REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA - UdeA

Perspectivas en Nutrición Humana 49

REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA

PALABRAS CLAVE:Kwashiorkor, edema, estrés

oxidativo, hierro, malnutriciónproteica energética, revisión

PERSPECTIVAS EN NUTRICIÓN HUMANAISSN 0124-4108 Número 14. Diciembre de 2005Universidad de Antioquia. Medellín. Colombia págs. 49-76

El papel del hierro “libre” y el estrés oxidativoen la etiología del edema de los niños con

Kwashiorkor

Artículo recibido: 12 de diciembre de 2005Aceptado: 13 de febrero de 2006

de la presión oncótica, provocan-do la salida de agua al espaciointersticial.

Estudios comparativos realizados apartir de 1980, no encontraron di-ferencias significativas en el con-tenido de proteínas de las dietas in-geridas por niños con marasmo ykwashiorkor y demostraron que elconsumo de cantidades mínimasde este nutriente, no siempre des-encadena el edema. Al mismo tiem-

Resumen

EEEEEl Kwashiorkor es una forma gra-ve de malnutrición proteico ener-gética que se diferencia del ma-rasmo, principalmente, por la pre-sencia de edema. Las teorías ini-ciales que explican esta alteración,sostienen que el bajo consumo deproteína dietaria ocasiona el des-censo de la albúmina plasmáticay por consiguiente la disminución

Gladis Morales Mira

ND, MScND, MScND, MScND, MScEscuela de Nutrición y Dietética, Universidad de AntioquiaGrupo de Investigación en Alimentación y Nutrición Humana:[email protected]

Qca, MQcaGrupo Interdisciplinario de Estudios MolecularesFacultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de [email protected]

Carlos Alberto Bernal ParraLuis Burgos Herrera

MD, PediatraMD, MBqcaFacultad de Medicina Universidad de [email protected]

Beatriz Elena Parra SosaClaudia María Velásquez Rodríguez

Gloria María Agudelo OchoaOlga Lucía Cardona Henao

Estudiante Nutrición y DietéticaMireya Betancur Acosta

No. 14, diciembre de 200550

KEY WORDS:Kwashiorkor, oedema,

oxidative stress, free iron,protein-energy malnutrition,

review.

po, varios investigadores hallaronalgunas alteraciones bioquímicasen los niños con kwashiorkor perono en los niños con marasmo,como mayor producción de espe-cies reactivas del oxígeno, menordefensa antioxidante, altas concen-traciones de ferritina y disminuciónde transferrina séricas y hierro “li-bre” en plasma.

Lo anterior sugiere que la deficien-cia de proteínas, no es el único fac-tor determinante del curso de ladesnutrición aguda grave haciakwashiorkor y que el exceso deagua corporal también puede serconsecuencia del daño oxidativo abiomoléculas orgánicas, ocasiona-do por la infección y por la presen-cia de hierro “libre”.

Role of free iron and oxidative stress in the etiologyof oedema in children with Kwashiorkor

Summary

KKKKKwashiorkor is a serious form ofenergy-protein malnutrition, differentof marasmus in which edema is amajor feature. Initial theories expla-ining this disorder state that lowprotein intake cause serum albumindeficit, resulting in decreased on-cotic pressure, causing waterdrains into interstitial space.

Starting from 1980, several com-parative studies had proved thatdiets of children suffering of eithermarasmo or Kwashiorkor do notshow significant differences in pro-tein content, and a very low proteinintake doesn’t result in edematousmalnutrition. At the same time re-

searchers found some biochemi-cal alterations in children sufferingfrom kwashiorkor but not in thosewith marasmus, such as: higherproduction of oxygen reactivatespecies, lower antioxidant protec-tion, high ferritine levels, low transfe-rrine levels, and free iron in serum.

The above mentioned, allows us tosuggest that protein deficiency is notthe only decisive factor in the courseof severe malnutrition toward kwa-shiorkor, and that edema could bea consequence for the oxidative da-mage caused to organic biomo-lecules by infection and free serumiron.


INTRODUCCIÓN

El kwashiorkor y el marasmo hansido objeto de muchos estudios es-pecialmente para esclarecer las al-teraciones metabólicas que originanel edema y el daño hepático carac-terísticos del Kwashiorkor y avanzaren el diseño de protocolos de trata-miento y rehabilitación para dismi-nuir la mortalidad (1).

