciones biológicas:

Reclutar células de defensa en los lugares de infección.

o CC: monocitos

o CXC: neutrófilos

Regulan el tránsito de linfocitos y otros leucocitos en los tejidos linfoides (por ejemplo, el paso o

retención de linfocitos naive en el ganglio por la presencia de estas quimiocinas atrayentes producidas en

el ganglio).

Promueven la angiogénesis y curación de heridas.

Favorecen el desarrollo de órganos (no es función inmunológica).

Las quimiocinas se implican tanto en la respuesta inmune innata como en la adaptativa. Dentro de lo que es el

rodamiento de células leucocitarias cuando pasan por las células del endotelio, muchas de las quimiocinas se

unen con una serie de moléculas que

se encuentran en la superficie del

endotelio. En realidad las quimiocinas

pueden estar producidas por células

que están por debajo del endotelio,

son trasladadas a la parte de la luz del

endotelio y son depositadas en lo que

se llaman heparán sulfatos de los

glicosaminglicanos y allí son

reconocidas por los leucocitos.

64

Receptores de quimiocinas:

Las quimiocinas se unen a ciertos receptores para

Controlar la redundancia y la promiscuidad

Aumentar la selectividad del reclutamiento celular

La estructura se conserva entre los diferentes receptores y están acoplados a proteínas G.

Tienen un dominio transmembrana por el que se une el ligando y una cola citoplasmática por la que se produce la

transducción de señal.

Receptores “decoy” de quimiocinas

El sistema es suficientemente inteligente como para haber generado lo que son los receptores decoy los cuales

son iguales que los anteriores (sobre todo en la unión del ligando) pero no generan una señal intracelular. Estos

se encargan de secuestrar las quimiocinas con tal de modular la respuesta. Por tanto, si hay una respuesta

excesiva o ya se ha superado la infección, el sistema se ha de frenar de alguna manera.

Hay varios receptores decoy y tienen diferente afinidad por diferentes quimiocinas, de forma que la misma

quimiocina que se une al receptor de activación, cuando se expresan los decoy, también se unirán a los decoy y

por tanto, ambos receptores compiten por la quimiocina y así se modula la respuesta.

Grupos de células que hacen una función similar tienen receptores de quimiocinas similares.

DARC: en endotelio y eritrocitos así inmoviliza las quimiocinas y pueden ser presentadas a los leucocitos

D6: expresado constitutivamente en el endotelio. Función antiinflamatoria.

CCX-CKR

CXCR7

Distribución de los receptores en subpoblaciones de leucocitos

Dentro de la población CD4 tenemos dos poblaciones diferentes principales (son dos tipos de T helpers

linfocito T CD4+):

Th1: Tiene una función próxima a la de los macrófagos, ya que tienen unos receptores de quimiocinas

comunes a los de los macrófagos. Por tanto, estarán ambos en las mismas zonas donde se necesiten. De

esta manera, algunas de las quimiocinas (mirar nomenclatura antigua con la actual de CCL) son capaces

de atraer a estas dos poblaciones por igual porque

comparten muchos de receptores.

Th2: Tienen una representación de receptores

diferentes que se parece más a la de los eosinófilos y

los basófilos y por tanto, tienen un conjunto de

quimiocinas que actúan en común. Tienen un patrón

de receptores de quimiocinas diferente.

La eotaxina es una quimiocina que no podría atraer a las Th1

y macrófagos pero sí a muchas otras ya que tienen un papel

importante.

65

Los neutrófilos tienen receptores diferentes con dos quimiocinas en concreto con un papel muy importante.

Papel de las quimiocinas:

Cuando hay un daño tisular, se producen gradientes de quimiocinas que facilitan la dirección de los fagocitos

hacia la zona donde se ha iniciado el daño. Las quimiocinas hacen lo mismo que las moléculas de adhesión, es

decir, siguen el mismo patrón de atracción de células: primero los neutrófilos, después los monocitos y otras

células, y al final los linfocitos. Lo que entra primero tiene que ser siempre el neutrófilo. La quimiocina atrae estas

células hacia el endotelio y por tanto, disminuye el rodamiento (dificulta que ruede más) y también cambia la

conformación de las moléculas de adhesión (integrinas). Este gradiente se forma gracias a la unión de la

quimiocinas a los proteoglicanos enganchados a las moléculas del endotelio (como los heparan sulfatos).

