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ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Remicade 100 mg polvo para concentrado para solución para perfusión. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada vial de Remicade contiene 100 mg de infliximab, un anticuerpo monoclonal IgG1 quimérico fabricado a partir de una línea celular recombinante cultivada por perfusión continua. Después de la reconstitución cada ml contiene 10 mg de infliximab. Lista de excipientes, en 6.1 3. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para concentrado para solución para perfusión. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Remicade está indicado en: • el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa, grave, en pacientes que no han

respondido a pesar de un curso de terapia completo y adecuado con un corticosteroide y/o un inmunosupresor,

• el tratamiento de la enfermedad de Crohn fistulizante, en pacientes que no han respondido a pesar de un curso de terapia completo y adecuado con tratamiento convencional.

4.2 Posología y forma de administración Remicade es para vía intravenosa en adultos y no se ha estudiado en niños (0-17 años). El tratamiento con Remicade se tiene que administrar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino. A todos los pacientes a los que se les administre Remicade se les observará durante por lo menos 1-2 horas después de la perfusión en cuanto a los efectos secundarios. Debe estar disponible un equipo de emergencia. Enfermedad de Crohn activa, grave: 5 mg/kg administrados en una perfusión intravenosa durante un periodo de 2 horas. Enfermedad de Crohn fistulizante: Una perfusión inicial de 5 mg/kg administrada durante un periodo de 2 horas seguida de dosis adicionales en perfusión de 5 mg/kg a las 2 y 6 semanas siguientes a la primera perfusión.

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Volver a tratar: Si los signos y síntomas vuelven a aparecer, Remicade se puede readministrar en las 14 semanas después de la última perfusión. Sin embargo, la eficacia de volver a tratar a largo plazo no ha sido establecida. La readministración de Remicade con un intervalo libre de fármaco de 2 a 4 años después de una perfusión previa se ha asociado con una reacción de hipersensibilidad tardía en un número significativo de pacientes (ver sección 4.4 y sección 4.8:“Hipersensibilidad tardía”). Después de un intervalo libre de fármaco de 15 semanas a 2 años, se desconoce el riesgo de hipersensibilidad tardía después de la readministración. Por tanto, después de un intervalo libre de fármaco de 15 semanas no se puede recomendar la readministración. Para instrucciones de preparación y administración ver sección 6.6. 4.3 Contraindicaciones Remicade está contraindicado en pacientes con sepsis, o con infecciones manifestadas clínicamente y/o abscesos. No se debe administrar Remicade a pacientes con una historia de hipersensibilidad a infliximab (ver sección 4.8), a otras proteínas murinas o a alguno de los excipientes. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Infliximab se ha asociado con los efectos agudos de la perfusión y con una reacción de hipersensibilidad tardía. Estos difieren en su tiempo de aparición. Las reacciones agudas de la perfusión pueden aparecer durante o en las 2 horas después de la perfusión y son más probables que ocurran durante la primera y segunda perfusión. Estos efectos se pueden relacionar con la tasa de perfusión de Remicade. Si ocurren las reacciones agudas de la perfusión, la tasa de perfusión puede ser reducida o la perfusión interrumpida temporalmente hasta que los síntomas disminuyan y luego reiniciar a una tasa más lenta. Los efectos leves y pasajeros no requieren tratamiento médico o interrupción de la perfusión. Algunos efectos pueden ser de moderados a graves y pueden requerir tratamiento sintomático y se debe considerar la interrupción de la perfusión de Remicade. Un equipo de emergencia y medicaciones para el tratamiento de estos efectos (por ejemplo, paracetamol, antihistamínicos, corticosteroides y/o adrenalina) deben estar disponibles para su uso inmediato. Los pacientes pueden ser tratados previamente con por ejemplo, antihistamínicos y/o paracetamol para prevenir efectos leves y pasajeros. En algunos pacientes aparecerán anticuerpos dirigidos hacia infliximab (anticuerpos antiquiméricos humanos – HACA) y pueden causar reacciones alérgicas graves. Estos anticuerpos no pueden ser detectados siempre en las muestras de suero. Si ocurren reacciones graves, se debe administrar tratamiento sintomático y Remicade se debe interrumpir.

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Se ha observado una reacción de hipersensibilidad tardía en un número significativo de pacientes (25 %) que se volvieron a tratar con infliximab después de un periodo de 2 a 4 años sin tratamiento con infliximab. Los signos y síntomas incluyen mialgia y/o artralgias con fiebre y/o rash. Algunos pacientes también experimentaron prurito, edema facial, en la mano o labial, disfagia, urticaria, dolor de garganta y/o cefalea. Aconsejar a los pacientes que busquen consejo médico inmediato si experimentan cualquier evento adverso tardío (ver sección 4.8: “Hipersensibilidad tardía”). Si los pacientes se vuelven a tratar después de un periodo prolongado, deben ser controlados estrechamente en cuanto a signos y síntomas de hipersensibilidad tardía. Infliximab no provoca una supresión generalizada del funcionamiento del sistema inmune en pacientes con la enfermedad de Crohn. Sin embargo, el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) media la inflamación y modula la respuesta inmune celular. Por tanto, existe la posibilidad de que infliximab pueda afectar a las respuestas inmunes normales y pueda predisponer al paciente a infecciones oportunistas por la supresión del TNFα endógeno. Los pacientes que han manifestado clínicamente infecciones y/o abscesos deben tratarse de éstas afecciones antes del tratamiento con infliximab. La supresión de TNFα también puede ocultar síntomas de infección como fiebre. Ya que la eliminación de infliximab puede tardar hasta seis meses, es importante un estrecho control de los pacientes durante este periodo. La deficiencia relativa de TNFα que causa la terapia anti-TNF puede dar como resultado el comienzo de un proceso autoinmune en un subgrupo de pacientes genéticamente susceptibles. Si un paciente desarrolla síntomas indicativos de un síndrome pseudolúpico después del tratamiento con Remicade y es positivo para anticuerpos frente ADN bicatenario, se deberá interrumpir el tratamiento (ver sección 4.8: “Anticuerpos antinucleares (ANA)/Anticuerpos frente ADN bicatenario (dsDNA)”. No se ha estudiado el tratamiento con infliximab en niños de 0-17 años con la enfermedad de Crohn. Hasta que los datos sobre seguridad y eficacia en niños estén disponibles, se debe evitar tal tratamiento. No se ha estudiado la farmacocinética de infliximab en pacientes ancianos y en pacientes con enfermedad hepática o renal. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción No se han realizado estudios específicos sobre interacciones con otros medicamentos. 4.6 Embarazo y lactancia Se carece de experiencia sobre el uso de infliximab en mujeres embarazadas. Debido a su inhibición del TNFα, la administración de infliximab durante el embarazo podría afectar a la respuesta inmune normal en el recién nacido. En estudios de toxicidad de desarrollo embrionario llevados a cabo en ratón que utilizan un anticuerpo análogo que selectivamente inhibe la actividad funcional del TNFα del ratón, no hubo indicación de embriotoxicidad o teratogenicidad (ver Sección 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad).