En 1933 Cicely Williams hizo la pri-mera descripción del kwashiorkor ydesde entonces se explicó la etiolo-gía del edema, acumulación deagua en el espacio intersticial, porla baja concentración de albúminaplasmática debida a una dieta defi-ciente en proteínas (2) sin embar-go, en las últimas décadas diferen-tes investigadores (3-6) han estudia-do otras hipótesis que explican lasobrehidratación o exceso de aguaintracelular también presente eneste síndrome, como consecuenciadel daño oxidativo celular que segenera por el aumento de las espe-cies reactivas del oxígeno a causade las infecciones y los procesosmetabólicos de óxido reducción, enlos que participan algunos metalesde transición especialmente el hie-rro “libre”. Al mismo tiempo, el estrésoxidativo se ha asociado con la fran-ca disminución de los sistemas an-tioxidantes del niño con Kwashior-kor debido a la poca ingesta denutrientes como vitaminas y mine-rales y de aminoácidos esencialesazufrados, que impiden la síntesisy/o el funcionamiento adecuado de

enzimas y compuestos claves co-mo el glutatión, esenciales paraneutralizar los agentes oxidantes(7).

En esta revisión se analizan la teo-ría clásica de la patogénesis delkwashiorkor, las evidencias sobre elpapel del estrés oxidativo en el ori-gen del edema, los efectos del hie-rro lábil sobre el metabolismo decélulas y tejidos (8) y finalmente seexplica la relación que puede exis-tir entre el hierro lábil, el estrés oxi-dativo y la presencia del edema enel kwashiorkor (9).

1. PATOGÉNESIS DEL EDEMAPOR HIPOALBUMINEMIA

El kwashiorkor es una forma gravede malnutrición proteico energéti-ca que se caracteriza principal-mente por el edema, la infiltracióngrasa del hígado y las lesiones dela piel (10). Los niños afectados poréste síndrome tienen altas tasas demortalidad (40-60%), cuyas causasmas comunes incluyen el edemapulmonar con bronconeumonía,septicemia, gastroenteritis y dese-quilibrios hidroelectrolíticos (11). Laprimera descripción del kwashior-kor fue hecha por Cicely Williamsen 1933 (2) y desde entonces hastala década del 80, se considerócomo su causa principal la dietadeficiente en proteínas, lo que hasido llamado la teoría clásica. Eledema se explicó por la baja in-gesta de proteína dietaria que seasoció con hipoalbuminemia y en


consecuencia con la disminuciónde la presión oncótica intravascular,lo que afecta el equilibrio de las fuer-zas de Starling encargadas de con-trolar el intercambio de líquidos delos compartimientos intravasculary extravascular; este desequilibriogenera la salida de líquidos y suacumulación en el espacio inters-ticial, dando origen al edema.

Waterlow defensor de esta teoría,argumenta que la relación proteína/energía de la dieta produce una res-puesta hormonal determinada encada niño y esto contribuye al de-sarrollo de marasmo o kwashiorkor.En el caso del niño que desarrollamarasmo cuyo consumo crónico deenergía es tan deficiente como el deproteínas, es posible que se presen-te una adaptación metabólica óhipometabolismo como resultado dela baja concentración de insulina yaumento del cortisol. El predominiode la acción del cortisol, favorece laliberación de aminoácidos de lasproteínas musculares para ser utili-zados en la gluconeogénesis (2).Mientras la energía no provenga defuentes exógenas, este ciclo adap-tativo se repite y contribuye a man-tener las funciones básicas impor-tantes para la supervivencia hastatanto no se presenten otros facto-res que trastornen este delicadoequilibrio, como la infección.

Así mismo, la disminución de la so-matomedina C como consecuen-cia de la baja concentración deinsulina, el cortisol elevado y la defi-ciencia hepática para sintetizar pro-

teínas, induce al organismo con des-nutrición a alcanzar la homeostasismetabólica mediante la movilizaciónde los ácidos grasos del tejido adi-poso, la producción de cuerpos ce-tónicos y la inhibición del flujo deglucosa hacia las células muscula-res, para buscar su economía y ma-yor disponibilidad al tejido cerebraly otros consumidores prioritarios deglucosa. De otra parte, la reducciónde las hormonas tiroideas queacompaña la desnutrición, disminu-ye la termogénesis y el consumo deoxígeno lo que facilita la conserva-ción de energía y proteínas (12).

