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REV ESP PATOL 2004; Vol 37, n. 2: 129-138

Linfoma HodgkinCarmen Bellas Menndez

Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid. cbellas.hpth@salud.madrid.org

RESUMEN

El linfoma Hodgkin es uno de los linfomas malignos ms frecuentes en los pases occiden-tales. Se caracteriza morfolgicamente por la especial composicin del infiltrado, en el que lasclulas neoplsicas son minoritarias, siendo mayoritario el componente no neoplsico acompa-ante. En base a la morfologa de las clulas neoplsicas, al inmunofenotipo y a la composicindel infiltrado inflamatorio acompaante, se reconocen dos entidades biolgicamente distintas, ellinfoma Hodgkin clsico y el linfoma Hodgkin predominio linfoctico nodular.

Palabras clave: Linfoma Hodgkin, diagnstico, inmunohistoqumica, clulas HRS, virus Eps-tein-Barr.

Hodgkins Lymphoma

SUMMARY

Hodgkins lymphoma is one of the most common malignant lymphomas in the western world. Thecharacteristic morphologic feature of LH is the cellular composition of the tumor tissue containing asmall number of neoplastic Reed- Sternberg cells and a major population of nonneoplasticinflammatory background. On the basis of tumor cell morphology, immunophenotype, and thecomposition of the cellular background, two separate biologic entities, namely, classical HL andlymphocyte predominant HL have been recognized.

Key words: Hodgkins lymphoma, diagnosis, immunohistochemistry, HRS cells, Epstein-Barr virus.

INTRODUCCION

El linfoma Hodgkin (LH) se diferencia de lamayora de las neoplasias malignas en suespecial composicin celular de forma que en lamasa tumoral las clulas neoplsicas son mino-ritarias, estando el componente mayoritarioconstiudo por clulas inflamatorias. Las clulasde Hodgkin y de Reed-Sternberg (HRS) y susvariantes constituyen menos del 1% de la celu-laridad total y el componente no neoplsicoesta constituido por linfocitos, histiocitos, eosi-nfilos y plasmticas. La presencia de estecomponente sugiere que en esta neoplasia lareaccin inmunolgica especfica es una parteimportante de la enfermedad. El hecho de que

las clulas linfoides atpicas que proliferan en elLH sean minoritarias, es la causa de que dichasclulas hayan sido muy difciles de clasificar.

Desde el punto de vista clnico el LH se mani-fiesta por el aumento del tamao de un gangliolinftico o grupo de ellos. La historia natural de laenfermedad (no tratada) lleva a la diseminacina grupos ganglionares vecinos, con afectacinde hgado, bazo y mdula sea. Tanto las carac-tersticas clnicas como la respuesta al trata-miento de este tipo de linfoma, son diferentes ala de los procesos linfoproliferativos malignosdenominados LNH.

Los distintos tipos de LH se diferencian en lamorfologa de las clulas RS, en la composicindel infiltrado reactivo y en sus caractersticas epi-

demiolgicas, clnicas y en la historia natural dela enfermedad. Hay cinco subtipos de LH que sedenominan: esclerosis nodular (EN), celularidadmixta (CM), LH rico en linfocitos (LHRL), deple-cin linfocitaria (DL) y linfoma Hodgkin predomi-nio linfocitico (LHPL).

La diferencia ms importante entre las anti-guas clasificaciones del LH y la ms recientemen-te propuesta por la OMS (1), es que en sta sereconocen dos formas diferentes de LH : el LHclsico y el LH predominio linfoctico nodular(LHPLN) conocido tambin como paragranulomanodular. El LH clsico engloba a los tipos EN, CM,LHRL y DL. El predominio de linfocitos en el com-ponente no neoplsico no es suficiente para clasi-ficar un caso como LHPLN. Existen casos conmorfologa e inmunofenotipo de LH clsico quecontienen un predominio de linfocitos T en el infil-trado acompaante. Estos casos en la actualidadson clasificados como LH clsico rico en linfocitos.