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No se recomienda la administración de Remicade durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deberán utilizar anticonceptivos adecuados para prevenir el embarazo y continuar su uso durante al menos 6 meses después del último tratamiento con Remicade. Se desconoce si infliximab es excretado en la leche humana o si se absorbe sistémicamente después de la ingestión. Como las inmunoglobulinas humanas se excretan en la leche, las mujeres no deben amamantar durante al menos 6 meses después del tratamiento con Remicade. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No aplicable. 4.8 Reacciones adversas En los ensayos clínicos con Remicade, las reacciones adversas medicamentosas (RAMs) razonablemente atribuídas al tratamiento se observaron en el 31 % de los pacientes tratados con placebo y en el 53 % de los pacientes tratados con infliximab. Las RAMs razonablemente relacionadas se enumeran en la Tabla 1 según su clasificación por órganos y sistemas y frecuencia (frecuente > 1/100, < 1/10; poco frecuente > 1/1000, < 1/100). La frecuencia se basa en el exceso de incidencia de la RAM comparada con placebo en los datos reunidos en los ensayos clínicos que implican a 192 pacientes que recibieron placebo y 771 pacientes que recibieron infliximab (enfermedad de Crohn y artritis reumatoide). La mayoría de las RAMs fueron de leves a moderadas en gravedad y los órganos y sistemas más frecuentemente afectados fueron el respiratorio y piel y faneras. Las causas más frecuentes de interrupción del tratamiento fueron disnea y urticaria.

Tabla 1 Reacciones Adversas en Ensayos Clínicos

Trastornos del mecanismo de resistencia

Frecuente:

Poco frecuente:

Infección viral (por ejemplo influenza, infecciones por herpes),fiebre Abscesos, celulitis, moniliasis, sepsis, alteraciones en la cicatrización, infección bacteriana

Trastornos del colágeno Poco frecuente:

Autoanticuerpos, síndrome Lupus Eritematoso, anormalidad del complemento

Trastornos sanguíneos Poco frecuente:

Anemia, leucopenia, linfadenopatía, linfocitosis, linfopenia, neutropenia

Trastornos psiquiátricos Poco frecuente:

Depresión, confusión, agitación, amnesia, apatía, nerviosismo, somnolencia

Trastornos del sistema nervioso central y periférico

Frecuente:

Cefalea, vértigo/mareo

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Trastornos de la visión y oído Poco frecuente:

Conjuntivitis, endoftalmitis, queratoconjuntivitis

Trastornos cardiovasculares Frecuente:

Poco frecuente:

Hipertensión, enrojecimiento facial Equimosis/hematoma, hipotensión, síncope, petequia, tromboflebitis, bradicardia, palpitación, vasoespasmo

Trastornos del sistema respiratorio Frecuente:

Poco frecuente:

Infección del tracto respiratorio superior, infección del tracto respiratorio inferior (por ejemplo bronquitis, neumonía), disnea, sinusitis Epistaxis, broncoespasmo, pleuresía, reacción alérgica del tracto respiratorio

Trastornos del sistema Gastro-intestinal

Frecuente: Poco frecuente:

Nausea, diarrea, dolor abdominal, dispepsia Estreñimiento

Trastornos del sistema hepático y biliar

Poco frecuente:

Colecistitis

Trastornos en piel y faneras Frecuente:

Poco frecuente:

Rash, prurito, urticaria, aumento de la sudoración, sequedad cutánea Dermatitis fúngica/onicomicosis, eczema/seborrea, orzuelo, erupción bullosa, furunculosis, edema periorbital, hiperqueratosis, reacción de fotosensibilidad, rosácea, verruga

Trastornos del sistema músculo-esquelético

Poco frecuente:

Mialgia, artralgias

Trastornos del sistema urinario Frecuente:

Poco frecuente:

Infección del tracto urinario Pielonefritis, piuria

Trastornos reproductivos Poco frecuente:

Vaginitis

Trastornos del organismo en general Frecuente:

Poco frecuente:

Fatiga, dolor torácico Edema, sofocos, síndrome de perfusión

Trastornos en administración/punto de inyección

Poco frecuente:

