Inmunología Clínica: 1er parcial

Clase 2-3: ENFOQUE CLÍNICO DEL PACIENTE CON ENFERMEDADES AUTOINMUNES

- Enfermedades órgano especificas• tiroiditis de hashimoto, DBT 1, hepatitis autominmune, chrohn y colitis ul-

cerosa, celiaquia- Enfermedades Sistemicas:

• Lupus, esclerodermia, artritis reumatoide, vasculitis

- Como se diagnostica?

• Historia clínica: mediante un exhaustivo interrogatorio que nos permita obtener:

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•signos y síntomas•Antecedentes personales y familiares•Examen físico- Estudios complementarios- Estudios de laboratorio general- Estudios de laboratorio inmunológico

- Motivos de Consulta•Fiebre•Síndrome constitucional•Alteraciones Músculo esqueléticas•Lesiones en piel y/o mucosas•Alteraciones Hematológicas•Alteraciones Renales•Alteraciones Pulmonares•Alteraciones Gastrointestinales•Alteraciones Neurológicas•Alteraciones Obstétricas•Alteraciones Endocrinológicas•Dolor músculo esquelético

• Factores en el Dx del dolor:• agudo o crónico, severidad, localización,

distribución, recurrencia de síntomas, asoc con rigidez, asoc con inflamación.

- Rigidez: Malestar percibido por el paciente al intento de movilizar las articulaciones luego de un período de inactividad- Confusión con dolor, debilidad o restricción de movimiento- Sola no es específica ni sensible

- Debilidad: Perdida de la fuerza motora- El individuo tiene dificultad para iniciar o mantener una actividad funcional - Fácilmente demostrable al examen físico- Objetiva- Distribución- Duración- Progresión

- Fatiga: Necesidad de descanso por sensación de estar exhausto aún cuando el dolor y la debilidad no son factores limitantes.- Es un fenómeno normal luego de un grado de actividad variable pero debe resolver luego de descanso.- En enfermedades autoinmunes la fatiga es prominente aún cuando el paciente no ha estado activo.- Mejora cuando mejora la enfermedad.

- Cuando se comprometen las articulaciones: Articulaciones involucradas- Cronicidad- Ejercicioo Agravao alivia

- Rigidez matinal- Articulaciones inflamadas: Rubor, Calor, Dolor, Tumor

• Saber diferenciar entre un dolor inflamatorio y un dolor no inflamatorio:- Inflamatorio

- Compromiso articular simétrico

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- Rigidez > 1hr- Dolor en reposo- Mejora con ejercicio- Sme. Constitucional

• Calor• Eritema• Efusión, derrame

- No inflamatorio• Una o algunas pocas articulaciones• Rigidez <30min• No dolor en reposo• Empeora con ejercicio• No sme. constitucional

- Examen Fisico de Dolor articular:

- Articulaciones comprometidas• Poliartritis (4 o más)• Pequeñas articulaciones en forma simétrica • Monoartritis (1) /oligoartritis (2 o 3)

- Tiempo de evolución : Agudas o crónicas

- Monoartitis:- CAUSAS- Infección

• Bacteriana • viral

- Por Cristales- Hemartrosis

• Trauma• Hemofilia

- Síntoma temprano de presentación de una enfermedad sistémica…

- si es AGUDO: Intervención más importante…

- Aspiración de líquido articular- Recuento celular

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- Tinción de Gram /cultivo- Examen de cristales

- Poliartritis: inflam articular simétrica- CAUSAS:

• Aguda (<6 semanas)- Viral

• Parvovirus• Hepatitis• HIV• VEB

- Bacteriana• Fiebre Reumática • Post-estreptocóccica

• Crónica (>6 semanas)- AR- LES- Otras

Enfermedades Autoinmunes

- Secuela crónica de una enfermedad aguda

- Tipos de Artritis:• AR• artritis juvenil• artritis psoriasica• artritis reactiva• Osteoartritis: (NO

INFLAM) primario. y secundario: de hiperparatiroidismo, hemocromatosis, acromegalia, hiper/hipotiroidismo.- tumefacción

fusiforme de los dedos

- inflam en Rx

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• como se ve en Rx:• Osteoartritis: estrechamiento articular asimétrico

- osteofitos- esclerosis subcondral- quistes subcondrales

• Artritis Reumatoidea: estrechamiento articular simétrico- osteopenia- erosiones marginales, edema partes blandas

- Estado Funcional:• I: completamente hábil para ejecutar las actividades de la vida diaria• II: hábil para ejecutar actividades de auto cuidado y laborales pero limitado en las

actividades extralaborales• III: hábil para ejecutar actividades de autolaborales y laborales• IV: limitado para ejecutar actividades de auto cuidado pero también limitado en

actividades laborales y extra laborales.

- Cuando se compromete la piel:• Lesiones especificas o patognomónicas• Nódulos subcutáneos en AR• Rash malar, LED, SCLE en LES• Pápulas de Gottron, Eritema heliotropo y manos de mecánico en

Dermatomiosistis• Esclerodermia, esclerodactilia• Lesiones no específicas pero relacionadas con las EA • Calcinosis• Raynaud• Livedo reticularis• Rash fotosensible• Eritema multiforme• Eritema nodoso• Púrpura palpable• Ulceraciones crónicas• Urticaria• Angioedema• Alopecía• Lesiones mucosas

- Cuando se compromete la vasculatura:• Raynaud (con calcinosis, ulceración, y cambios de color)• Livedus reticularis

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- Compromiso Muscular:• hacer lab. electromiograma. Bx de músculo

- Compromiso de Pulmón:• Derrame pleural• Infiltrados pulmonares, • Neumonitis, Fibrosis pulmonar• Nódulos pulmonares• Hipertensión pulmonar

- Compromiso Hematologico:• Citopenia• Linfadenopatias

- Compromiso Cardiológico:• pericardio, miocardio, endocardio, válvulas

- Compromiso Renal:• Glomerulopatias• nefritico/nefrotico

- Tratamiento para las Enf Autoinmunes:- a) Sintomático: • Aliviar o paliar los síntomas- b) Preservar la función de un órgano

• El tratamiento puede ser necesario para prevenir el daño.

- c) Dirigirse al mecanismo de la enfermedad• Inmunosupresores• Productos biológicos- d) Medidas tendientes a mejorar la calidad de vida- e) Medidas higiénico-dietéticas

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Clase 4: EXAMENES DE LABORATORIO

- ANA (anticuerpo antinuclear)• Grupo de autoanticuerpos específicos dirigidos contra ácidos nucleicos y

nucleoproteínas• Se asoc. a enf crónicas, neoplasias, y a medicamentos• Anticuerpos relacionados dirigidos contra antígenos citoplasmáticos se

agrupan con los ANAS. Comparten estructura y etiología. (son isoptipo igM)

- Métodos de Screening• INMUNOFLUORESCENCIA INDIRECTA

- Métodos confirmatorios• IDR, ELISA, INMUNOBLOTTING

- Características:

• Homogéneo: anti DNA , anti histonas• Moteado:

- Grueso: anti SM, anti RNP- Fino: anti Ro, anti La

• Nucleolar: anti Scl 70, PM ScL• Centromerico

• Patron citoplasmatico:- Moteados    - Motas gruesas, mitocondrial -   Motas finas SRP -   Perinuclear retículo endoplásmico-   Motas finas y densas, ribosomal

• Los ANA Pueden presentarse en enfermedades como: TBC, Mononucleosis, Endocarditis bacteriana subaguda, Abscesos crónicos, HCV, Procesos linfoproliferativos. Medicamentos: Procainamida, hidralazina, isoniazina, clorpromazina, ß- Bloqueantes, α- metildopa.

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• 1 de cada 10-20 personas de la población normal poseen ANA+ 5-10% (1 en 1000-2000 personas tienen Lupus)

- Factor Reumatoideo: Son Autoanticuerpos dirigidos contra la región Fc de IgG.