En el caso del Kwashiorkor, el con-sumo de proteínas es más deficien-te que el de calorías lo que ocasionauna baja relación proteína/energía.En estos niños, la principal fuenteenergética son los carbohidratosque aumentan la liberación de insu-lina lo que interrumpe la respuestametabólica de adaptación que lograel niño con marasmo y deja al niñocon kwashiorkor, bajo una menor in-fluencia del cortisol que limita la dis-ponibilidad de aminoácidos para lagluconeogénesis. De esta forma elniño pasa de un estado hipome-tabólico compensado, a uno hiper-metabólico (13). El comienzo de lainfección muy común en los niñosdesnutridos y la respuesta inflama-toria aguda y/o crónica que genera através de la producción de diferen-tes clases de mediadores, puedecontribuir a la descompensación(14,15). El descenso del cortisol quedisminuye el suministro adecuado


de aminoácidos desde el músculo,limita aun más la síntesis de proteí-nas hepáticas lo que se convierte enun estímulo para la secreción dehormona del crecimiento que pro-mueve la movilización de ácidosgrasos provenientes del tejido adipo-so con el fin de mantener adecua-das cantidades de combustible. Sila infección no se combate y se re-emplaza el combustible por fuentesexógenas, este ciclo se repite y cadavez habrá mayor descompensaciónhasta que sobreviene la muerte.

Aun cuando los cambios endo-crinos que se observan en estadosde desnutrición son adaptativosésto es, sirven para conservar laenergía y dirigir los sustratos esen-ciales hacia el mantenimiento delas funciones vitales, las complica-ciones concomitantes o la prolon-gación de los mecanismos deadaptación pueden hacer que és-tos no cumplan su propósito (12).

Contrario a lo expuesto por Water-low, Gopalán encontró en una inves-tigación realizada en la India en1968, que los niños con marasmo ykwashiorkor ingerían la misma die-ta es decir que no había diferenciasen la relación proteína/energía queconsumían los niños (16), lo quemotivó la pregunta: ¿Por qué algu-nos niños desarrollan marasmo yotros kwashiorkor como formas ex-tremas de desnutrición?

Los defensores de la teoría clásicaexplican estos resultados por la res-puesta metabólica particular de

cada niño debida a sus necesida-des específicas de energía y pro-teínas, lo que significa que auncuando la dieta pueda ser muy si-milar los que requieren más calo-rías tendrán como factor limitantela energía y desarrollarán maras-mo y los que tengan mayores ne-cesidades de proteína expresaránKwashiorkor, ante el limitado apor-te de este nutriente en la dieta.

En la década de los 80 surgió lahipótesis de que el edema y/o la so-brehidratación presente en algunosniños con desnutrición grave se de-bía a la respuesta desadaptada delindividuo frente a un ambiente hos-til y años mas tarde se postularonotros factores además de la deficien-cia de nutrientes, como posibles cau-santes de estos trastornos (17).

Golden en 1982, publica dos artí-culos que ofrecen evidencias paradudar del déficit de proteínas comola única causa del edema y al res-pecto argumenta que la deficienciade proteínas séricas transportado-ras, no se correlaciona directamen-te con el bajo consumo de proteínadietética y que ésta puede obede-cer a otros factores como deficien-cia de energía y cinc, infecciones yenfermedades hepáticas (18), loque también es avalado por otrosautores (19); de otra parte, la hipo-albuminemia solo se presenta me-ses después de someter el orga-nismo a bajo consumo dietético deproteínas y ocurre con suministrosinferiores al 3% del valor calóricototal de la dieta, además, en algu-


nas zonas se ha comprobado quelas dietas de los niños con desnu-trición edematosa no son deficien-tes en proteína e incluso en aque-llas comunidades donde éste sín-drome es prevalente, la alimenta-ción aporta 7% de la energía totalcomo proteínas cuyo valor biológi-co es mejor que el reportado en di-ferentes estudios (20).