Reacciones en el punto de inyección

Efectos relacionados con la perfusión: En los ensayos clínicos el 17 % de los pacientes tratados con infliximab en comparación con el 7 % de los pacientes tratados con placebo experimentaron un efecto relacionado con la perfusión durante la perfusión o en las 2 horas después de la perfusión. Aproximadamente el 4 % de las perfusiones fueron acompañadas por síntomas no específicos tales como fiebre o escalofríos, el 1 % fueron acompañadas de prurito o urticaria, el 1 % fueron acompañadas de reacciones cardiopulmonares (dolor torácico primario, hipotensión, hipertensión o disnea) y el 0,1 % se acompañó de síntomas combinados de prurito/urticaria y reacciones cardiopulmonares. Doce (0,4 %) tuvieron como

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resultado la interrupción del tratamiento y se resolvieron con o sin terapia médica. En los pacientes los efectos relacionados con la perfusión tuvieron más probabilidades de ocurrir durante la primera (8 %) y menos probabilidades en las perfusiones posteriores (segunda, 7 %; tercera, 6 %; y cuarta, 4 %; etc.). Hipersensibilidad tardía: En un ensayo clínico con 40 pacientes que se volvieron a tratar con infliximab después de un periodo de 2 a 4 años sin tratamiento con infliximab, 10 pacientes experimentaron reacciones adversas que se manifestaron de 3 a 12 días después de la perfusión. En 6 de estos pacientes los efectos se consideraron graves. Los signos y síntomas incluyeron mialgia y/o artralgias con fiebre y/o rash. Algunos pacientes también experimentaron prurito, edema facial, en la mano o labial, disfagia, urticaria, dolor de garganta y/o cefalea. HACA: Los pacientes que desarrollaron HACA tuvieron más probabilidades de desarrollar reacciones relacionadas con la perfusión. El empleo de agentes inmunosupresores no esteroideos redujo la frecuencia de las reacciones relacionadas con la perfusión. HACA fueron detectados en 47 de 199 (24 %) pacientes con alguna terapia inmunosupresora, y en 33 de 90 (37 %) pacientes sin terapia inmunosupresora. Debido a fallos metodológicos, un ensayo HACA negativo no excluye la presencia de HACA. Los pacientes que desarrollaron títulos altos de HACA evidenciaron eficacia reducida. Infecciones: En ensayos clínicos, un 26 % de los pacientes tratados con infliximab experimentó infecciones en comparación con un 16 % de los pacientes tratados con placebo. Se comunicaron infecciones graves, como neumonía, en el 4 % de tanto los pacientes tratados con infliximab como los pacientes tratados con placebo (Ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Alteraciones linfoproliferativas: Se han producido casos de linfoma y mieloma en pacientes con enfermedad de Crohn y con artritis reumatoide tratados con infliximab, pero éstos estuvieron dentro de los intervalos de incidencia esperados que han sido publicados en la literatura para estas enfermedades. Se desconoce si la exposición crónica a infliximab puede causar el desarrollo de estos trastornos. Anticuerpos antinucleares (ANA)/Anticuerpos frente ADN bicatenario (dsDNA): En ensayos clínicos, los pacientes tratados con infliximab positivos para ANA aumentaron desde un 43 % antes del tratamiento a un 54 % en la última evaluación. Aproximadamente el 12 % de los pacientes tratados con infliximab desarrolló anticuerpos anti-dsDNA. Apenas se han desarrollado signos clínicos compatibles con un síndrome pseudolúpico. La normalización de los niveles de anti-dsDNA se produjo después de interrumpir la terapia con infliximab. 4.9 Sobredosis Se han administrado dosis únicas de hasta 20 mg/kg sin efectos tóxicos. Se carece de experiencia clínica de sobredosis. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

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5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Agentes inmunosupresores selectivos, código ATC: LO4AA12. Propiedades farmacodinámicas: Infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico humano derivado de ratón que se une con alta afinidad tanto a la forma soluble como a la transmembrana del TNFα pero no a la lynfotoxina α (TNFβ). Infliximab inhibe la actividad funcional de TNFα en una gran variedad de bioensayos in vitro. In vivo, infliximab forma rápidamente complejos estables con el TNFα humano, un proceso que es paralelo a la pérdida de bioactividad del TNFα. La evaluación histológica de biopsias de colon, obtenidas antes y 4 semanas después de la administración de infliximab, reveló una reducción sustancial del TNFα detectable. El tratamiento con infliximab en pacientes con enfermedad de Crohn también se asoció con una reducción sustancial de la proteína C reactiva (CRP), marcador inflamatorio sérico normalmente elevado. Los recuentos de leucocitos periféricos totales se vieron mínimamente afectados en pacientes tratados con infliximab, aunque se produjeron desviaciones en los linfocitos, monocitos y neutrófilos hacia intervalos normales. Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de los pacientes tratados con infliximab no mostraban disminución de su capacidad de respuesta proliferativa a estímulos en comparación con pacientes no tratados y no se observaron cambios sustanciales en la producción de citoquina por PBMC estimuladas después del tratamiento con infliximab. El análisis de células mononucleares de la lámina propia obtenidas por biopsia de la mucosa intestinal mostró que el tratamiento con infliximab causó una reducción en el número de células capaces de expresar TNFα e interferon γ. Estudios histológicos adicionales proporcionaron evidencia de que el tratamiento con infliximab reduce la infiltración de células inflamatorias en las áreas afectadas del intestino, así como la presencia de marcadores de inflamación en estos lugares. Eficacia clínica La seguridad y la eficacia de infliximab se evaluaron en 108 pacientes con enfermedad de Crohn activa, de moderada a grave (Índice de Actividad de la Enfermedad de Crohn (CDAI) ≥ 220 ≤ 400), en un estudio dosis-respuesta, aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo. De estos 108 pacientes, 27 se trataron con la dosis recomendada de infliximab de 5 mg/kg. Todos los pacientes habían experimentado una respuesta inadecuada a la administración previa de terapias convencionales. Se permitió el uso simultáneo de dosis estables de terapias convencionales, y el 92 % de los pacientes continuó recibiendo este tipo de medicación. La variable principal de valoración era la proporción de pacientes que experimentaban una respuesta clínica, definida como una disminución del CDAI en ≥ 70 puntos desde la evaluación basal a la evaluación realizada a las 4 semanas, sin precisar un aumento en las medicaciones para la enfermedad de Crohn o tratamiento quirúrgico de la enfermedad de Crohn. Los pacientes que presentaron respuesta a las 4 semanas fueron seguidos hasta las 12 semanas. Las variables secundarias de valoración incluían la