LINFOMA HODGKIN CLSICO

a) Caractersticas clnicas y morfolgicas

El linfoma Hodgkin clsico incluye la esclero-sis nodular, la celularidad mixta, la enfermedadde Hodgkin clsica rica en linfocitos y la deple-cin linfocitaria.

La EN es el subtipo ms frecuente de LH (60-80% de los casos). Incide en adolescentes y adul-tos jvenes aunque puede aparecer a cualquieredad. La afectacin mediastnica y supradiafrag-mtica son las localizaciones ms frecuentes.

En la esclerosis nodular se observa un patrnparcialmente nodular debido a la presencia debandas fibrosas junto a reas difusas. La clulacaracterstica es la variante lacunar de la clulaRS (fig. 1).

Estas clulas tienen un ncleo multilobulado,con nucleolos pequeos y abundante citoplasmaplido que se retrae en el tejido fijado en formoly produce un espacio vaco una laguna. Lasclulas lacunares suelen ser abundantes, seobservan tambin clulas RS, pero stas suelenser escasas. El componente no neoplsico con-tiene linfocitos mayoritariamente de estirpe T,histiocitos, plasmticas, eosinfilos y neutrfilos(2). Es frecuente la presencia de necrosis siendoms numerosas las clulas neoplsicas alrede-dor de los focos necrticos.

Una variante de EN es la forma sincitial de laEN. Se caracteriza porque de forma focal, seobservan grandes agregados de clulas lacuna-res (3). No parece que el pronstico de estavariante sea diferente al de la forma tpica, aun-que hay trabajos que apoyan que estos tipos deEN ricos en clulas neoplsicas y con deplecindel componente no neoplsico, se asocian amasas mediastnicas grandes y estadios avan-zados (4). La EN se ha graduado (grado I y gra-do II) basndose en el nmero y atipia de lasclulas neoplsicas en los ndulos. Los grados IIse superponen a la EN sincitial y a las variantesdepleccionadas de linfocitos (5-7). No pareceque la EN tipo II tenga relacin con la supervi-vencia global, pero s parece que se asocia conla supervivencia en los pacientes que recaen, lo

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Fig. 1: Linfoma Hodgkin clsico tipo EsclerosisNodular. Clulas lacunares.

que sugiere que estas formas se podran benefi-ciar de tratamientos ms agresivos (8,9).

La celularidad mixta constituye el 15-30% delos casos de LH, aparece a cualquier edad. Laafectacin del mediastino es poco frecuente y sinembargo la afectacin del bazo y de los gangliosabdominales es ms comn.

En el LH celularidad mixta el infiltrado es difuso,las clulas neoplsicas son del tipo RS clsico(fig. 2). Estas clulas son bi o multinucleadas connuclolos grandes, eosinfilos que semejan inclu-siones virales. El infiltrado contiene linfocitos T, his-tiocitos, eosinfilos, neutrfilos y plasmticas (2).

Tanto la EN como la CM pueden afectar focal-mente a las reas interfoliculares de los ganglioslinfticos y se pueden acompaar de hiperplasiafolicular con cambios involutivos que simulanenfermedad de Castleman.

En el LH rico en linfocitos las clulas neopl-sicas son de tipo clsico o lacunar y el compo-nente no neoplsico est constuido mayoritaria-mente por linfocitos. Un porcentaje pequeo deestos casos puede tener un patrn de crecimien-to vagamente nodular, con centros germinalesen los ndulos y clulas neoplsicas en el man-to de los folculos y en las reas nter foliculares(10). Estos casos, deben diferenciarse delLHPLN para lo cual es necesario el estudio ion-munofenotpico. Este tipo constituye aproxima-damente el 6% de los casos de LH con unamayor incidencia en varones de edad media (11).