• Su prevalencia en AR es del 60-80%. Títulos altos se asocian a peor pronóstico en AR. No es patognomónico de AR. Se encuentra en el 5% de la población sana. Su prevalencia en gente sana aumenta con la edad.

• Síndrome de Sjögren 80-90%.• LES 20-30%.• TBC• Endocarditis bacteriana crónica. • Hepatitis C. >80%

- Test para FR: • AGLUTINACION: Partículas (GR o Látex) suspendidas en un medio

líquido reaccionan formando acúmulos. • Test de fijación del látex: Suero + partículas de látex cubiertas con IgG

humana. Si el FR esta presente en el suero, las partículas de latex aglutinan en forma de partículas visibles

- Anti-Ccp (anti citrulina)

• Nuevo anticuerpo específico para la artritis reumatoidea (AR). • Péptidos citrulinados cíclicos o Péptidos sintéticos que contienen el aminoácido

citrulina,mas una forma modificada de arginina- constituye la parte esencial del antígeno.

• Muy específicos para la AR y están presentes en al menos 60-75% de las pacientes estudiados, con una especificidad de 95-100%

• Anti-CCP + presentan mayor daño radiológico después de seis años de seguimiento, comparados con pacientes anti-CCP -.

- Crioglobulinas• Son Ig simples o complejos formados por dos o más Ig que precipitan del

suero en frío • Actualmente son consideradas como complejos inmunes circulantes porque

se demostró que contienen antígenos, anticuerpos y otros inmunoreactantes que pueden estar relacionados a la patogénesis de la enfermedad que acompañan. (tanto en LES como infecciosas: lepra VEB endocarditis)

- Obtención de la muestra.• Se extrae sangre venosa del paciente en ayunas. 20 ml de sangre

Previamente calentar la jeringa y los tubos de recolección de la muestra a 37°C. Dejar en un baño de agua a 37°C hasta coagulación completa.No se debe usar anticoagulante porque el plasma puede producir

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criofibrinógeno o proteínas que precipitan con heparina. (permite la fácil detección de mínimas cantidades de crioprecipitado).

- Lab de LES: Hemograma completo• VSG / PCR.• Urosedimento.• Proteinuria 24hs.• VDRL.• FAN, ENA.• anti-DNA.• C3 y C4.• Seguimiento:

• Hemograma.• VSG / PCR.• anti-DNA.• C3 y C4.• Urosedimento.• Proteinuria 24hs.

- Lab de Esclerosis Sistemica: Hemograma.

• VSG• Fx renal.• FAN, Scl 70, anti-centrómero.• Rx Tx, espirometría, DLCO, TAC.• SEG• ECG, Ecocardiograma.• Capilaroscopía.

- Seguimiento:• Hemograma. VSG. Función renal. Espirometría, DLCO, TAC.

- Lab de Miopatia Inflamatoria: Anti-Miositis específicos (MSAs)

- Diagnóstico:• Enzimas musculares: TGO, TGP, CPK, Aldolasa, LDH.• Fx renal y Urosedimento.• VSG.• FAN, Jo-1.• EMG.

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• Biopsia muscular/cutánea

- Seguimiento:• Enzimas musculares.• VSG.• Urosedimento y proteinuria 24hs.

- Lab de AR: Hemograma.• Factor Reumatoide (en AR tempranas puede estar disminuido)• anti citrulina Ccp aumentada• Rx de articulaciones

- Lab Sjorgen: Hemogtama. • Test de Schilmer• cialometria• cialografia• FAN• anti Ro, anti La• Complemento C3 C5• proteinograma electroforetico• crioglobulinas

- Lab de Sme Antifosolipidico: Hemograma• Coagulograma• hacer prueba LES siempre• alfa 2-glicoproteina 1• igG igM

• Inhibidor Lupico

Clase 5: LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO

- Epidemio: Prevalencia: 40 /100.000 personas (rango habitual 20-70)

- El factor de riesgo más significativo: sexo femenino (9 de cada 10 son mujeres)- La mayoría de las pacientes están en edad fértil.- La mortalidad es bifásica:

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• en fases tempranas (menos de 5 años) por actividad del LES (compromiso renal) e infecciones (inmunosupresión secundaria al tratamiento, actividad)

• en fases tardías por trombosis y compromiso cardiovascular en general (no mejora con el tratamiento de base del Lupus)

- Hay una mayor incidencia de linfoma no Hodgkin en pacientes con LES (4 veces mayor)

- Los pacientes con razas negra, asiática e hispanos tienen mayor mortalidad y compromiso renal.

- Criterios ACR y SLICC: Los criterios ACR tienen una sensibilidad de 86% y una especificidad del 93%. Los criterios SLICC tienen una sensibilidad del 94% y una especificidad del 92%.

- Diagnóstico:

• 4 de los 11 criterios ACR• 4 criterios de los 17, al menos un criterio clínico y uno inmunológico o Nefritis

confirmada por biopsia compatible con LES y presencia de ANA + o antiDNA positivo.

• ACR:- 1. Eritema malar: (Lupus cutaneo AGUDO)Fijo, bordes elevados o no, en

región malar respetando el pliegue nasogeniano - 2. Eritema discoide: (Lupus cutáneo CRONICO), Arriba del cuello, Placas

eritematoescamosas sobreelevadas con hiperqueratosis y tapones foliculares con o sin cicatrización atrófica en lesiones evolucionadas

- 3. Fotosensibilidad: Erupción cutánea tras exposición solar (referida por el paciente u observada por el médico), con alopecia

- 4. Ulceras orales: úlceras orales o nasofaringeas usualmente indoloras, observadas por el médico

- 5. Artritis: No erosiva afectando dos o más articulaciones periféricas(hinchazón, dolor a la presión o derrame) y sinovitis

- 6. Serositis a) Pleuritis: dolor pleurítico, frote o evidencia de derrame; o

b) Pericarditis:ECG o Frote, o evidencia de derrame

- 7. Enf Renal: a) proteinuria >0.5gr/dia o >3+ persistente b) cilindros celulares (hematuria, hemoglobina, granular)

- 8. Enf. neurologica: a) convlusiones b) psicosis - 9. Enf. hematológica: a) anemia hemolitica

b) leucopenia y linfopenia- 10. Inmunologicos: Anti ADN+, o Anti SM+, o Ac Antifosfolipidicos +- 11. ANA + en ausencia de causa medicamentosa

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- Criterios SLICC: (clínicos = ACR) de LAB=• ANA + • Anti ADN + el doble del valor de referencia• Anti SM +

- Etioaptogenia:- Factores Geneticos y Epigeneticos:

• Ausencia del complemento: C1q (90% desarrollan LES), C4 (75%): Clearence anómalo de restos apoptóticos.

• Polimorfismos del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA-DR2, HLA-DR3) – Presentación de autoantígenos alt.

• Genes de la vía de señalización intracelular - Aumento de activación de los Linfocitos T.

- Factores Ambientales y Hormonales: • Hormonas femeninas: actor de riesgo, (podría estar relacionado con la

señalización del BCR e inducción de anergia en LB)• Hormonas masculinas: factor protector.• La luz solar (espectro UV) puede generar actividad.• Los pacientes con anticuerpos anti-Ro presentan más manifestaciones de

fotosensibilidad.• Las infecciones virales (principalmente EBV) posible factor desencadenante

(discutido, falta evidencia).- Auto Anticuerpos:

• Anti Sm es muy especifico para LES• Anti DNA

- Fisiopatogenia de LES

- LT

• LTh: intervienen en el switch de isotipo y maduración de afinidad, y en la activación de Linfocitos B (secre. TNF alfa, IL-10, IFN g) y Permiten la formación de anticuerpos IgG de alta afinidad. (normal)

• En LES los Linfocitos Treg tienen una capacidad reducida para suprimir la proliferación de los LT helper.