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proporción de pacientes en remisión clínica a la semana 4 (CDAI < 150) y la respuesta clínica a lo largo del tiempo. A la semana 4, después de la administración de una dosis única de la medicación del estudio, 22/27 (81 %) de los pacientes tratados con infliximab que recibieron una dosis de 5 mg/kg alcanzó una respuesta clínica, frente a 4/25 (17 %) de los pacientes tratados con placebo (p < 0,001). Igualmente, en la semana 4, 13/27 (48 %) de los pacientes tratados con infliximab alcanzó la remisión clínica (CDAI < 150), frente a 1/25 (4 %) de los pacientes tratados con placebo. Se observó respuesta dentro de las 2 semanas, con una respuesta máxima a las 4 semanas. En la última observación a las 12 semanas, 13/27 (48 %) de los pacientes tratados con infliximab seguía todavía respondiendo. La seguridad y la eficacia también se evaluaron en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo en 94 pacientes con enfermedad de Crohn fistulizante con fístulas de al menos 3 meses de duración. Treinta y uno de estos pacientes se trataron con infliximab 5 mg/kg. Aproximadamente el 93 % de los pacientes habían recibido previamente terapia antibiótica o inmunosupresora. Se permitió el uso concomitante de dosis estables de terapias convencionales, y el 83 % de los pacientes continuó recibiendo al menos una de estas medicaciones. Los pacientes recibieron tres dosis de placebo o de infliximab en las semanas 0, 2 y 6. Se siguió a los pacientes durante 26 semanas. La variable principal de valoración era la proporción de pacientes que experimentaban respuesta clínica, definida como una reducción ≥ 50 % desde la evaluación basal en el número de fístulas que drenan después de una compresión suave en al menos dos visitas consecutivas (separadas por 4 semanas), sin un aumento en la medicación para la enfermedad de Crohn o tratamiento quirúrgico de la enfermedad de Crohn. El sesenta y ocho por ciento (21/31) de los pacientes tratados con infliximab que recibieron un régimen de dosis de 5 mg/kg alcanzó una respuesta clínica, frente al 26 % (8/31) de los pacientes tratados con placebo (p = 0,002). El tiempo medio de aparición de la respuesta en el grupo tratado con infliximab fue de 2 semanas. La duración media de la respuesta fue de 12 semanas. Adicionalmente, el 55 % de los pacientes tratados con infliximab consiguió el cierre de todas las fístulas, en comparación con el 13 % de los pacientes tratados con placebo (p = 0,001). 5.2 Propiedades farmacocinéticas Las perfusiones intravenosas únicas de 1, 5, 10 ó 20 mg/kg de infliximab produjeron aumentos proporcionales a la dosis en la concentración sérica máxima (Cmax) y en el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC). El volumen de distribución en estado de equilibrio (Vd) no fue dependiente de la dosis administrada e indicaba que infliximab se distribuye predominantemente dentro del compartimento vascular. No se observó dependencia del tiempo de la farmacocinética. Las vías de eliminación de infliximab no se han caracterizado. A la dosis única recomendada de 5 mg/kg, los parámetros farmacocinéticos medianos obtenidos para infliximab incluían una Cmax de 118 microgramos/ml, un Vd de 3,0 litros y una semivida terminal de 9,5 días. En la mayoría de los pacientes, infliximab se puede detectar en el suero durante 8 semanas a esta dosis. No se observaron diferencias farmacocinéticas importantes en pacientes

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dentro de diferentes grupos dermográficos o con índices de disfunción hepática o renal leve. El régimen de 3 perfusiones utilizado para tratar la enfermedad de Crohn fistulizante (5 mg/kg en las semanas 0, 2 y 6) dio como resultado una ligera acumulación de infliximab en suero. En la mayoría de los pacientes, infliximab se detectó en el suero durante 12 semanas (intervalo 4-28 semanas). 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Infliximab no tiene reacciones cruzadas con TNFα en especies distintas a la humana y chimpancés. Por tanto, los datos preclínicos sobre seguridad convencionales con infliximab son limitados. Los estudios de toxicidad de desarrollo embrionario llevados a cabo en el ratón que utilizan un anticuerpo análogo que inhibe selectivamente la actividad funcional del TNFα del ratón, no indicaron alteración de la función reproductora, embriotoxicidad o teratogenicidad. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Sacarosa, polisorbato 80, fosfato sódico monobásico, fosfato sódico dibásico. 6.2 Incompatibilidades En ausencia de estudios de incompatibilidad este medicamento no debe mezclarse con otros. 6.3 Periodo de validez 18 meses. Se ha demostrado la estabilidad química y física de la solución reconstituida durante 24 horas a temperatura ambiente (25ºC). Dado que no contiene conservantes, se recomienda que la administración de la solución para perfusión se comience lo antes posible y dentro de las 3 horas de la reconstitución y dilución. 6.4 Precauciones especiales de conservación Conservar entre 2ºC - 8ºC. No congelar. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Remicade se presenta como polvo liofilizado (infliximab 100 mg) en viales de vidrio (Tipo 1) para un solo uso acondicionados individualmente en cajas, con tapones de goma y cierres de aluminio protegidos por cápsulas de plástico. 6.6 Instrucciones de uso y manipulación

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1. Calcular la dosis y el número de viales de Remicade necesarios. Cada vial de Remicade contiene 100 mg de infliximab. Calcular el volumen total de solución reconstituida de Remicade necesaria.