El LH tipo deplecin linfocitaria es la formamenos frecuente de LH, siendo una enfermedadde ancianos y pacientes VIH seropositivos. Se

presenta con linfadenopata abdominal, hepato-esplenomegalia y afectacin de la mdula sea.Tiene patrn difuso y las clulas neoplsicas sonnumerosas y de aspecto sarcomatoso siendo elinfiltrado no neoplsico muy escaso (2,12).

b) Caractersticas inmunofenotpicas

Las clulas neoplsicas del LH clsico en lamayora de los casos expresan CD15+, CD30+(fig. 3), siendo negativas para CD45. La frecuen-cia con la que se detecta la expresin de CD15es diferente en las distintas series probablemen-te debido a variaciones tcnicas.

Solo en un pequeo nmero de casos sedetecta en las clulas HRS expresin dbil dediferentes antgenos de linaje B como CD20 yCD79a (13-15). Otro antgeno asociado a linaje Bque se expresa en el 90% de los casos es PAX-5.Otros de los hallazgos inmunofenotpicos caracte-rsticos de LH clsico es la ausencia de expresinde los factores de transcripcin OCT-2 y BOB-1.

El diagnostico de LH se realiza mediante elestudio morfolgico rutinario siendo los estu-dios inmunofenotpicos en los casos tpicos noabsolutamente necesario aunque forma partede la prctica diagnstica habitual. La ausen-cia de expresin conjunta de CD30 y CD15 ola expresin de CD20 intensa en las clulasneoplsicas obliga a reconsiderar el diagnsti-co debindose descartar un LHPLN o un linfo-ma B de clulas grandes tipo rico en clulas T.La expresin genuina de antgenos de estirpe

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Fig. 2: Linfoma Hodgkin clsico (LHc). Clulade Reed-Sternberg binucleada.

T en la HRS es absolutamente inusual. Cuan-do se detecta es necesario un estudio molecu-lar del gen TCR para descartar un linfoma T.

Entre el 40-% y el 50% de los casos expresanla protena latente de membrana (LMP-1) codifi-cada por el VEB (fig. 4).

c) Origen de las clulas HRS

En los estudios moleculares convencionales(Southern blot o PCR) de los genes de las inmu-noglobulinas y del receptor T, en la mayora delos casos de LH clsico no se detectan reorde-namientos clonales (16-20), y solo cuando sehan aplicado tcnicas de micromanipulacion y seha estudiado ADN extrado de las clulas neo-plsicas aisladas mediante dicha tcnica, se handemostrado reordenamientos monoclonales de

los genes de las inmunognlobulinas (20,21). Estehallazgo prueba el origen B y el carcter maligno(clonal) de las clulas HRS.

Adems, se han detectado mutaciones somti-cas en los genes de las inmunoglobulinas reorde-nados (21), lo que implica que las clulas HRS seoriginan de clulas B centrogerminales o postcen-trogerminales ya que las mutaciones se introducenen los genes de las inmunoglobulinas durante elpaso de la clula B por el centro germinal.

Pero sorpresivamente las clulas HRS, apesar de tener los genes de las inmunoglobuli-nas hipermutados, no expresan inmunoglobulinade superficie (22). Para que una clula B escapea la apoptosis en el centro germinal debe tenerhipermutacin somtica que produzca una inmu-noglobulina de superficie de alta afinidad. Pero adiferencia de las clulas normales del centro ger-minal, las clulas HRS no expresan inmunoglo-

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Fig. 4: Linfoma Hodgkin clsico (LHc).Expresin fuerte de LMP-1 en las clulas

neoplsicas.

Fig. 3: Linfoma Hodgkin clsico. Expresin delantgeno de activacin CD30 en las clulas

neoplsicas.

bulina de superficie y por lo tanto no pueden serseleccionadas. Esto sugiere que sus precursorasdeben ser clulas del centro germinal preapopt-ticas que por mecanismos desconocidos hanadquirido ventajas que las capacitan para esca-par a la muerte por apoptosis.