• La activación de la inmunidad innata a través de PRR (TLR) genera el contexto para la activación T.

• El IFN-alfa estimula la producción de moléculas coestimulatorias en LB y otras APC, que activan a su vez a los LT……. LT muy activos.

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- LB

• Fallan los checkpoints que eliminan LB autorreactivos: Médula ósea, Bazo, Ganglios.

• Hay una mayor cantidad de LB autorreactivas que sobrevivieron la selección negativa., y van al pool de c. plasmaticas

• Es decir que los Ac vienen principalmente de plasmocitos derivados de LB naive autorreactivos que no fueron eliminados.

• Algunas citoquinas rescatan a los Linfocitos B de la apoptosis vg. BAFF (Blanco terapéutico).

• Los LB también generan inflamación actuando como células presentadoras de antígenos.

- Citoquinas:

• IL-10 elevada, estimula la producción de LB policlonales.• IFN-alfa está elevado• BAFF promueve la sobrevida y proliferación de los linfocitos B. Está elevado en

pacientes con LES.

- Inmunocomplejos: Generan gran dano al nivel tisular donde se depositan.

• Estos inmunocomplejos activan la vía clásica del complemento: lesión mediada por complemento y quimiotaxis

- Clínica: Fiebre +, Pérdida de peso +, Pérdida de cabello +, Artritis/Artralgias +, Lesiones cutáneas/orales +, Raynaud +, Ojo seco/Boca seca -

- Compromiso Musculoesq:• Artritis y artralgias:

- Simétricas- Pequeñas articulaciones de la mano, muñecas, rodillas. Menos típico: codos,

hombros, tobillos, caderas.- La rigidez matutina se limita a varios minutos.- No es erosiva.- La artritis de Jacoud se debe a laxitud ligamentaria.

• Tendinitis:- No se atribuye a LES salvo cuando hay rotura tendinosa.- Afecta el tendón de Aquiles.- Se asocian probablemente más al uso de GC.

• Miositis/Mialgia:- Comúnmente afectan cuádriceps y deltoides- Pueden ser secundarias a GC, estatinas, antipalúdicos, hipotiroidismo.- Debilidad y aumento de enzimas (CPK) son menos frecuentes.

• Necrosis avascular:- Se reporta en hasta 30% de los pacientes, frecuentemente asintomática.

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- Asociada a la administración de altas dosis de GC (más de 30mg/kg).- Caderas, también rodillas, hombros, muñecas.

- Compromiso Mucocutaneo:- AGUDO:

Rash Malar: Microscopía: infiltrado linfocitario difuso, macrófagos con contenido de restos celulares. Inmunofluorescencia para Ig, complementos positiva 70-80%

- SUBAGUDO:lesiones recurrentes no cicatrizales, no induradas.• Tronco y extremidades, cabeza y cuello.• Forma anular policíclica con centro claro, similar al eritema multiforme.• Diagnósticos diferenciales: psoriasis, tinea corporis.• La biopsia revela dermatitis linfocítica confinada a dermis superficial y media,

edema de dermis, mucinosis.• De un 60 a 90% tienen anti-Ro

- CRONICO: • Lesiones discoides : cabeza y cuello.• Varían en tamaño, dejan cicatriz, con desfiguración.• Aparecen como placas eritematosos, progresan con lesiones anulares

cicatrizales, borde eritematoso indurado, centro atrófico y telangiectasias.• 5% progresan a LES (predictores: FAN alto título, Raynaud, artralgias)

- CRONICO PROFUNDO:• Nódulos subcutáneos profundos firmes pero depresibles.• Llevan a la atrofia con el tiempo.• La biopsia revela paniculitis lobular con infiltrado linfoplasmocitario parcheado

en los lóbulos de grasa SC.

- Compromiso Gastrointestinales:• Esófago: Puede haber dismotilidad, reflujo.• Dolor abdominal/Vasculitis: frecuente (40%)

- La complicación más temible es la isquemia secundaria a vasculitis o trombosis.

- La arteria más afectada es la mesentérica superior.• Peritonitis: (63%)

- Causa: vasculitis peritoneal o isquemia- Si hay ascitis se debe obtenerse líquido de punción para descartar infección

o malignidad.• Pancreatitis: La pancreatitis por LES es rara, menor a 1/1000 pacientes por

año.• Hígado

- La hepatitis lúpica está disputada- A veces se observa un discreto aumento de enzimas hepáticas.

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- Es rara la cirrosis- Se asocia a anticuerpos anti-ribosomal P- Hay que hacer diagnóstico diferencial con hepatitis autoinmunes.

• Recordar que hasta 30% de los pacientes con HCV tienen títulos bajos de ANA y otros Ac (aDNA, ACLA, FR)

- Compromiso Pulmonar:• Pleuritis: Es la manifestación pulmonar más común de LES (40-56%) hasta

93% por autopsia.- dolor, taquipnea, frote pleural.- El derrame suele ser un exudado con glucosa y pH normales, proteinas

elevadas.• Neumonitis lúpica: Infrecuente, hasta 10%.

- Disnea, tos, leve dolor pleurítico, fiebre.- Edema alveolar, hemorragias, membranas hialinas. Depósitos de IC.

• Hemorragia pulmonar: Rara, potencialmente fatal.- Disnea, hemoptisis con descenso del hematocrito.- Generalmente en el contexto de falla multiorgánica.- Aumento de la DLCO con baja sat O2.- Hemorragia intraalveolar con macrófagos cargados de hemosiderina. A

veces también infiltrado inflamatorio.

- Compromiso del Miocardio: Dano secundario a hipertensión, coronariopatía, medicamentos.

- Síntomas: taquicardia, alteraciones ECG, cardiomegalia, IC.- Infiltrado mononuclear con depósito perivascular de IC y C.- La biopsia de miocardio es útil en el diagnóstico.- La ciclofosfamida en altas dosis puede causar miocardiopatía no

inflamatoria.• Enfermedad valvular: (engrosamiento, insuficiencia, vegetaciones verrugosas)

- Las lesiones de Libman-Sacks, vegetaciones no bacterianas verrucosas, se ven en autopsias de 15 a 60%.

- Los anticuerpos antifosfolípidos se asocian al desarrollo de enfermedad cardíaca valvular.

• Pericarditis:Asintomática en más del 50% de los pacientes, sintomática en 25%.- Inflamación con mononucleares acompañada de depósito de Ig y C.

• Enfermedad coronaria: El riesgo de infarto en mujeres jóvenes con LES es 50 veces superior al normal.- La prevalencia de factores de riesgo (HTA, dislipidemia, diabetes) está

aumentada.• La placa ateromatosa es infiltrada por monocitos, macrófagos, LT, que

producen citoquinas proinflamatorias.• Ac contra células endoteliales, los IC, el clivaje de receptor endotelial de

proteína C.- Compromiso Renal: La nefritis lúpica afecta del 50 al 75% de los pacientes.

• + Agresiva en afroamericanos e hispánicos.• Niños tienen mayor incidencia y peor pronóstico.

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• Los pacientes son asintomáticos hasta tener proteinuria nefrótica o insuficiencia renal terminal.

• Detección: proteinuria o hematuria (>5 GR/campo) o piuria en ausencia de infección.

• El monitoreo de la creatinina es poco sensible (sube demasiado tarde).• Los Ac antiDNA casi siempre se elevan, mientras que los complementos C3,

C4, CH50 se encuentran descendidos.• La GNF membranosa Clase V no suele tener cilindros hemáticos ni GR;

puede haber proteinuria en rango nefrítico, creatinina normal o levemente.• La Clase III se define como =< 50% de compromiso glomerular y la IV >50 %.• La proteinuria, actividad del sedimento, anormalidad en laboratorio

inmunológico y elevación de la creatinina suele ser peor en la grado IV.• El pronóstico de las GNF III es similar a las IV si afectan 40-50%.• Se informa además un índice de actividad y cronicidad.• La terapéutica en GNF III ó IV requiere terapia citotóxica y GC en altas dosis

(salvo cuando el índice de cronicidad es muy alto).• En las GNF IV. aún con terapia agresiva una inducción completa se alcanza

en 20% y parcial en 80%.• No es infrecuente la aparición de brotes al bajar los corticoides o discontinuar

la inmunosupresión.