Qumiocinas en el timo

La expresión de quimiocinas regula desde el primer día la circulación de linfocitos T. El receptor de quimiocinas

controla totalmente la vida del linfocito T que se inicia en la médula ósea a partir de un progenitor (stem cell) el

cual ya tiene receptores de quimiocinas. Cuando la progenitora de linfocito T sale de la médula ósea para ir hacia

el timo a madurar, necesita expresar un receptor particular (PCGL-1) para poder llegar allí. Estos receptores que

se expresan en el timocito, no sólo regulan el paso de la progenitora hasta el timo, sino también todos los pasos

de la maduración (el proceso de maduración en el timo sigue toda una serie de pasos caracterizados por un

movimiento determinado). Una vez maduro, saldrá del timo (es un linfocito T naive maduro). Este linfocito T naive

maduro tiene el CCR7 y el CXCR4 que son importantes porque caracterizan al T naive cuando está en la sangre y

son importantes para hacer la circulación de ganglio a ganglio. Ahora el linfocito T con estos dos receptores irá al

ganglio donde se puede encontrar con las células dendríticas donde se dará la respuesta (se activará el linfocito

T). El T activado es capaz de salir del ganglio después de activar a la célula B. Ahora se irá a los tejidos gracias

también a la expresión de otros

receptores quimiocinas. El CXCR4

está siempre a lo largo de todo el

proceso, vaya donde vaya, desde

que es inmaduro en la médula ósea

hasta que salga del ganglio

activado. En cambio, otros

receptores son exclusivos de

puntos concretos en toda su vida

(ej: CXCR7). Por tanto, estas

moléculas tienen la función de

transportar a los T de un punto a

otro. La función final del linfocito

es convertirse en efectora o en

célula de memoria.

66

Respuesta de las quimiocinas:

Al principio de una respuesta hay un patógeno que la inicia. El patógeno entra en el organismo por una lesión y

por tanto puede penetrar en los tejidos. Algunos patógenos tienen el LPS (lipopolisacárido) que puede ser

reconocido por los receptores TLR (respuesta innata). Este receptor TLR, que se encuentra en los macrófagos o

en las células dendríticas, es capaz de inducir la activación de estas células.

En el tejido se producirá una inflamación. De esta manera, por un lado tendremos el macrófago, que deriva de los

monocitos, el cual una vez activado vía TLR comienza a producir muchas quimiocinas y por otro lado, la célula

dendrítica inmadura y residente en el tejido que al reconocer el patógeno se activa y tiene la capacidad de

moverse hacia el ganglio y gracias al cambio de receptores de quimiocinas que se da al activarse, podrá entrar en

el ganglio ya que aparecerá el receptor de quimiocinas CCR7 (es el mismo receptor que los linfocitos T naive ya

que este receptor CCR7 permite el reconocimiento de las quimiocinas constitutivas del ganglio y tanto los T naive

como la dendrítica irán a parar al ganglio para encontrarse la dendrítica presenta el Ag y así activará al T naive

específico de ese Ag). Por tanto, las T naive y las dendríticas van a parar a la zona T del ganglio con la finalidad

de que se encuentren ambas células. Si la célula T naive es específica, se activa al reconocer el Ag unido a la

dendrítica y ahora, por un lado activará al linfocito B y por otro lado, esta célula T activada saldrá del ganglio. Por

tanto, para poder salir del ganglio ha de perder el CCR7 y, al activarse el CCR7, se convierte en CXCR3. Ahora esta

célula ya está circulando y llega a un endotelio activado que está bañado por todas las quimiocinas que están

produciendo los macrófagos activados

del tejido infectado. Concretamente el

IP-10 será la quimiocina del macrófago

que atraerá al linfocito T activado. Este

endotelio también está bañado por

otras quimiocinas que ya habrán

atraído neutrófilos, monocitos y NK.

Los neutrófilos expresan el CXCR1 o

CXCR2 que son atraídos por la IL-8

producida por el macrófago activado.

Las NK tienen el CCR5 que es atraído al

tejido por las MIP-1α y MP-1β. Por

último la IP-10 es la que atrae a los

linfocitos T activados.

¿Todos los patógenos actúan igual? La respuesta es diferente según el patógeno ya que los TLR (tor-like

receptor) tienen señales intracelulares y dependiendo del TLR (hay más de 10 TLR diferentes) dará lugar a una

señal u otra.

Si lo que llega es vía flagelina (proteína del flagelo de algunos patógenos) será reconocida por el TLR5.

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El LPS que es un componente de las Gram - que será reconocido por el TLR4 y por tanto, la cola

citoplasmática de este TLR4 acaba induciendo la expresión de una serie de proteínas diferentes (2

principalmente) que producirán la quimiocinas RANTES, MIP-1α, MP-1β e IL-10.

Si el patógeno es un Gram + será reconocido por el TLR2 y TLR6 y estas induicirán una serie de

proteínas pero otras no.