2. Reconstituir cada vial de Remicade con 10 ml de agua para preparaciones

inyectables, utilizando una jeringa equipada con una aguja de calibre 21 o menor. Retirar el tapón expulsor del vial y limpiar la parte superior con una torunda de algodón empapada en alcohol al 70 %. Insertar la aguja de la jeringa en el vial en el centro del tapón de goma y dirigir el agua para preparaciones inyectables hacia la pared de vidrio del vial. No utilizar el vial si no hay vacío en su interior. Remover con suavidad la solución mediante un movimiento rotatorio del vial para disolver el polvo liofilizado. Evitar la agitación prolongada o vigorosa. NO AGITAR. No es raro que durante la reconstitución se forme espuma en la solución. Dejar reposar la solución reconstituida durante 5 minutos. Comprobar que la solución sea de incolora a amarillo claro y opalescente. En la solución pueden aparecer unas finas partículas translúcidas, ya que infliximab es una proteína. No utilizar si la solución presenta partículas opacas, alteración del color u otras partículas extrañas.

3. Diluir el volumen total de dosis de solución reconstituida de Remicade hasta

250 ml con solución para perfusión intravenosa de cloruro sódico al 0,9 % p/v, extrayendo del frasco de vidrio o de la bolsa de 250 ml de solución para perfusión intravenosa de cloruro sódico al 0,9 % p/v un volumen de la solución de cloruro sódico al 0,9 % p/v igual al volumen de Remicade reconstituido. Añadir lentamente el volumen total de solución reconstituida de Remicade al frasco o bolsa de perfusión de 250 ml. Mezclar suavemente.

4. Administrar la solución para perfusión intravenosa durante un período no

inferior a 2 horas (a no más de 2 ml/min). Usar un equipo para perfusión con un filtro de entrada de baja afinidad a proteínas, no pirogénico y estéril (tamaño del poro 1,2 micrómetros o menor). Como no incluye conservantes, se recomienda que la administración de la solución para perfusión intravenosa se comience lo antes posible y dentro de las 3 horas de la reconstitución y dilución. No conservar las porciones no utilizadas de solución para perfusión intravenosa para su reutilización.

5. No se han realizado estudios de compatibilidad física bioquímica para evaluar la

administración conjunta de Remicade con otros agentes. No perfundir Remicade concomitantemente con otros agentes en la misma línea intravenosa.

6. Antes de su administración, inspeccionar visualmente los medicamentos

parenterales en cuanto a partículas o alteración del color. No utilizar si se observan partículas opacas visibles, alteración del color o partículas extrañas.

7. Desechar las porciones no utilizadas de la solución. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Centocor B.V.

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Einsteinweg 101 2333 CB Leiden Países Bajos 8. NÚMERO(S) DEL REGISTRO COMUNITARIO DE MEDICAMENTOS EU/1/99/116/001 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN

DE LA AUTORIZACIÓN 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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ANEXO II

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES Y FABRICANTE DEL PRINCIPIO BIOLÓGICO ACTIVOS

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN

C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS QUE DEBERÁ CUMPLIR EL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES Y FABRICANTE DEL PRINCIPIO BIOLÓGICO ACTIVO

Nombre o razón social del fabricante del principio biológico activo Centocor B.V., Einsteinweg 101 2333 CB Leiden Países Bajos Autorización de fabricación expedida el 27 de mayo de 1997 por Staatstoezicht op de Volksgezondheid, Sir W. Churchillaan 362, Risjwijk, Países Bajos Nombre o razón social del fabricante responsable de la liberación de los lotes Centocor B.V., Einsteinweg 101 2333 CB Leiden Países Bajos Autorización de fabricación expedida el 27 de mayo de 1997 por Staatstoezicht op de Volksgezondheid, Sir W. Churchillaan 362, Risjwijk, Países Bajos B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN • CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO

IMPUESTAS AL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase anexo I: Resumen de las características del producto, 4.2). C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS A CUMPLIR POR EL TITULAR DE LA

AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN El titular de la autorización de comercialización llevará a cabo el siguiente programa de estudios en el período especificado, cuyos resultados servirán de base para la reevaluación anual del perfil beneficio/riesgo. Aspectos clínicos 1. El solicitante proseguirá su participación, hasta finalizarlo, en el ensayo

clínico ACCENT I (C0168T21). ACCENT I se lleva a cabo en pacientes aquejados de enfermedad de Crohn activa de moderada a grave tratados durante 12 meses, con un análisis a las 30 semanas, y otro después de 54 semanas. Los grupos de tratamiento incluyen un grupo que recibió un tratamiento inicial de 5 mg/kg seguido de un nuevo tratamiento en caso de recidiva, frente a dos grupos

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que recibieron un tratamiento inicial de 5 mg/kg a 0, 2 durante 6 semanas, seguido de una terapia de mantenimiento de 5 mg/kg o 10 mg/kg cada 8 semanas. Las evaluaciones incluyen el mantenimiento del beneficio, medido como duración de la respuesta clínica, remisión clínica, curación de la mucosa y reducción del tratamiento con esteroides. Un informe del estudio sobre los datos de la semana 30 estará disponible, dependiendo de la fecha de aprobación por la Comisión, en el mismo momento en que se elabore el informe anual de seguridad durante el tercer/cuarto trimestre de 2001. El informe final integrado estará disponible a lo largo del tercer/cuarto trimestre del 2002.