- Compromiso Hematologico: La anemia hemolítica ocurre en 5-14%• Puede haber IgG antieritrocitarias• Dx: Coombs, Bilirrubina total, LDH.• Reacción cruzada con Ac antifosfolípido.• La leucopenia ocurre en 15 al 50%• Anticuerpos anti neutrófilos dirigidos contra componentes de membrana de

progenitores y PMN maduros.• También hay Ac contra G-CSF.• La linfopenia con disminución de CD4 y disminución de la proporción

CD4/CD8 llega de un 19 a un 62%.• Trombocitopenia: 25% de los pacientes, severa es menos del 10%.• Causa: Anticuerpos.

- Compromiso del SNC:• + Frecuente: cefalea, alteración anímico, mononeuritis, disfunción cognitiva y

convulsiones.• - Frecuentes: polineuropatía, enfermedad desmielinizante, mononeuritis,

miastenia gravis, corea, neuropatía craneana, mielopatía, Guillán-Barré.

- Tratamiento:

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• Se debe reducir la exposición a corticoides.• Se usa tratamiento sintomático para el compromiso cutáneo (hidrocortisona tópica)

o articular (AINEs, GC en bajas dosis 5 hasta 10 mg.)• Ef. Adversos: muerte por causa cardiovascular, hipertensión, DBT, infecciones,

pérdidas óseas y aumento de peso.• Se inmunosuprime las formas graves potencialmente fatales: Anemia hemolítica,

Compromiso neurológico severo, Nefritis Lúpica.• Esquema de Nefritis Lúpica:

- Inducción: GC en pulsos (3 de 0,5 a 1 gramo) más luego vía oral descendente por 6 meses 1mg/kg/día) y

- Mantenimiento con ahorradores de corticoides (AZA, MMF) y sin corticoides, por 2 o más años.

• Los agentes ahorradores de corticoides que se usan son HXQ (400mg/día), AZA (1-2,5 mg/día), MTX (7,5 a 25 mg/semana), MMF (2 a 3 g/día), agentes alquilantes CYC (0,5-1 g/m2)

• Hay evidencia anecdótica del uso de IgEV (2g/kg de 2 a 5 días), talidomida (50-100 mg/día) o ciclosporina (3-5 mg/kg/día).

• En compromiso cutáneo se usan también dapsona, danazol o clorambucilo pero no es frecuente su uso debido a toxicidad.

• belimumab• rituximab

- Seguimiento:• Control clínico, mínimo 1 o 2 veces al año• Laboratorio general, énfasis en control estricto de factores de riesgo

cardiovascular. Electrocardiograma, ecocardiograma.• Laboratorio inmunológico (para el seguimiento NO sirve el FAN) con aDNA, C3,

C4. Si el laboratorio de autoinmunidad muestra actividad y no hay clínica ni daño de órgano blanco, se controla nuevamente, NO se trata.

• Sedimento urinario (buscando hematuria con dismorfismo, cilindros) y proteinuria de 24 hs. No esperar a que haya aumento de la creatinina!

Clase 6: ESCLERODERMIA Y ESCLEROSIS SISTEMICA- Caracterizada por un depósito excesivo de colágeno y otras macromoléculas

del tej conectivo en la piel y los órganos internos, asoc a alt severas de la microvasculatura y a anormalidades de la inmunidad humoral y celular.

- La característica clínica universal y más evidente es la relacionada con el engrosamiento progresivo y fibrosis de la piel

- Se caracteriza por arteriosesclerosis fibrótica periférica y de la vasculatura de los órganos

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- Síntomas debidos a FIBROSIS E ISQUEMIA TISULAR

- EPIDEMIOLOGIA: Enfermedad rara

- Incidencia 19 casos/millón/año- Prevalencia 28-253 casos/100.000, Preferencia mujeres, 30-50 años, Relac M:H 3:1

- Más común en afroamericanos, aparición más temprana, peor pronóstico- Peor en raza negra Y Peor en hombres

- Supervivencia: Sobrevida a 5 años= 70-90%- Sobrevida a 10 años= 50-70%- Sobrevida a 15 años=37%- Causas de muerte: crisis

renal, HTpulmonar, isquemia miocárdica, enf pulmonar

- ETIOLOGIA:

• FACTORES GENETICOS- Asociación con HLA DR1, DR5, DR7- Asociación con C4

• FACTORES AMBIENTALES- Asociación con drogas o toxinas: Cloruro de vinilo, resinas epoxi, polvo de sílice,

aceite de semilla de uva en mal estado, L-triptofano- Virus: CMV, retrovirus, HIV

- PATOGENIA:

• EVENTOS TEMPRANOS- Activación y daño endotelial- Activación fibroblástica !!!!!!!!! x IL2, IL9, ICAM, TGFbeta,

• causa de la fibrosis—> fib pulmonar, fib miocardica, de la piel, fib de musculo (afecta esofago)

- Activación del sistema inmune (LT) infiltrado perivascular• EVENTOS TARDÍOS

- Vasculopatía de pequeñas arteriolas capilares• Pérdida de células endoteliales, proliferación intimal, estrechamiento de la luz,

trombosis, fibrosis periadventicial• Rol fundamental del TGFβ (+ fibrosis y angiogenesis) e IL4 (QMT y proliferación de

fibroblastos, aumento de producción de matriz extracelular)

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- MANIFESTACIONES CLINICAS:

• Vasculatura y Piel: esclerosis, Raynaud, Esclerodactilia, alt pigmentaria, calcinosis, ulceras, telangiectasias, fascie de pajaro, necrosis.

• G.I: reflujo, prisosis, disfagia de sólidos, Barret, hemorragias, dispepsia, mal abs• Cardio: fibrosis miocardio, derrame pericardio, insuf cardiaca• Pulmón: enf pulmonar intersticial difuso, HTP, fibrosis• Musculoesq: mialgias, poliartralgias, contractura en flexion, osteolisis de falanges

distales sinovitis, artritis• Renal: CRISIS RENAL ESCLERODERMICA

- 3 categorias:

• Cutánea difusa: Peor pronóstico

- engrosamiento cutáneo en tronco, cara, extremidades proximales y distales

• Cutánea limitada (CREST): Más benigna, menos compromiso renal

- engrosamiento cutáneo limitado, distal a los codos y rodillas, puede comprometer cara y cuello

• Esclerosis sistémica sin esclerodermia: Manif orgánicas sin cambios cutáneos• Superposiciones con LES , miositis, AR:

- Superposición SS con características de LES, AR, miopatia inflamatoria

- Forma de Presentación:

- Fenómeno de Raynaud- Edema de dedos y manos- Engrosamiento cutáneo- Artralgias y debilidad muscular- Manifestaciones en órganos

Difusa Limitadasx constitucionales

esclerosis tronco, y PROXIMAL cara, cuello, y DISTAL

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Difusa Limitadaprogresión rapida lenta

Raynaud precede, o simultaneo precede

artralgias si no

anticuerpos antitopoisomerasa anticentromero

falla organ-ica - FALLO ORGANICO 3-4 AÑOS: ENF

PULMONAR INTERSTICIAL, CARDIOPATIA, CRISIS RENAL, DIS-MOTILIDAD INTESTINAL

TARDIO: HTP, ENF PUL-MONAR INTERSTICIAL, CBP

Clase 7: MIOPATIAS INFLAMATORIAS. POLI-DERMOMIOSITIS.- Tienen en común la presencia de debilidad muscular moderada a severa e

inflamación muscular (Son inmunomediadas)- CLASIFICACION de Miopatias Inflamatorias:

- Infecciosas- Non-Infecciosas (Autoinmune )1-Polimiositis 2-Dermatomiositis 3-miositis

por cuerpos de inclusion

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- Enfermedades de la union neuromuscular: Miastenia Gravis, Sme Eaton Lam-bert

- Tipo I Polimiositis primaria idiopática- Tipo II Dermatomiositis primaria idiopática- Tipo III Polimiositis o Dermatomiositis asociada a neoplasias- Tipo IV Polimiositis o Dermatomiositis de la infancia

- Tipo V Miositis asociada con otras enfermedades del tejido conectivo

- Tipo VI Miositis por cuerpos de inclusión- Tipo VII Misceláneas: miositis eosinofílica, miositis localizada nodular

- MALIGNIDAD: Neoplasias mas frecuentes, las correspondientes en frecuencia al grupo etario estudiado Pulmón mama ovario GI, mieloproliferativas

- EPIDEMIO: Prevalencia 1/100,000 .

• Relación mujer: hombre 2:1 - 60-75% hombres en MCI (miositis por cuerpos de inclusión)

• Edad de comienzo Bimodal: Edad 15-17 y 45-60 años, MCI luego de los 50 años

- Fisiopatologia:• AGENTES AMBIENTALES

- Infecciosos: Coxsackie B1, HIV, HTLV-1, Hepatitis B, Influenza, Echovirus, Adenovirus

- No infecciosos: estatinas, hidroxicloroquina, colchicina, procainamida, fenintoíns, IECA, D-penicillamina , zidovudina

• GENETICA- HLA DR52 asociación fuerte con síndromes antisintetasa

• INMUNO MEDIADA

- Diferencias Fisiopatologias:Dermatomiositis Polimiositis

lesion primaria (inicial) capilares y luego miocitos perimisio y endomisio

Mediada x infilt LB LT LT CD8+ y macrofagos

-- Características Clinicas:

• Debilidad muscular proximal simétrica: Comienzo insidioso con empeoramiento gradual en el transcurso de los meses

21

• Debilidad de músculos ororfaríngeos o músculos estriado del 1/3 superior de esófago (pronóstico pobre)

• Mialgias (25-50 %): CINTURA ESCAPULAR Y CINTURA PELVIANA

- (Músculos flexores del cuello)Dolor debilidad marcada y perdida de masa muscular en músculos proximales. (Cintura escapular y pelviana ) los músculos extensores de la cadera están severamente afectados con una dificultad particular para subir escaleras o levantarse de una posición sentada.

• Disfagia 1/3 de los pacientes.

- Síntomas Constitucionales

• Rigidez matinal, • pérdida de peso, fatiga, fiebre anorexia• Artralgias o artritis simétrica

- Afectaciones de otros órganos

• Cardiaco: alt en la , pericarditis, HTP• Pulmón: disnea, alt intersticiales, tos productiva, DISMINUCION MARCADA de la

capacidad de difusion de CO.• Piel: Patognomónicas- diagnósticas,

- Edema facial, periorbitario

- Manos de mecánico hiperqueratosis en pulpejos y laterales de los dedos- Eritema flagelado centrípeto ( rayas simil cebra)- Calcinosis (5% de DM)- ulceras- Paniculitis, lipoatrofia- Raynaud- Vasculitis cutánea- RASH HELIOTROPO y alrededor de ojos- Rash en V , no sobreelevada (Dx dif. con LES)- Signo del chal

• SIGNO DE GOTTRON: Erupción eritematoviolácea descamativa, simétrica sobre las superficies extensoras de articulaciones, codos rodillas tobillos,IFP y MCF.

• Características de las lesiones cutáneas Simula lesiones cutáneas de LES

- Pruriginosas - Fotosensibles- Cura sin cicatriz

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- No se relaciona con la actividad de la enfermedad muscular subyacente- Forma amiopática (DM sine miositis) 8-20%

- Laboratorio

• CPK, LDH, aldolasa, GOT, GPT

• VSG

• Autoanticuerpos

• ANA • Anti Jo-1 (anti-histidyl-tRNA sintetasa): 20%, comienzo agudo,

enfermedad pulmonar intersticial, fiebre, Raynaud, Manos de Mecánico respuesta moderada al tratamiento

• Anti SRP comienzo muy agudo, debilidad severa, pobre respuesta al tratamiento

• Anti Mi 2 —helicase in transcriptional activitation; comienzo agudo de DM clásica

• Anti PM-scl y Ku—overlap con esclerodermiaAnti-Miositis específicos (MSAs)

• Acs anti t RNA sintetasa

• Jo-1 20-30% PM• PL7, PL12, EJ, OJ 1-5% DM• Sme antisintetasa

• Anti SRP 4% severidad, resistencia a tto, alta mortalidad

• Anti Mi-2 8% (15-20% DM) Comp cutáneo

- Causas de aumento de CPK

• Trauma

• Ejercicio aeróbico y anaeróbico

• Drogas, cocaína estatinas

• Miopatías metabólicas

• Distrofias musculares

- Examenes Complementarios:• EMG

- Fibrilaciones espontáneas

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- Potenciales motores anormales miopáticos, baja amplitud, corta duración, polifásicos

- Descargas bizarras de alta frecuencia- De valor para dirigir la biopsia muscular- No específico

• Biopsia Muscular - Si el EMG no direcciona la biopsia debe utilizarse la RMN (aumento de

intensidad de señal en T2l)\• RMN: Edema muscular

- Difuso o focal con margenes poco definidos.- Injuria leve, Miositis infecciosa, radiación , síndrome compartimental,

rabdomiolisis, hallazgo transitorio post ejercicio - Los hallazgos típicos en RMN en fases tempranas es el edema bilateral y

simétrico en pelvis cuadriceps. - RMN es útil en direccionar las biopsias hacia músculos con compromiso

muscular activo, aumentando el rédito diagnóstico.

• Patologia:DM PM

Infiltrado linfocitos, perifascicular o perovascular infilt c. dentro del fascículo con invasion de fibras individuales

atrofia perifascicular y fibrosis fibras musculares anormales disperar en el fascículo

fibras musc, anormales agrupadas (microinfarto)

- Miositis por Cuerpos de Inclusion

• Hombres • Edad aproximada 50 o más• Forma crónica de PM• Compromiso muscular asimétrico proximal +/- distal• Debilidad progresiva gradual a través de los años

- Atrofia severa- Asimétrica en 10-15%

• Disfagia (60%)• Escasa respuesta al tratamiento inmunosupresor

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- Mú sculos afectados: Muñecas y dedos, y músculos de la parte anterior de cuadriceps, y aveces los músculos del dorso del pie.

• Laboratorios:

- CPK normal o menos de 10X normal- Parámetros de Inflamación normales

• Patología

- Vacuolas con material fibrilar en su interior, inflamación- 20-30% pueden tener una biopsia negativa

Clase 8: ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO

- Pacientes presentan características típicas de LES, Esclerosis sistémica (SSc), Miopatías Inflamatorias (PM-DM) y AR.

- El laboratorio presenta (por definición) anticuerpos anti-RNP (anti-U1 small nuclear ribonucleoprotein)

- Asoc Genética: También ayudó a confirmarla como entidad aparte.

• La EMTC se asocia a alelos del MHC distintos a LES y otros cuadros: HLA-DR4, -DR1, -DR2 (menos).