Experimentos con primates deter-minaron que las dietas carentes deproteínas pueden tardar hasta cua-tro meses en originar una deficien-cia en la concentración de albúmi-na circulante, que no llega a valo-res tan bajos como los observadosen el kwashiorkor y que el edemapuede desaparecer sin que se nor-malice la albúmina sérica o cambiesu concentración (18).

En los artículos descritos anterior-mente, Golden publicó los resulta-dos de algunos trabajos en los cua-les encontró que las dietas con unaporte de 2.5% de proteínas de laenergía total, provocaron la desapa-rición del edema en la mayoría delos niños sugiriendo que existenotras causas para explicar este sig-no característico y no exclusiva-mente, la deficiencia de proteínas.Así mismo de manera sorprenden-te, Golden y colaboradores han des-crito muchos casos de kwashiorkoren niños alimentados al pecho, in-cluso en algunos amamantados deforma exclusiva (21).

Las anteriores evidencias permitendudar de la relación unicausal e

interdependiente entre dieta defi-ciente en proteínas, hipoalbumine-mia y edema del kwashiorkor y pa-rece razonable pensar que las ma-nifestaciones de este síndrome obe-decen a la acción combinada devarios factores. Sin embargo no sepuede desconocer la importancia dela albúmina plasmática como prin-cipal determinante de la presiónoncótica y por ende el papel que elladesempeña en el mantenimiento deun adecuado volumen de líquidosen el espacio intravascular; de he-cho aun cuando los niños con ma-rasmo y kwashiokor presentan hipo-albuminemia, el déficit de esta pro-teína es mucho más grave en losniños con desnutrición edematosa(22). Las investigaciones de las úl-timas décadas se han propuestoesclarecer los mecanismos molecu-lares causantes del exceso de aguacorporal por sobrehidratación, tam-bién presente en los niños con estetipo de desnutrición y al respecto elsurgimiento de nuevas teorías aso-cian esta anormalidad con la so-breproducción de sustancias po-tencialmente reactivas, llamadasradicales libres del oxígeno (3,5).

2. ACUMULACIÓN DE LÍQUIDOINTRACELULAR POR ES-TRÉS OXIDATIVO

El estrés oxidativo se refiere a lasmanifestaciones deletéreas en lascélulas, los tejidos o el organismo,por exposición al exceso de radica-les libres en particular el ión supe-róxido (O2°¯), el peróxido de hidró-


geno (H2O2) y el radical hidroxilo(°OH) (23). La reactividad químicade estas especies, facilita su unióna las biomoléculas orgánicas comoproteínas, lípidos y DNA, ocasionan-do daños en su estructura y función.Golden y Ramdath en 1987, propu-sieron a los radicales libres como losagentes que podían definir el cursode la desnutrición aguda grave ha-cia kwashiokor (3) y al respecto con-cluyen que este síndrome se gene-ra por el estrés oxidativo que resul-ta de la sobreproducción y acumu-lación de radicales libres debida ala presencia de infecciones, meta-les de transición “libres” y deficien-cia de micronutrientes antioxidantes(figura 1). Cuando el daño ocasio-nado por estas especies reactivasno se puede reparar, se producenmuchos de los rasgos patológicoscaracterísticos de este tipo de mal-nutrición como son el ingreso anor-mal de agua y sodio a la célula, elhígado graso, los cambios de pig-mentación, la diarrea, la inmunode-ficiencia y los trastornos mentales.

Investigaciones realizadas en ladécada de los noventa demuestranla presencia de estrés oxidativo enniños con kwashiorkor pero no enniños con marasmo y aportan re-sultados que asocian la acumula-ción de agua intracelular con eldaño a la membrana plasmáticapor sustancias oxidativas (Tabla 1),los resultados más relevantes indi-can que todos los niños con des-nutrición aguda grave tienen com-promiso de su defensa antioxidante