2. El solicitante iniciará y finalizará el ensayo clínico ACCENT II (C0168T26).

ACCENT II se iniciará en la segunda mitad de 1999 en pacientes con la enfermedad de Crohn fistulizante. Al igual que en el caso de ACCENT I, los pacientes recibirán tratamiento durante 12 meses. Los grupos de tratamiento incluyen un grupo que recibe un tratamiento único (a 0, 2 durante 6 semanas) frente a otro grupo que recibe terapia de mantenimiento a 5 mg/kg después de un tratamiento inicial. Las evaluaciones incluyen el mantenimiento del beneficio medido por la duración de la respuesta al tratamiento contra la fístula y el cierre completo de la fístula como punto final secundario. Un informe final integrado estará disponible en el tercer/cuarto trimestre del 2002. Centocor llevará a cabo un seguimiento de la seguridad durante tres años tanto para los ensayos ACCENT como para todos los ensayos en curso.

3. El solicitante mantendrá un registro de pacientes que comprenderá un total de

5000 enfermos de Crohn en los Estados Unidos y en Europa. El registro de pacientes proporcionará datos sobre el uso en situaciones reales de Remicade y otros tratamientos. Los pacientes completarán cada ocho semanas cuestionarios con preguntas relativas a su calidad de vida y sus datos económicos, con el fin de establecer resultados clínicos, económicos y humanísticos de la enfermedad de Crohn. Dos veces al año se redactarán informes, que se proporcionarán a la vez que el próximo informe periódico de seguridad .

4. El solicitante finalizará el estudio farmacocinético en pacientes pediátricos

(C0168T23). Los resultados de los análisis farmacocinéticos preliminares se proporcionarán a más tardar en la fecha del primer informe de seguridad de periodicidad semestral, es decir, aproximadamente en el primer/segundo trimestre del 2000.

Después de la evaluación de la fase farmacocinética, el solicitante estudiará a aproximadamente 50 pacientes pediátricos, con el objetivo de demostrar que los beneficios y la seguridad son coherentes con los observados previamente en pacientes adultos. Los plazos para este estudio no han concluido.

5. El solicitante seguirá esforzándose por desarrollar un ensayo HACA capaz de

detectar la presencia de infliximab en el suero. El solicitante informará sobre el estado en que se encuentre el ensayo coincidiendo con cada informe periódico de seguridad.

6. El solicitante proporcionará actualizaciones al informe periódico de seguridad

con periodicidad semestral durante los dos primeros años siguientes a la

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aprobación de la Comisión, con carácter anual en los tres años siguientes, y en lo sucesivo cada cinco años .

ANEXO III

EMBALAJE Y PROSPECTO

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A. EMBALAJE

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INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO, EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Remicade 100 mg polvo para concentrado para solución para perfusión Infliximab 2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) Proporciona 10 mg/ml de infliximab cuando se reconstituye con 10 ml de agua para preparaciones inyectables. 3. LISTA DE EXCIPIENTES Excipientes: sacarosa, polisorbato 80, fosfato sódico monobásico y fosfato sódico dibásico 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE 1 vial 100 mg 5. FORMA, Y SI ES NECESARIO, VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Perfusión intravenosa después de su reconstitución y dilución Lea el prospecto adjunto antes de su reconstitución y empleo. 6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE

MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. 7. OTRAS ADVERTENCIAS, SI ES NECESARIO 8. FECHA DE CADUCIDAD Cad.: 9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

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Conservar entre 2ºC - 8ºC (en nevera). No congelar. 10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO

NO UTILIZADO O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON EL PRODUCTO (SI PROCEDE)

Desechar cualquier solución no utilizada. 11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN Titular de la Autorización de Comercialización: Centocor B.V., Leiden, Países Bajos 12. NÚMERO DE REGISTRO COMUNITARIO EU/1/99/116/001 13. NÚMERO DE LOTE Lote: 14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica 15. INSTRUCCIONES DE USO Volver a diluir la solución reconstituída con una solución para perfusión intravenosa de cloruro sódico al 0,9 % p/v. Para un solo uso.

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INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Y, SI ES NECESARIO,

VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Remicade 100 mg polvo para concentrado para solución para perfusión 2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN Para perfusión intravenosa después de su reconstitución y dilución 3. FECHA DE CADUCIDAD Cad.: 4. NÚMERO DE LOTE Lote: 5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES 100 mg Conservar entre 2ºC - 8ºC. No congelar. Centocor B.V. Leiden, Países Bajos

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B. PROSPECTO

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PROSPECTO

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento. - Conserve este prospecto. Puede tener que volver a leerlo. - Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico. - Este medicamento se le ha recetado a Vd. personalmente. En este prospecto: 1. Qué es Remicade y para qué se utiliza 2. Antes de usar Remicade 3. Cómo usar Remicade 4. Posibles efectos adversos 5. Conservación de Remicade Remicade 100 mg polvo para concentrado para solución para perfusión El principio activo es infliximab. Los demás componentes son sacarosa, polisorbato 80, fosfato sódico monobásico y fosfato sódico dibásico. Centocor B.V. Einsteinweg 101 2333 CB Leiden Países Bajos 1. QUÉ ES REMICADE Y PARA QUÉ SE UTILIZA Remicade se presenta como polvo para concentrado para solución para perfusión en viales para un solo uso acondicionados individualmente en cajas. Antes de que se le administre Remicade, se tiene que mezclar con agua para preparaciones inyectables y, a continuación, mezclarse con una solución de cloruro sódico al 0,9 %. La solución preparada se perfundirá a través de una vena en su brazo durante un periodo de 2 horas. Cada vial (frasco de vidrio) contiene 100 mg de infliximab. Remicade es un tipo de medicamento que interrumpe el proceso inflamatorio. El componente activo, infliximab, es un anticuerpo monoclonal humano derivado del ratón. Los anticuerpos monoclonales son proteínas que reconocen y se unen a otras proteínas específicas. Infliximab se une a una proteína muy específica (factor de necrosis tumoral alfa) que se piensa que causa su enfermedad de Crohn. La enfermedad de Crohn es una enfermedad inflamatoria del intestino. La cantidad de la proteína producida de forma natural, el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), se incrementa en la enfermedad de Crohn. Remicade (infliximab) es un anticuerpo anti-TNF que evita los efectos dañinos del TNF. Remicade se utiliza en pacientes con la enfermedad de Crohn para: • tratar la enfermedad activa, grave, no controlada por medio de corticosteroides

y/o medicamentos inmunosupresores.