• LES se asocia a HLA-DR2 y HLA-DR3• SSc se asocia a HLA-DR3 y HLA-DR5• DM/PM se asocia a HLA-DR3

• La incidencia es aproximadamente 2-3/100.000.• El 80% de los pacientes son mujeres entre 20 y 30 años. • Mujeres 9:1 a 16:1• El 90% de los pacientes presenta la cl í nica de: fenómeno de Raynaud, artralgias,

edema de manos o dedos «en salchicha» y debilidad muscular.• El compromiso orgánico no es infrecuente, y las complicaciones más graves son la

hipertensión pulmonar, glomerulonefritis, hemorragias digestivas y compromiso del SNC.

25

• Las principales causas de muerte son hipertensión pulmonar, fallo respiratorio y la insuficiencia cardíaca.

• La supervivencia a 5 años es de 96,4% (93 fallecidos de entre 1016 pacientes entre 1984 a 1989)

- CLINICA: Sx LES, SSc, DM/PM, AR, más frecuentes son:

• Poliartritis• Raynaud• Esclerodactilia• Edema de manos (imp)• Debilidad muscular• Dismotilidad esofágica

- Menos frecuentes: alopecía, rash malar, linfadenopatía, compromiso renal.- Sx grales: fiebre, fatiga, artralgias, mialgias.- Artralgias: pequeñas artritis a artritis con erosiones típicas de AR(-menos)

- Manifestación temprana de la enfermedad

- Cutaneopatias: Aparecen en 75-90% de los pacientes, habitualmente de forma temprana.

• Casi el 100% presenta Raynaud.• Del resto, edema de manos, dedos en salchicha (puffy fingers) son las más

frecuentes.• La capilaroscopía demuestra cambios similares a SSc; la histología es

también similar a SSc.• Puede haber, a veces rash tipo DM/PM, LES, y sintomatología sicca, pero no

es la presentación típica de EMTC.

- Músculo Esq:• Entre 80% y 90% de los pacientes desarrollan compromiso muscular.• Hay aumento de la CPK• El electromiograma muestra compromiso inflamatorio (igual que en DM/PM)• La histología también es similar a la DM

- Compromiso Pulmonar:• 85% ptes• Fibrosis, compromiso intersticial e HT pulmonar—> causa + frec de muerte• Hacer ecocardio y espirometría anual• Pueden aparecer disnea, dolor pleurítico, derrame pleural.

- Compromiso GI:

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• Dismotilidad esofagica, reflujo y disfagia, disminución de la presión del esfínter esofagico superior.

- Compromiso Renal: 30% glomerulonefritis membranosa, o mensagial.

- Compromiso hematologico: Leucopenia, anemia de trastornos crónicos, hipergamaglobulinemia, Coombs (+) sin hemólisis. La anemia y la leucopenia mejoran con el tratamiento de las otras comorbilidades.

- Compromiso Neurológico:

• Compromiso periférico: puede presentarse como neuropatía, neuralgia del trigémino, cefalea.

• Compromiso central: meningitis aséptica (a veces altos títulos de anti-RNP en LCR)

- Laboratorio:

- Ac anti-RNP son los característicos.- Anti-RNP aparecen en otros cuadros (LES hasta 40%, SSc 15%, DM/PM 15%).

- CONCLUSION:

- De SSc: Raynaud, esclerodactilia, compromiso GI- De DM/PM: mialgias, aumento de CPK- De LES: leucopenia, rash, compromiso renal (distinto al de LES)- De AR: destrucción articular.- Lo característico del cuadro es la combinación de estos signos y síntomas- Cada uno por separado no es específico para EMTC

• Tx: No hay ensayos controlados evaluando la respuesta al tratamiento.

- El Raynaud: bloqueantes cálcicos.- El tx GC se usa para compromiso general: fiebre, artritis, miositis, serositis.- Inmunosupresión con citotóxicos (CYC) en cuadros graves como fibrosis

pulmonar. Se suelen agregar IECA, bloqueantes cálcicos.- Nuevas alternativas para HTP: análogos de prostaciclinas (Treprostinil),

Bosentan (antagonista del receptor de endotelina).

Clase 9: ARTRITIS REUMATOIDE

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- Es una Enf, inflamatoria crónica que afecta la SINOVIAL (en tendones, bursas, artic-ulaciones)

- tiene manifestaciones articulares y extra articulares- es de curso variable, multifactorial, etiología desconocida- EPIDEMIO: mujeres 3:1 (hombres es mas atípico)

• frec de edad: 40-60 anos• prevalencia: cerca del 1%

- CLINICA: • SIMETRICA, y deformidad fusiforme de dedos, desviación en ráfaga, atrofia musc,

vasculitis digital,• Compromiso articular: INFLAMATORIO

- rigidez matinal MAYOR a 30 min, mejora en el día- no mejora en reposo- cede con actividad y AINEs

• comienzo insidioso, gradual, no es agudo

- Factores de Riesgo:• sexo fem• edad• genética (fuerte asoc con HLA-DRB1 ((70%)), PTPN22)

- si hnos tiene LES hay 30x riesgo- Teoría del Epitope compartido: secuencias peptidicas conservada

entre varios HLA-DRB1 distintos, mas la presentación de péptidos patógenos• factores ambientales

- Bacterias: tbc, e.coli, - virus: VEB, CMV, Parvovirus B19- vacunas- Silice

• Factores Hormonales: remisión durante el embarazo o uso de terapia de reem-plazo- reactivación durante la lactancia y puerperio temprano- nuliparas tienen MAS riesgo

- PATOGENIA • Rol de los LT Th17, Pannus, y Ac—-la cascada proinflamatoia inducida por el

huésped sensibilizado induce reclutamiento y proliferación local de c. inflamatorias (LT, LB, mastocitos, NK, Neutrofilos)

• esto induce a los condrocitos y sinoviocitos a secretar citoquinas proinflam. y al re-modelamiento óseo por los oscteoclastos

• HAY: formación local de Ac, deposito de IC, y activ. del complemento

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Estadio Sintomas Hallazgos

I: presentación antigenica a LT x no, Rx normal quizás evidencia de osteoporosis

II: Prolif, de LT y LB.Angiogenesis en sinovial

malestar gralrigidez articular levehinchazón

hinchazón, dolor de pequeñas articulaciones, carpos, rodillas, rx normal/osteoporosis, no deformi-dad

III:Acumulación de PMN en Liq sinov, prolif de c. sinoviales

malestar gral. Rigidez e hinc-hazón matinal.dolor articular y debilidad

articulaciones calientes, hin-chadas. aumento de liq sinov, prolif de tejido blando, nódulos, edema de partes blandas en Rx y osteoporosis, destrucción ósea, y cartilaginosa. Deformi-dad ósea sin anquilosis. atrofia muscular gral.

IV: invasion por Pannus.Activ. de condrocitos.Activ. enzimatica

Idem estadio III idem estadio III +Osteopenia periarticularProlif. de Pannus en RMIPuede presentar anquilosis fibro-sis u ósea

V:Erosion Osea subcondral. Invasion del cartílago por PAn-nus.Acortamiento de ligamentos

idem estadio III + Pérdida de fx y deformidad

idem estadio III + inestabilidad, contractura en flex, enfermedad extra articular, erosiones tem-pranas y disminución de la ILA en Rx.puede presentar anquilosis fi-brosa u ósea

Nuevos criterios de clasificación para AR (ACR) 2010Distribución de articulaciones puntaje

1 articulación grande 0

2-10 articulaciones grandes 1

1-3 articulaciones pequenas -sin contar grandes 2

4-10 articulaciones peq -sin contar grandes 3

>10 articulares (por lo menos 1 artic peq) 5

Serologias (0-3)

FR- ACCP- 0

FR+ debil ACCP + debil 2

FR + elevado ACCP + elevado 3

Duración de Sx <6 Semanas 0

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Distribución de articulaciones puntaje

> 6 semanas 1

Reactantes de Fase Aguda: PCR normal y VSG normal 0

PCR anormal y VSG anormal 1

-- Nuevo criterio ACR: MAS O IGUAL A 6 PTOS!! = AR definida- si el score es < 6, el pte debe cumplir mas criterios prospectivamente en el tiempo.