Parece que hay diferentes factores implicadosen el hecho de que las clulas HRS no expreseninmunoglobulinas de superficie; as en un grupode casos se detectan mutaciones destructivas enlos genes de las inmunoglobulinas reordenados,que producen reordenamientos no funcionales yque hacen que dichos genes no se expresen(23). Tambin se ha reportado la falta de expre-sin de los factores de transcripcin de los genesde las inmunoglobulinas BOB-1, OCT-2, y PU1(24-26). La deficiencia de estos factores podrasilenciar la expresin de inmunoglobulina en clu-las HRS aunque tengan reordenamientos funcio-nales de dicho gen. Dichos hallazgos sugierenque las clulas HRS aunque derivan del centrogerminal son en realidad clulas B defectivasdebido a alteraciones en los mecanismos trasn-cripcionales (27).

d) Biologa molecular de las clulas HRS

Las alteraciones moleculares por los que lasclulas HRS escapan a la apoptosis no son bienconocidas. Las clulas B del centro germinal queno tiene mutaciones favorables son eliminadasmediante un mecanismo de apoptosis mediadapor Fas y la clulas del centro germinal que expre-san inmunoglobulinas de alta afinidad escapan ala apoptosis sobreexpresando el gen antiapoptti-co c-FLIP (28-30). As mientras que Fas media laapoptosis, c-Flip es un factor que protege a lasclulas B del centro germinal frente a la misma.

Recientemente se ha descrito que las clulasHRS expresan constitutivamente el gen antiapop-ttico c-FLIP (31). La alta concentracin de c-FLIP en las clulas HRS podra explicar la resis-tencia de estas clulas a la apoptosis mediadapor Fas. Otro mecanismo que se ha sugeridopodra favorecer la resistencia a la apoptosis dela clulas HRS es la expresin de antgenos nolinaje especficos (CD15, CD30) y la falta deexpresin de antgenos especficos de linaje B,

hechos ambos que favoreceran el que las HRSno fueran reconocidas en el centro germinal (27).

Estudios recientes han demostrado actividadconstitutiva de NFB en las clulas HRS. NFBes un factor de trascripcin nuclear que activa laexpresin de genes propoliferativos y antiapop-tticos (32,33). La expresin constitutiva deNFB dotara a las clulas HRS de capacidadpara crecer independientemente de las sealesreguladoras, pudiendo ser ste el evento trans-formante principal para el desarrollo de esta neo-plasia. En algunos casos de LH el mecanismopor el cual las clulas neoplsicas expresanconstitutivamente este factor de trascripcinparece estar relacionados con mutaciones en elgen I (34), que codifica la molcula que en suforma salvaje (no mutada) retiene a NFB en elcitoplasma. Otra posible va de activacin consti-tutiva de NFB en el LH podra estar asociadacon la amplificacin del locus NFB/REL (35).

e) Patognesis

Diferentes estudios epidemiolgicos llevarona sospechar que en el desarrollo del LH podraestar implicado algn agente infeccioso. Elpatrn de incidencia bimodal sugiri que la posi-bilidad de desarrollar la enfermedad aumentabaal retrasarse el contacto con el agente infeccio-so. Este paralelismo entre la epidemiologa delLH y la poliomielitis apuntaba la posibilidad deque el agente infeccioso fuera un virus. Estudiosserolgicos en pacientes con LH demostraronniveles elevados de anticuerpos frente al virusEpstein-Barr (VEB) especialmente anti-EBNA-2(36). Se observ tambin, que el haber padecidomononucleosis infecciosa incrementaba el ries-go de desarrollar LH hasta tres veces. Estoshallazgos hicieron que las sospechas se centra-sen en el VEB como el agente etiolgico.

En 1987 Weiss y col. (37) detectan ADN delVEB en muestras de LH. En 1989 Weiss y col.(38) mediante tcnicas de hibridacin in situ(HIS) demostraron ADN del VEB en las clulasHRS y en 1993 Armstrong y col. (39) utilizandouna tcnica de HIS para la deteccin de EBERsdemostraron que aproximadamente en el 50%de los casos de LH clsico, la mayora de la clu-

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las diagnsticas expresaban estos RNAs (fig. 5)que el VEB codifica en un gran nmero de copiasen las clulas infectadas de forma latente. Tra-bajos posteriores demostraron que el VEB per-sista en las clulas neoplsicas en las mltiplesrecadas y en las diferentes localizaciones. Eneste 50% de casos las HRS expresan las prote-nas codificadas por los genes LMP-1, LMP-2a yEBNA-1, patrn de expresin caracterstico de lainfeccin viral latente (latencia de tipo 2) (40,41).