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• disminuir el número de fístulas enterocutáneas que drenan (aperturas anormales a través de la piel desde el intestino) que no hayan podido controlarse por medio de otros medicamentos/cirugía.

2. ANTES DE USAR REMICADE No use Remicade: Si Vd. presenta historia de hipersensibilidad grave o alergia a cualquier componente del producto o a proteínas de ratón (murinas) o si usted tiene una infección o abscesos. Debe comentar esto con su médico. Tenga especial cuidado con Remicade: Remicade no se ha estudiado en niños (0-17 años) y es por esto que debe ser evitado. No se han llevado a cabo estudios específicos con Remicade en pacientes ancianos, o con enfermedad hepática o renal. Algunos de los pacientes tratados con Remicade tuvieron reacciones alérgicas dentro de las 2 horas después de recibir el medicamento. Estas fueron generalmente de leves a moderadas; no obstante, en raras ocasiones fueron más graves. Los síntomas de estas reacciones consistieron sobre todo en erupciones cutáneas, urticaria, fatiga, respiración asmática, dificultades respiratorias y/o baja presión arterial. Los síntomas ocurrirán más a menudo la primera y la segunda vez que se le administre el medicamento. Si nota estos síntomas consulte a su médico. Si los síntomas ocurren durante su perfusión, su médico puede disminuir la velocidad de la perfusión por lo que llevará más tiempo administrarle su medicamento. Su médico también puede dejar de administrarle el medicamento hasta que los síntomas desaparezcan y luego empezar a administrarle el medicamento de nuevo. Su médico también puede tratar sus síntomas con otros medicamentos (paracetamol, antihistamínicos, corticosteroides, broncodilatadores y/o adrenalina). Incluso si los síntomas aparecen usted puede seguir utilizando Remicade la mayor parte del tiempo. Sin embargo, en algunos casos su médico puede decidir que es mejor no administarle Remicade nunca más. No se recomienda la readministración después de un periodo libre de fármaco de 15 semanas. Si su última dosis de Remicade se le administró hace 2 años o más y se le está administrando Remicade de nuevo, es posible que pueda tener una reacción alérgica de 3 a 12 días después de su perfusión. La reacción puede ser grave. Los signos y síntomas son sensibilidad anornal o dolor en los músculos, erupción cutánea, fiebre, dolor de articulaciones o mandíbula, hinchazón de cara y manos, dificultades para tragar, picores, dolor de garganta y/o dolor de cabeza. Contacte inmediatamente con su médico para el tratamiento de estos síntomas. Puede tener infecciones más facilmente. En raras ocasiones, puede desarrollar signos y síntomas de una enfermedad llamada lupus (erupción cutánea persistente, fiebre, dolor de articulaciones y cansancio). Si estos síntomas aparecen y los análisis de sangre indican que esto puede estar

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ocurriendo, se suspenderá el tratamiento con Remicade. Con el tratamiento apropiado, los síntomas generalmente desaparecerán. Generalmente, los pacientes que tienen enfermedad de Crohn toman varios medicamentos que pueden causar efectos adversos por sí mismos. Si tiene efectos adversos adicionales o cualquier síntoma nuevo, por favor informe a su médico. Embarazo No se recomienda que se le administre Remicade si está embarazada. Si está recibiendo un tratamiento con Remicade, debe evitar el embarazo mediante la utilización de métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento y al menos durante 6 meses después de la última perfusión de Remicade. Lactancia Se desconoce si infliximab se excreta en la leche materna. Si está en período de lactancia, su médico le aconsejará que interrumpa la lactancia después del tratamiento con Remicade. Conducción y uso de máquinas: No aplicable. Uso de otros medicamentos: Informe a su médico si está tomando o ha tomado recientemente otros medicamentos, incluso no recetados. No hay información sobre las posibles interacciones de Remicade con otros medicamentos. 3. CÓMO USAR REMICADE La dosis recomendada para la enfermedad de Crohn activa, grave es una perfusión de 5 mg/kg de peso corporal. La dosis recomendada para cerrar fístulas enterocutáneas es también de 5 mg/kg de peso corporal: se le administrarán dos dosis adicionales de 5 mg/kg a las 2 y 6 semanas después de la primera perfusión. Después de la dilución, Remicade se administra en una vena. Esto generalmente será en su brazo. Usted recibirá un tratamiento único de Remicade para la enfermedad activa, grave. Si usted tiene enfermedad fistulizante recibirá normalmente dosis adicionales a las 2 y 6 semanas después de la primera dosis. Si los signos y síntomas de su enfermedad vuelven, puede volver a tratarse. Hay un riesgo de reacciones de hipersensibilidad si el tratamiento es administrado después de un intervalo de 14 semanas o más. Su médico comentará esto con usted. Cada vez que sea tratado, se tardarán al menos 2 horas en administrarle Remicade en su vena. Necesitará también permanecer al menos 1-2 horas después de administarle