- DIAGNOSTICO DIFERENCIAL:

• Artritis inflamatoria de inicio agudo:- Artritis séptica- artritis reactiva- artritis cristalina: gota y pseudogota- parvovirus

• Artritis inflamatoria de inicio insidioso- AR- Artritis idiopática juvenil- osteoartritis (ARTROSIS) con comp. inflamatorio- artritis infecciosa de micoplasmas, hongos, bact de crec lento- artritis psoriasica- espondilitis anquilosante con comp. distal- En.f de Still del adulto

- CLINIMETRIA:

- 1) EVALUACION DE LA ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD:

• recuento de articulaciones dolorosas y tumefactas• evaluación de la intensidad del dolor• eval. del estado global de la enf • reactantes de fase aguda (PCR/VSG)• cuestionario de autoeval. de actividad RADAR

- 2) EVALUACION DE LA CAPACIDAD FUNCIONAL

• health assessment questionaire HAQ• arthritis impact measurement scale• test de capacidades especificas: fuerza de puño, test del botón

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- 3) EVALUACIoN DEL DANIO ESTRUCTURAL

• indices radiológicos• ecografía• RMI

- CRITERIOS DE REMISION

• 5 criterios x 2 meses en ausencia de vasculitis, pericarditis, pleuritis, miositis, per-dida de peso o fiebre- rigidez matinal no mayor de 15 min- no fatiga- no dolor articular- no dolor articular a la palpación o movilización- no hinchazón de tejidos blandos- VSG <30 mm/h (mujeres) <20mm/h (hombres)

- CRITERIOS DE CAPACIDAD FUNCIONAL ACR(2009)

• CLASE I: realiza actividades normales de la vida diaria• CLASE II: realiza activ. normales de cuidado personal y esparcimiento, pero

limitación en las laborales• CLASE III: realiza actividades normales de cuidado personal pero limitación en las

de esparcimiento y laborales• CLASE IV: capacidad limitada en todas las actividades

- CARACTERISTICAS RADIOLOGICAS DE LA AR

- osteopenia yuxtaarticular- erosiones marginales- disminución del espacio articular- compromiso simétrico- enf avanzada: desviación cubital, deformidades en cuello de cisne (Rx no es nec.

aquí)- en tempranas: se usa MRI que muestra inflam de partes blandas

- ANTICUERPOS RECONOCIDOS COMO MARCADORES DE AR

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• FR: en 80% de ptes. (tbn se da emn sjorgen, les, emtc, dm/pm, crioglobulinemia mixta, malignidad, hbv,hcv) predice peor enfermedad

• HLA DR4• Ac anti Filagrina (prot de células epit) muy especifico• Anti Ra 33 (Ac a ribonucleoprot heterogénea nuclear A2) marcador temprano• pANCA (vasculitis)• Anti CCP (anti citrulina): son los mas específicos para AR, detectables en formas

tempranas. correlacionado con mayor agresividad de AR.

- CAMBIOS EN LA Rx

• osteopenia periarticular (en bandas)• erosiones• reducción del espacio interarticular• fusion

- MANIF. PULMONARES:

• + frec en hombres• pleuritis: uno o bilat.• fibrosis intersticial difusa, restrictiva• nódulos pulmonares: en la periferia• HTP raro pero grave

- MANIF NEURO:

• 3 orígenes: polineuropatía o mononeuritis multiple relacionada a la VASCULITIS• compresión de nervios periféricos por sinovial engrosada• manif. por compresión cervical

- MANIF OCULARES:

• epiescleritis• escleritis• escleromalacia perforante y herniacion de la escleromalacia perforante

- SINDROME DE FELTY

• ocurre en AR seropositivo (HLA DR4)• esplenomegalia y neutropenia con infec. recurrentes

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• ulceras en MMII

- OTRAS MANIF:

• hemato: anemia multifactorial, + frec extraarticular• nefro: por amiloidosis, vasculitis, tox x fcos• amiloidosis: complicación de la AR avanzada, se manif x el rinon, proteuinuria ne-

frotico, aumento de tamaño renal• hepático: elevación de transaminasas• manos: deformidad en cuello de cisne, subluxaciones y atrofia muscular, dedos de

telescopio (fusiformes), edema de partes blandas en Rx,• pies: protrusión de la cabeza, metatarsofalangica, quiste de baker en gemelo y si

hay ruptura da el signo de la media luna,• cervical: subluxacion atlo-axoidea-pannus• nódulos: subcutáneos, en codo, duramadre

- RESUMEN DE LAS MANIF EXTRAARTICULARES:

• vasculitis• cutáneas (nódulos)• oculares (2o a sjorgen, escleritis)• pulmonares (fibrosis, neumonitis, nódulos)• renal (amiloidosis, nefritis intersticial)• compromiso hepático• hemato: anemia y felty

- TRATAMIENTO:

• Fcos modificadores de Sx: AINEs y analgésicos• GCC• fcos modificadores de la enfermedad: Metotrexato, Cloroquina, Hidroxicloroquina y

biológicos: infliximab, y adalimumab

- FACTORES DE MAL PRONOSTICO:

• enf de inicio crónico, sin remisiones, edad avanzada• alto score de actividad al inicio• femeninas• mal status fxal HAQ

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• bajo nivel socioeconomico• manif. extra articulares• comorbilidades• enf erosiva temprana (6-12meses)• reactantes de fase aguda persistentemente altas• Ac presentes

• retraso de inicio del tratamiento

Clase 10: SINDROME DE SJOGREN- Es una enfermedad de naturaleza autoinmune y de lenta progresión que se

caracteriza por la presencia de sequedad ocular (xeroftalmía) y bucal (xerostomía) debido a la infiltración linfocitaria de las glándulas lagrimales y salivales

- es una epitelitis autoinmune

- Puede ser Primario o Secundario: 2: a LES, AR, Esclerodermia, EMTC, PM/DM, Enf de Still, Miastenia Gravis, HIV, HCV, Sarcoidosis

- EPIDEMIO: mujeres 9:1

• edad:40-60 años

• prevalencia: 0,5-3%

• prevalencia en AR: 31%, SCL: 20%, LES: 8%.

- ETIOPATO: HLA-DR3-DQ2

• ambientales: infecciones virales, CMV, VEB, HHV-6, HHV-8

• sexo: susceptibilidad mayor x deficit estrogenico en posmenopausica

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- PATOGENIA:

- primero: exocrinoaptia: activación B policlonal

- secundo: enfermedad sistémica por activación B poli-oligo-monoclonal

- tercero: Linfoma, por activación B monoclonal

- Manif. Glandulares:

• subjetivas:

- xerostomia

- agrandamiento parotideo intermitente

- mucosa oral seca con ulceras

• objetivas:

- lengua: roja, depapilada, de cocodrilo

- dientes: feos se caen

- TESTS DE LABORATORIO

• Sialometria: meno de 1,5ml en 15 minutos

• sialografia: evidencia alt en los conductos, no tan util

• gamagrafia: eval funcional, captación y excreción del trazador, va a estar enlente-cida, o retardada

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• ecografia de gl. parotidas y submaxilares

• biopsia de gl. salival menor: se ven infiltrados linfocitarios y destrucción del tejido epitelial

• test de shirmer !: vol de lagrimas. <5mm en 5 min.