Las LMPs son protenas virales con capaci-dad transformante. Este hecho soporta que elVEB en el LH no deba ser un mero pasajero,pudiendo ser un factor patognico al menos enese 50% de casos.

La LMP-1 simula un receptor CD40 activadoconstitutivamente que aumenta la actividad de lafamilia de los factores de trascripcin NF-kB (42).La LMP-2 tiene capacidad de bloquear la expresindel receptor de la clula B y por lo tanto acta comoun gen antiapopttico (permite que la clula no seareconocida). Adems LMP-2 tambin activa lafamilia NF-kB (43). Mediante la expresin de estasprotenas, el VEB permite que las HRS sobrevivanen el centro germinal y favorece la expresin deNFkB que consecutivamente provoca la expresinde genes proproliferativos y antiapoptticos.

Podra ser que la imposibilidad de detectar VEBen los casos negativos, se debiera a la integracinde fragmentos de genoma del virus en el genomade la clula husped, y que su efecto transforman-te en estos casos fuera del tipo impacto y carrera(hit and run) pero esto no ha podido ser demos-trado (44). Por lo que hay que concluir que en al

menos la mitad de los casos de LH clsico el agen-te primario transformante no se conoce.

Se han encontrado mutaciones del gen IkB enun grupo de casos de LH negativos para el VEB(45). La quinasas IB y especialmente la IBretienen en el citoplasma a NFB, cuando esta qui-nasas reciben la seal estimuladora se fosforilizany liberan a NFB que se traslada al ncleo inician-do la trascripcin. Las mutaciones el gen IkB pro-vocaran la traslocacin al ncleo de NFkB enausencia de seales estimuladoras produciendo lasobreexpresin de los genes de proliferacin, decontrol del ciclo celular y de apoptosis que estefactor de trascripcin regula. Las mutaciones en elgen IkB podran ser un factor transformante cen-tral en los casos de LH no asociados al VEB.

Trabajos recientes han detectado amplifica-cin de locus NFkB/REL en un grupo de casosde LH clsico (35,46) Esta alteracin provoca ladesregulacin de NFkB y podra ser un mecanis-mo de activacin alternativo de NFkB que actua-ra en el grupo de casos de LH clsico no aso-ciados al VEB y sin mutaciones en el gen IkB.

LINFOMA HODGKIN PREDOMINIOLINFOCITICO NODULAR

a) Caractersticas clnicas y morfolgicas

Aunque el LHPLN se parece a los otros tiposde LH en la especial composicin celular, conuna minora de clulas neoplsicas sobre un fon-do constituido por clulas inflamatorias benig-nas, difiere del LH clsico por su morfologa, sus

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Fig. 5: Linfoma Hodgkin clsico (LHc).Expresin de EBER en el ncleo de las clulas

neoplsicas.

caractersticas inmunofenotpicas y por su mani-festaciones clnicas (47-49).

El LHPLN en la actualidad se define por tenerun patrn de crecimiento nodular que ocupa almenos el 30% del ganglio afecto con o sin reasdifusas. La variante de clula RS que lo define,se caracteriza por poseer un ncleo vesicularpolilobulado con nuclolos pequeos general-mente perifricos sin halo perinucleolar. Estasclulas se denominan clulas L-H o clulas enpalomita de maz (fig. 6) (50). El fondo infla-matorio est constituido predominantemente porlinfocitos acompaados de acmulos de histioci-tos mientras que las plasmticas, los eosinofilosy neutrofilos generalmente no estn presentesen el infiltrado, as como tampoco las clulasHRS de tipo clsico. Ocasionalmente se observaesclerosis similar a la de la EN (51).