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Remicade antes de poder irse a casa. Su tratamiento será supervisado por un médico especializado en el tratamiento de enfermedades del intestino. Si Vd. usa más Remicade del que debiera: Se han administrado dosis únicas de hasta 20 mg/kg sin efectos tóxicos. No hay experiencia de sobredosis. 4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS Al igual que todos los medicamentos, Remicade puede tener efectos adversos. La mayoría de los efectos adversos son de leves a moderados. Sin embargo, algunos pueden ser graves y pueden requerir tratamiento. Los efectos adversos pueden aparecer hasta seis meses después de la última perfusión. Comunique inmediatamente a su médico si nota algo de lo siguiente: • dolor o sensibilidad anormal en pecho, músculos, articulaciones o mandíbula • hinchazón de las manos, pies, tobillos, cara, labios, boca o garganta que puede

causar dificultad al tragar o respirar • fiebre • erupción cutánea • picores Comuníquele a su médico lo antes posible si nota algo de lo siguiente: • signos de infección • dificultad al respirar • problemas urinarios • palpitaciones, por ejemplo, si nota que el corazón late más rápido • sensación de mareo • fatiga • ronquera • tos Si aprecia efectos adversos no mencionados en este prospecto, comuníqueselo por favor a su médico. 5. CONSERVACIÓN DE REMICADE Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. No usar una vez superada la fecha de caducidad que figura en la etiqueta y el embalaje exterior. Conservar entre 2°C - 8°C (en nevera). No congelar. La solución para perfusión reconstituída y diluída es estable durante 24 horas a temperatura ambiente (25ºC), pero por razones bacteriológicas se recomienda usarla lo antes posible. Comenzar la perfusión dentro de las 3 horas de su reconstitución y dilución. No se le administrará Remicade si presenta partículas opacas, alteración del color u otras partículas extrañas.

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Este prospecto fue aprobado el

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Información adicional Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización. België/Belgique/Belgien 73, rue de Stalle/Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/Brussel Tel: + 32-(0)2 370 92 11

Luxembourg/Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles Belgique/Belgien Tel: + 32-(0)2 370 92 11

Danmark Hvedemarken 12 DK-3520 Farum Tlf: + 45-44 95 50 66

Nederland Maarssenbroeksedijk 4 NL-3606 AN Maarssen Tel: + 31-(0)30 240 88 88

Deutschland Thomas-Dehler-Straße 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0

Österreich Badener Strasse 23 A-2514 Traiskirchen Tel: + 43-(0)2252 502-0

Ελλάδα Αγίου Δημητρίου 63 GR-174 55 Αλιμος τηλ.: + 30-1 98 97 300

Portugal Casal do Colaride Agualva P-2735 Cacém Tel: +351-(0)1 431 25 31

España Km. 36, Ctra. Nacional I E-28750 San Agustín de Guadalix - Madrid Tel: + 34-91 848 85 00

Suomi/Finland Riihitontuntie 14A/Rietomtevägen 14 A FIN-02200 Espoo/Esbo Puh/Tfn: + 358-(0)9 613 55 51

France 92 rue Baudin F-92300 Levallois-Perret Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00

Sverige Box 27190 S-102 52 Stockholm Tfn: + 46-(0)8 522 21 500

Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW – UK United Kingdom Tel: +44-(0)1 707 363 636

United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW – UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636

Italia Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1

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INSTRUCCIONES DE USO ADECUADO PARA EL PROFESIONAL SANITARIO Instrucciones de uso y manipulación – reconstitución, dilución y administración 1. Calcular la dosis y el número de viales de Remicade necesarios. Cada vial de

Remicade contiene 100 mg de infliximab. Calcular el volumen total de solución reconstituida de Remicade necesaria.

2. Reconstituir cada vial de Remicade con 10 ml de agua para preparaciones

inyectables, utilizando una jeringa equipada con una aguja de calibre 21 o menor. Retirar el tapón expulsor del vial y limpiar la parte superior con una torunda de algodón empapada en alcohol al 70 %. Insertar la aguja de la jeringa en el vial en el centro del tapón de goma y dirigir el agua para preparaciones inyectables hacia la pared de vidrio del vial. No utilizar el vial si no hay vacío en su interior. Remover con suavidad la solución mediante un movimiento rotatorio del vial para disolver el polvo liofilizado. Evitar la agitación prolongada o vigorosa. NO AGITAR. No es raro que durante la reconstitución se forme espuma en la solución. Dejar reposar la solución reconstituida durante 5 minutos. Comprobar que la solución sea de incolora a amarillo claro y opalescente. En la solución pueden aparecer unas finas partículas translúcidas, ya que infliximab es una proteína. No utilizar si la solución presenta partículas opacas, alteración del color u otras partículas extrañas.

3. Diluir el volumen total de dosis de solución reconstituida de Remicade hasta

250 ml con solución para perfusión intravenosa de cloruro sódico al 0,9 % p/v, extrayendo del frasco de vidrio o de la bolsa de 250 ml de solución para perfusión intravenosa de cloruro sódico al 0,9 % p/v un volumen de la solución de cloruro sódico al 0,9 % p/v igual al volumen de Remicade reconstituido. Añadir lentamente el volumen total de solución reconstituida de Remicade al frasco o bolsa de perfusión de 250 ml. Mezclar suavemente.

4. Administrar la solución para perfusión intravenosa durante un período no

inferior a 2 horas (a no más de 2 ml/min). Usar un equipo para perfusión con un filtro de entrada de baja afinidad a proteínas, no pirogénico y estéril (tamaño del poro 1,2 micrómetros o menor). Como no incluye conservantes, se recomienda que la administración de la solución para perfusión intravenosa se comience lo antes posible y dentro de las 3 horas de la reconstitución y dilución. No conservar las porciones no utilizadas de solución para perfusión intravenosa para su reutilización.

5. No se han realizado estudios de compatibilidad física bioquímica para evaluar la

administración conjunta de Remicade con otros agentes. No perfundir Remicade concomitantemente con otros agentes en la misma línea intravenosa.

6. Antes de su administración, inspeccionar visualmente los medicamentos

parenterales en cuanto a partículas o alteración del color. No utilizar si se observan partículas opacas visibles, alteración del color o partículas extrañas.

7. Desechar las porciones no utilizadas de la solución.

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