debido a bajas concentraciones denutrientes implicados en ella, comovitaminas A, C y E y minerales comocinc y selenio (4, 24); sin embargo,los niños con kwashiorkor presen-tan una menor concentración deproteínas sintetizadas en el hígadocomo albúmina y transferrina, quecumplen funciones antioxidantes yuna disminución del 50% en la ca-pacidad antioxidante total del plas-ma (25, 26) además, a diferenciade aquellos con marasmo, tienenun aumento en los indicadores deoxidación de las macromoléculas,que se evidencia en la excreciónurinaria de aminoácidos oxidados(5) y en una mayor peroxidación delípidos (6, 27). En contraste con elmarasmo, los niños con kwashior-kor presentan agotamiento delNADPH y aumento del NADP+, auncuando aumente la actividad de lasenzimas glucosa-6-fosfato deshi-drogenasa y 6-fosfogluconato des-hidrogenasa que aportan NADPHadicional, necesario para mante-ner la tasa máxima de reduccióndel glutatión como principal defen-sa antioxidante; precisamente lasobreproducción de especies reac-tivas y el aumento de la formacióndel glutatión oxidado (GSSG) comoresultado de su acción detoxifica-dora de estas sustancias, terminapor agotar la capacidad de la célu-la para suministrar equivalentesreductores, lo que crea deplecióndel NADPH y un aumento del NADP+.

Se puede concluir que un aumentode la relación glutatión oxidado/


glutatión reducido (GSSG/GSH) con-duce a un desequilibrio del sistemade óxido reducción celular. De estamanera el GSSG, es exportado acti-vamente de la célula ocasionandola disminución de los niveles intra-celulares de glutatión (7). Un estu-dio hecho “in vivo” sobre las tasas desíntesis de glutatión eritrocitario enniños con malnutrición proteicoenergética grave (6), permitió confir-mar que la deficiencia de este com-puesto reducido es característica dela desnutrición edematosa y sugierecomo uno de los factores etiológicosla disminución de su síntesis, secun-daria a una escasez de cisteína. Esimportante recordar que el glutatiónes un tripéptido que se obtiene de lasíntesis “de novo” a partir de la glicina,la cisteína y el glutamato con la par-ticipación de las enzimas gamaglutamil cisteína sintetasa y glutatiónSH sintasa y por la regeneración delGSSG, a partir de una GSH reductasa.En los niños con kwashiorkor o ma-rasmo-kwashiorkor, existe una bajautilización de proteína endógena encomparación con aquellos niños quepadecen únicamente marasmo, locual sumado a un escaso suminis-tro dietético del aminoácido azufra-do cisteína y/o de su precursormetionina, genera la depleción deeste nutriente necesario para la ade-cuada síntesis de glutatión (7). ElGSH es un componente esencial dela defensa antioxidante total del cuer-po (28) y tiene efectos benéficos so-bre el transporte de electrolitos a tra-vés de la membrana celular, por loque su menor tasa de síntesis en el

kwashiorkor puede aumentar eldaño a los lípidos de membrana oca-sionado por los radicales libres e in-fluir en la expresión de este tipo dedesnutrición grave (6). La disminu-ción de glutatión reducido induceuna mayor permeabilidad de lamembrana plasmática que favore-ce la acumulación de sodio en elespacio intracelular generando elingreso de agua y la salida de po-tasio al espacio extracelular. Lo an-terior ocurre a pesar de que aumen-ta el bombeo de sodio desde la cé-lula hacia el exterior por el incremen-to en el número de bombas y la acti-vidad de la enzima sodio-potasioATPasa, en un intento de la célulapor deshacerse del exceso de sodio(29).

La importancia del glutatión para ladefensa antioxidante intracelular, hamotivado el desarrollo de investiga-ciones que tratan de probar los efec-tos terapéuticos de la N-acetilcis-teína (NAC) en los niños con desnu-trición edematosa grave. En un es-tudio de Badaloo y colaboradores(30), la NAC influyó positivamentesobre la tasa de formación y la con-centración de glutatión reducido; asímismo, los niños suplementadoscon este compuesto perdieron suedema rápidamente y por lo tanto serecuperaron más pronto. Las eviden-cias de una clara diferenciación delestado del glutatión entre los niñoscon desnutrición aguda graveedematosa y no edematosa, consti-tuyen un elemento importante parael desarrollo de la teoría de los radi-


cales libres en la patogénesis delkwashiorkor, que enfatiza la comple-ja interacción entre macronutrientesy micronutrientes y destaca que estacondición no puede representarsecomo una simple deficiencia de pro-teína y energía (31).