El LHPLN constituye el 5% de los casos deLH. Tpicamente afecta a pacientes generalmen-te varones, entre los 25-45 aos de edad y sue-le afectar a ganglios perifricos respetando elmediastino. El 80% de los pacientes estn enestadios iniciales en el momento del diagnsticoy el 90% de los pacientes hacen remisionescompletas despus del tratamiento. Las recadasaparecen con igual frecuencia que en el LH cl-sico, pero las recadas tardas y mltiples sonms frecuentes que en los otros tipos de LH aun-que suelen ser recadas ganglionares aisladasque no se asocian con menor supervivencia. Lospacientes con LHPLN tienen un riesgo mayor dedesarrollar LNH que los pacientes con otros tiposde LH. En las diferentes series se describe que

entre un 2% y un 2,5% de pacientes con LHPLNdesarrollan un LNH de clulas B (52-54).

b) Caractersticas inmunofenotpicas

El LHPLN se define por el inmunofenotipo. Adiferencia de las clulas HRS del LH clsico lasclulas L-H expresan CD45 y antgenos de estirpeB de forma que son CD20+ (fig. 7), CD79a+. Fre-cuentemente expresan EMA y son C15- y expresanBCL-6. La expresin dbil de CD30 se observa enun porcentaje pequeo de casos (55). La expresinde OCT-2 y de BOB-1 fuerte en las clulas L-H estil para diferenciar LHPLN de LH clsico.

Los ndulos estn constituidos mayoritaria-mente por linfocitos B con frecuentes clulas TCD57+. Estas clulas tpicamente rodean a lasclulas L-H conformando rosetas (56) No sedetecta expresin de LMP-1.

En los ndulos se observan mallas de clulasdendrticas. Las reas internodulares estn pre-dominantemente constituidas por clulas T.

El estudio inmunohistoqumico ayuda a reco-nocer el patrn de crecimiento nodular y en par-ticular las tinciones con CD20 y CD21; esta lti-ma descubre la malla de dendrticas y muestraque los ndulos en el LHPLN son folculos o cen-tros germinales alterados (57).

c) Origen de las clulas L-H

En el estudio del ADN extrado de las clulasneoplsicas aisladas se observan reordenamien-tos monoclonales de los genes de las inmunogn-

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Fig. 6: Linfoma Hodgkin predominio linfociticonodular (LHPLN). Clula L-H acompaada deinfiltrado inflamatorio constituido por linfocitos.

lobulinas detectndose hipermutacin somticaen la regin variable del gen de la IgH y tambinsignos de mutaciones en proceso on going.Los reordenamientos son funcionales y se detec-ta ARN m de Ig en las clulas L-H. Estos datossugieren que las clulas L-H derivan de clulas Bdel centro germinal y ms concretamente decentroblastos (58).

d) Relacin entre los centros germinalesprogresivamente transformadosy el LHPLN

La LHPLN se ha asociado persistentementecon los centros germinales progresivamentetransformados (CGPT). Los CGPT se observande forma focal en aproximadamente un 20% decasos de LHPLN (59). Los CGPT son grandesfolculos que contienen numerosos linfocitos Bpequeos del manto. Su semejanza con los ndu-los del LHPLN ha hecho que se especule sobre laposibilidad de que el LHPLN derive de los CGPT.La mayora de los pacientes con linfadenitis conCGPT no tienen un riesgo mayor de desarrollarLHPLN (60,61). El diagnstico diferencial entreestas dos entidades se basa en la morfologa. LosCGPT son grandes, bien delimitados, con centrosgerminales reactivos entre ellos mientras que losndulos del LHPLN estn pegados unos a otros,son irregulares y borran la arquitectura ganglionar.En los CGPT no se observan clulas L-H aunquealgunos de los centroblastos que contienen pue-den tener morfologa similar.

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Fig. 7: Linfoma Hodgkin predominio linfociticonodular (LHPLN). Las clulas L-H muestran

expresin fuerte de CD20.

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