Por tanto, hay una cierta especificidad según el tipo de proteína, es decir, según la parte del patógeno que sea

reconocida por el TLR se producirán un tipo de quimiocinas u otras, y cada quimiocina atraerá a un tipo de

células diferentes (por ejemplo, el TLR4 reconoce el LPS de muchos patógenos diferentes y otro TLR

reconocerá el peptidoglicano de muchos patógenos diferentes la especificidad no está en el patógeno en

concreto sino en la estructura que será común a muchos patógenos distintos). Si interesa por ejemplo, un

mecanismo de respuesta contra el patógeno dominado por neutrófilos, el reconocimiento del TLR irá hacia la

inducción del IL-8. Tenemos una cierta forma de seleccionar en el receptor y esto repercute en el tipo de

proteína que se induce.

Quimiocinas y patologías:

Artritis reumatoide: inflamación de las sinovias, Se encontró que hay un exceso de inflamación debido al

receptor CCR5 y un exceso en quimiocinas.

Alergia: Es un proceso inflamatorio.

o Asma: En las mucosas de los bronquios hay tejidos linfoides asociados a las mucosas (BLTA o

BALT). También, entre medio de los BALT están presentes mastocitos y linfocitos, concretamente,

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los Th2 (T-helper 2). El alérgeno que puede entrar por vías aéreas y llega a los bronquios,

favorecerá la activación tanto de mastocitos como de Th2. Los mastocitos tendrán la capacidad

de producir una serie de citocinas (IL-4, IL-13 y TNFα), no son quimiocinas. El Th2 producirá la IL-4,

la IL-13 y la IL-5 (algunas en común con el mastocito). La IL-5 se encargará de la movilización de

los eosinófilos de la médula ósea (que maduran allí). Pero tanto las IL-4, el IL-13 y el TNFα se

encargan de estimular los epitelios de las mucosas. Estas células epiteliales, junto con las células

musculares lisas de alrededor y los fibroblastos de la zona, gracias a esta señal de activación que

reciben los epitelios (ellas no se han puesto en contacto con el alérgeno, sino que reciben una

segunda señal), esta segunda señal provoca que produzcan toda una serie de quimiocinas:

eotaxina (es la responsable de liberar los eosinófilos) y MCP-1. Estas quimiocinas, con los vasos

que están pasando por la zona, atraen a otros tipos de células principalmente los Th2 y los

eosinófilos. Por tanto, los eosinófilos aumentarán en la zona desde la médula ósea y por otro

lado, por la parte circulatoria, se reclutarán muchos más eosinófilos hacia el tejido. Allí, los

eosinófilos harán su función de respuesta inflamatoria de una alergia.

Infección aguda: Hay un problema en los neutrófilas CXR1 y CXR2 que están atraídos por la IL-8

HIV: Es una función colateral, es decir, hay moléculas del sistema inmunitario que favorecen a algunos

patógenos. Hablaremos de unos receptores de quimiocinas en particular que son el CCR5 y el CXCR4. Los

virus del HIV tienen una serie de proteínas en su superficie que son los gp60 que están formados en

realidad por dos tipos de moléculas: gp41 y gp120. El CD4 de los linfocitos T tendría afinidad por el gp120

y al engancharse facilita la proximidad entre el virus y la superficie de la célula. Esta unión provoca un

cambio conformacional en la gp120 del virus, se hace más grande, tan grande que comienza a ponerse en

contacto con unos receptores de quimiocinas de la superficie de la célula, es decir, se ha favorecido la

unión ahora del gp120 (funcionarían como moléculas de adhesión) con el CCR5 y el CXCR4. Una vez pasa

esto, se separan los receptores favoreciendo el paso de moléculas del virus dentro del virus. El gp41 que

estará dentro se abre y se desengancha totalmente de una parte del virus y se engancha en la superficie

del linfocito T (se fusiona). Esto hace que se enganche aún más la célula y que se fusionen del todo las

membranas del virus con la del linfocito T y ahora, por tanto, el linfocito T ya estará infectado. Por tanto,

el receptor de las quimiocinas están haciendo un papel secundario ya que al virus le sirve como puente

para entrar dentro de la célula. Se encontró un grupo de personas resistentes al HIV que presentaban

ciertos polimorfismos en estos receptores de quimiocinas (CCR5 y CXCR4). Por tanto el cambio de base

que provoca estos cambios en la proteína receptora de quimiocina, pero no repercute mucho en su

funcionalidad. Por tanto, estos receptores polimórficos, son funcionales para funciones del sistema

inmunitario pero seguramente no son funcionales para hacer de puente con el virus y por tanto el virus

no puede usar este mecanismo y no puede entrar dentro de la célula. Son personas resistentes al HIV (hay

muy pocos casos).

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