Las primeras aproximaciones parala rehabilitación nutricional de losniños con desnutrición aguda gra-ve, se basaron principalmente en eldogma de la proteína que se man-tuvo en décadas pasadas, pero es-tudios posteriores demostraron laefectividad terapéutica de una dietabaja en proteínas y enriquecida conmicronutrientes, con un potencialpara reducir la mortalidad en cercade un 5% (32). Pese a la importan-cia de los nutrientes como potencia-les antioxidantes en el tratamientode los niños con desnutrición agu-da grave ello no significa necesa-riamente, que puedan tener un efec-to preventivo si se suministra a ni-ños con alto riesgo de padecerla, talcomo lo demuestra el reciente es-tudio de Ciliberto y colaboradores(33). Sin embargo, se debe tener encuenta que los resultados en tér-minos de efectividad para evitar laaparición del kwashiorkor en suje-tos vulnerables, pueden dependerde diferentes variables que seríaimportante analizar en estudios pos-teriores tales como, las dosis suple-mentales que se brindan, el estadode deficiencia nutricional del hués-ped al momento de recibir los su-plementos, la influencia de enfer-medades en los requerimientos deestos nutrientes, entre otros.

Los resultados de estudios sobreestrés oxidativo y desnutrición sídemuestran claramente que los ni-ños con desnutrición aguda graveespecialmente tipo kwashiorkor su-fren mayor estrés oxidativo y que lasdeficiencias corporales de nutrien-tes esenciales se asocian con es-tas alteraciones; los grupos controlsin desnutrición y por ende con ade-cuado estado nutritivo, no presen-taron estrés oxidativo.

3. HIERRO “LIBRE” Y SU RELA-CIÓN CON EL ESTRÉSOXIDATIVO

El hierro es un nutriente esencialpara el crecimiento y el desarrollode los seres vivos; en el organismose encuentra distribuido de la si-guiente forma: 64% hace parte delas proteínas que transportan o al-macenan oxígeno como la hemo-globina y mioglobina, del 5% al 30%se encuentra en la proteína de al-macenamiento ferritina, 1% al 3%como constituyente esencial de lasmetaloenzimas hemo y no hemo y0.1% se transporta en el plasma,principalmente, con la proteínatransferrina (34). Su capacidadcomo metal para participar en re-acciones de oxido reducción, leconfiere importancia crucial en elmetabolismo oxidativo así comotambién la posibilidad de generarespecies reactivas del oxígeno y delnitrógeno que en casos de sobre-producción y/o de un huésped conbaja defensa antioxidante, puedenacarrear daño a biomoléculas


esenciales como lípidos, proteínasy DNA, disfunción y muerte celular.En la generación de especies reac-tivas del oxígeno participa principal-mente el ión ferroso el cual se haconsiderado la especie más activa(8) que cataliza la dismutación delperóxido de hidrógeno para formarel peligroso radical hidroxilo (OH°),por medio de la reacción de Fen-ton, así (35):

Fe2+ + H2O2 → Fe3+ + °OH + OH-

radical hidroxilo

Además, el ión ferroso es capaz deproducir especies oxidantes me-diante su interacción con el O2(autooxidación) y ésta es posible-mente, la ruta más importante parala biología de los radicales libresdel hierro (figura 2). El radical super-óxido O2°¯ y el peróxido de hidró-geno H2O2, se pueden producir di-rectamente a partir del oxígeno di-suelto en el medio acuoso con laparticipación de este metal, así (35):

Fe2+ + O2 → Fe3+ + O2°¯

Fe2+ + O2°¯ + 2H+ → H2O2

De otra parte, la reacción de HaberWeiss a partir de estos productos,también puede generar radical hi-droxilo, como se muestra a conti-nuación (36):

H2O2 + O2°¯ O2 + °OH + OH-

En condiciones fisiológicas, existeuna alta relación de la concentra-

ción de O2/H2O2, por lo cual la víade autooxidación del hierro resultafavorecida, si se compara con lasreacciones de Fenton o HaberWeiss (27).