• rosa de bengala: calidad de lagrimas. evidencia queratoconjuntivitis sicca

- Compromiso de Gl. Lacrimales

• subjetivas: sensación de arenilla, falta de lagrima, párpados pegajosos

• objetivas: inyección conjuntival, keratoconjuntivitis sicca

- Manif. CLINICAS:

• afectación ocular: xeroftalmia, sens de cuerpo extraño, escozor, fotosens y fotofo-bia, intol a lentillas, inyección ocular

• afectación respiratoria: sequedad nasal, epistaxis, alt de olfato, tos seca

• digestivas: irritación faringea y esofagica, disfagia, constipación, gastritis atrofica, pancreatitis

• afectación cutánea: xerodermia, alopecia, cabello frágil y seco

• afectación ginecológica: prurito vaginal, dispareunia, candidiasis

• extraglandulares: ap. locomotor, vasculitis, tiroiditis, neuropatia sensitiva perifer-ica, snc

• renal: nefritis intersticial (25%), sub clinica, acidosis tubular renal, nefrocalcinosisglomerulonefritis (2.5%) membranoproliferativo, membranosa, mesangioprolifera-tiva

• higado: aumenta transaminasas

• pulmon: bronquitis, neumonias, enf intersticial

• no suele llevar al fallo del organo

- LABORATORIO GRAL:• Hemograma• Reactantes de fase aguda• Hepatograma• Función renal• Orina completa• Proteinograma electroforético

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• Dosaje de inmunoglobulinas• Serologías virales

- LAB. INMUNOLOGICO• Autoanticuerpos

- FAN (60-80%)- FR (50%)- ACLAS (10%)- Crioglobulinas (10-20%) - Anti-Ro 60%- Anti-La 30%

• Complemento

- Dx:

- pruebas oculares (schimer, rosa de bengala) - Estudio de AI- Gammagrafia parotidea

- <2 criterios: sme seco- >4 criterios: sme sjogren- 3 criterios: Bx salival: +: sme sjogren, -: probable sme sjogren

Clase 11: SINDROME ANTI FOSFOLIPIDICO

- El(SAF) es un desorden caracterizado por trombosis venosas o arteriales recurrentes y/o pérdidas fetales asociadas con alteraciones de laboratorio típicas.

- Estas incluyen niveles persistentemente elevados de:

- anticuerpos dirigidos contra fosfolípidos aniónicos de membrana ( ej: anticardiolipinas, antifosfatidilserina)

- sus proteínas plasmáticas asociadas, predominantemente beta-2 glicoproteina (apolipoproteina H),

- a evidencia de anticoagulante circulante.

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- Es una de las causas de hipercoagulabilidad + imp

- EPIDEMIO: 40% en LES, edad mayor,

• cada 100 ptes con trombosis, 25% tiene Ac

• genetica: HLA-DRw53, DR7, DR4

• sexo femenino, especialmente para SAF secundario

• REGLA del 1-5: (MORTALIDAD ALTA)

- 1/5 TVP

- 1/5 ACV en jóvenes

- 1/5 perdidas fetales recurrentes

- migrañas alzheimer y esclerosis

- FISIOPATO:-ALTERACIÓN DE LA REGULACIÓN HOMEOSTÁTICA DE LA COAGULACIÓN

- Mecanismos no del todo dilucidados

- Hipótesis: Defecto en la apoptosis celular con exposición de fosfolípidos de membrana que promueven la unión de proteínas que intervienen en la coagulación.

- Una vez unidos el complejo fosfolípido-proteína forman un neoepitope que se convierte subsecuentemente en target de los autoanticuerpos

- Otros mecanismos responsables de la hipercoagulabilidad independiente de la beta-2 glicoproteina I:

• Activación de plaquetas aumentando la adh. plaquetaria • Activación del endotelio vascular, lo que a su vez facilita la unión de plaquetas y

monocitos • Producción de anticuerpos contra los factores de coagulación incluyendo la

protrombina, prot C y S • Reacción de los Ac con lipoproteínas de baja densidad oxidadas, predisponiendo

entonces a estos individuos a ateroesclerosis e infarto de miocardio • Activación del complemento (contribuye a la perdida fetal)

- PATOGENIA: varios efectos de los Ac sobre las vias de coagulación:

• prot c, anexina V, pqt, inhib. de fibrinolisis

• B2-glicoproteina 1: es una apolipoprot H- inhib. de la union a fosfolípidos que actua sobre la coag y agreg pqt

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- inhib de la activ por contacto de la coag- inhibe la conversion de protrombina a trombina

• activ de pqt• activ del endotelio vascular• expresión aumentada por monocitos de factor tisular• inhib. de prot c y s• Ac contra otras prot. de coag (heparina, protrombina, fact activador)• activ del complemento.

- MANIF MAS FREC:

• TVP- 71- 5 de las trombosis en SAF- localización mas común: MMII- complicación: embolia, infarto pulmonar, HTP, tromboflebitis superficial

• Trombosis Arterial- cerebral 25%- periferica y gangrena en 16%- angor e infarto

• Obstétricas: - Complicaciones fetales:

• abortos a cualq edad gestacional• retardo del crec intrauterino• prematurez, desencadena probabilidad de preeclampsia• muerte fetal tardia

- Complicaciones maternas:• toxemia del emb y preeclampsia• sme HELLP• sme cardiopulmonar postparto• corea gravidica• infarto crb pospart

• Sx Neuro: migraña, cefaleas, corea, convulsiones, mielitis, guillan barre• Hemato: anemia hemolitica, trombocitopenia• Soplos Cardiacos, Vegetaciones valvulares• insuf suprarrenal• necrosis avascular de cadera• HTP

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- Dx:

• req la presencia de 1 criterio clinico y 1 criterio de lab• CRIT CLINICO:

- trombosis vascular- morbilidad en el embarazo (3 o mas abortos espontáneos, 1 muerte fetal, 1

nacim pre)

• CRIT LAB:

- Ac anticardiolipinas: igG, igM altos, en 2 o mas ocasiones.- Ac Anti -b2GP1: IgG o IgM, en dos o mas- Anticoagulante Lupico: en dos o mas ocasiones

- los criterios no se aplican si han pasado mas de 5 años o menos de 12 semanas en-tre las determinaciones de laboratorio y el evento clínico

- MANIF CLINICAS:

- Cutáneas : Lívedo reticularis, tromboflebitis superficial, úlceras en MMII, isquemia distal, infartos cutáneos, sme del dedo azul

- Neurol ó gicas : Accidentes isquémicos transitorios, ACV, demencia, corea, mielopatía transversa, encefalopatía, migraña, seudotumor, TVC

- Card í acas: Angor, IAM, vasculopatía coronaria, vegetaciones cardíacas valvulares, trombos intracardíacos

- Pulmonares : Embolia pulmonar, HTP- Hematol ó gicas : Trombocitopenia, anemia hemolítica- Digestivas : Síndrome de Budd- Chiari, infarto - Renales: Trombos glomerulares, insuficiencia renal, hipertensión maligna,

trombosis de la arteria renal, trombosis de la vena renal- Obst é tricas : Abortos espontáneos, retardo del crecimiento intrauterino,

muerte fetal, síndrome HELLP, oligohidramnios- Oftalmol ó gicas : Trombosis de la vena de la retina, trombosis de la art retina,

retinopatía vascular oclusiva, neuropatía óptica isquémica- End ó crino : Falla adrenal

- LABORATORIO

- Ac Antifosfolipidicos, aCLas o aPLs:

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- Anticoagulante Lupico: Tiempo de inhib. de tromboplastina tisular, tiempo de cefalina diluido, tiempo del veneno de la vibora de con el test de screening de KPTT, QUICK, PCT

- Test confirmatorios: prueba de neutralizacion de pqt, staclot, prueba de textarin- Ac anticardiolipinas- Ac anti B2GP1

- Tx:

- disminución de f. de riesgo (peso, colesterol, actividad física, no tomar anticon-ceptivos orales)

- antiagregantes- hidroxicloroquina

• si tienen trombocitopenia severa dar GCC, IVIg, e inmunosupresion con Azatiop-rina, danazolm dapsona o esplenectomia.

• si esta emb: AAS baja dosis, HPBM, no tomar Sintron.

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