La evidencia de que el hierro por símismo, cause daño en ausencia deagentes que activen los mecanis-mos de óxido reducción es escasa.Bajo condiciones de enfermedad elmetabolismo del hierro y del aniónsurperóxido (O2°¯) son interactivos,lo que significa que cada uno exa-cerba la toxicidad del otro. Debidoa que el hierro en su forma férrica(Fe3+) no es soluble en agua y la for-ma ferrosa (Fe2+) puede ser muytóxica, este metal forma complejoscon diferentes proteínas y enzimaspara cumplir sus funciones metabó-licas; mientras permanezca unido aproteínas se neutraliza su acciónoxidante porque disminuye su reac-tividad sin embargo, alguna canti-dad de hierro puede no unirse a pro-teínas sino a sustancias de bajopeso molecular y se denomina hie-rro “libre” o lábil el cual se encuen-tra bajo condiciones normales, enconcentraciones extremadamentebajas en el organismo, 0.2-1.25 μM,a diferencia de otros iones como elcalcio (34,35). Esta forma “libre” delmetal es la que genera reaccionesde oxidación y se asocia con estrésoxidativo, además de que la sobre-carga se relaciona con daños en eltejido cardiaco, las células hepáti-cas y pancreáticas y los lípidos delas membranas celulares.

→


3.1 Regulación del metabolis-mo del hierro

Los seres vivos se protegen deldaño oxidativo que causa el hierro“libre”, llevando a cabo una estrictaregulación metabólica del mineral(37) que permite de una parte, ase-gurar las necesidades corporales yde otra, evitar el exceso de los de-pósitos o el aumento de su forma“libre” . Cuando se excede la capa-cidad de los sistemas de almacena-miento, transporte y acompaña-miento de este mineral, se puedepresentar toxicidad por sobrecarga(38). La regulación incluye principal-mente, los procesos de absorción enel lumen intestinal y la síntesis deproteínas transportadoras y de al-macenamiento.

Regulación de la absorción delhierro

La regulación de la absorción esmuy importante en el mantenimien-to del equilibrio de hierro corporal yestá influenciada, entre otros fac-tores, por el estado corporal de hie-rro y la cantidad presente en la die-ta. Este proceso sucede tanto en lamembrana apical como basolateraldel enterocito e implica diferentesmecanismos y moléculas transpor-tadoras cuya síntesis se controladesde la transcripción genéticahasta procesos post-traducciona-les (39, 40).

Una vez el hierro sale del enterocito,su transporte en el plasma está acargo de la transferrina, que tiene

la capacidad de unir dos átomosde hierro oxidado. Cuando las cé-lulas necesitan este mineral, latransferrina se une a los receptoresespecíficos en las membranas yuna vez en el citoplasma celular,libera el hierro que es transportadopor la mobilferrina hasta las metalo-proteínas recientemente sintetiza-das. El hierro que no utiliza la célu-la, inmediatamente se deposita for-mando complejos con la ferritinapara evitar el aumento de su forma“libre”; esta proteína tiene la capa-cidad de secuestrar una vasta can-tidad de hierro hasta 4.500 átomos(usualmente contiene 2.500) y lahabilidad para mantenerlo en unaforma férrica soluble no tóxica; sesintetiza en todas las células delcuerpo pero principalmente, enhepatocitos y macrófagos (34).

Regulación de la expresión de pro-teínas que ligan hierro

En la regulación de la homeostasisdel hierro corporal, otro aspectofundamental es el control de la sín-tesis de proteínas implicadas en sutransporte y almacenamiento. En elcitosol, se han identificado dos pro-teínas homólogas sensibles a lasnecesidades de hierro celular, laIRP1 e IRP2 (proteínas reguladorasde hierro) (41).

Cuando disminuye la pequeña re-serva de hierro “libre” de la célula,la IRP1 adquiere una alta afinidadde unión por los elementos de res-puesta al hierro (IREs) que posee elRNAm de la ferritina y el de los re-


ceptores de transferrina, de esta for-ma uniéndose a los transcriptos es-pecíficos, es capaz de disminuir lasíntesis de ferritina y aumentar la delos receptores de transferrina (42,43). Por el contrario, cuando existesuficiente hierro celular o adecua-da reserva de hierro “libre” intrace-lular, la IRP1 no se une a los RNAmde estas proteínas y por tanto sesintetiza la ferritina y disminuye lade los receptores de transferrina (fi-gura 3). Este último mecanismo ex-plica porqué un niño con desnutri-ción edematosa aun cuando presen-te anemia, si además tiene aumen-to del hierro “libre” celular, respon-derá con un incremento de la ferri-tina y una disminución de la trans-ferrina.

La IRP2 también regula la síntesisde estas proteínas por mecanismossimilares a la IRP1, pero posee laventaja de ser más estable a lascondiciones fisiológicas que impli-can tensiones de oxígeno más ba-jas (1-3%), por lo que en tejidosanimales, se espera que la IRP2,sea la proteína reguladora predo-minante (41, 42).

3.2 Estrés oxidativo en el kwa-shiorkor mediado por el hie-rro “libre”.

Resultados de diferentes estudiospermiten concluir que en el kwa-shiorkor a diferencia del marasmo,se encuentran concentraciones muybajas de transferrina circulante ymayores de ferritina hepática, hierro“libre” en plasma y depósitos anor-

males de hierro en médula ósea(9,24,44,45). Estos resultados po-drían ser paradójicos, si se tiene encuenta la anemia que generalmen-te padecen los niños desnutridosporque ante la deficiencia de hierrocorporal, la respuesta fisiológica esla disminución de los depósitos y porlo tanto de la síntesis de ferritina yel aumento de la transferrina y sucapacidad para saturar hierro, porlo que en ningún caso debe estarpresente el hierro “libre” en plasma.

Sin embargo en niños con kwa-shiorkor, quienes generalmente pre-sentan infección, se observa unarespuesta contraria a la de la ane-mia y semejante a la que se produ-ce con sobrecarga de hierro dondeaumenta la síntesis de ferritina y dis-minuye la transferrina, lo que se de-be considerar con mucha precau-ción, especialmente cuando se vana suministrar suplementos de hie-rro para el tratamiento de la anemia(46).

La teoría que asocia el estrés oxi-dativo y el hierro “libre” con la pato-génesis del Kwashiorkor, proponeque un niño severamente desnutri-do con infección y expuesto a con-centraciones altas de metales detransición en este caso hierro, ge-nera sobreproducción de especiesreactivas del oxígeno que agotanrápidamente la poca capacidadantioxidante que posee. Cuandoexiste sobrecarga de hierro, semagnifican los efectos dañinos dela sobreproducción de superóxidoespecialmente en diferentes con-


diciones inflamatorias tanto agudascomo crónicas. Además algunos te-jidos con alta actividad mitocondrial,generan especies reactivas del oxí-geno que pueden causar toxicidaden sinergia con el hierro “libre” in-tracelular (8).

Cuando los fosfolípidos de membra-na son atacados por especies reac-tivas especialmente el radical hi-droxilo, se produce una acumula-ción de hidroperóxidos de lípidosque facilita al hierro “libre” iniciar unaperoxidación de lípidos adicional ygenerar una reacción en cadena. Eneste caso existe una alta probabili-dad de daño extenso en la mem-brana celular que altera su permea-bilidad y permite el ingreso masivode sodio y agua al interior de la cé-lula modificando la homeostasisintracelular (3). Esto permite asociarel estrés oxidativo mediado por elhierro “libre” con la presentación deeste signo típico del kwashiorkor.

El daño hepático, otro rasgo carac-terístico de este tipo de malnutriciónsevera, también se asocia con la dis-minución del glutatión y la mayorconcentración de ferritina plasmá-tica, como consecuencia de la me-nor tasa de síntesis (3) y la modifi-cación del control regulatorio poroxidantes (47), respectivamente. Laacumulación anormal de ferritina y

de hierro “libre” es tóxica para lascélulas hepáticas que experimen-tan daños oxidativos por la inte-racción entre algunos productos delmetabolismo aeróbico y el ión fe-rroso (48).

No cabe duda que estas nuevasevidencias sobre estrés oxidativo yhierro “libre”, contribuyen a explicarmejor la expresión de muchas alte-raciones propias del kwashiorkorque el déficit de proteína por sí mis-mo no alcaza a responder; sin em-bargo, todavía faltan por elucidar losmecanismos moleculares precisosque subyacen al daño de las mem-branas celulares, a la acumulaciónde agua intracelular y al edema.Esto se convierte en un reto de in-vestigación básica interdisciplinariaimportante donde otros nutrientesesenciales, también pueden des-empeñar un papel clave (49).

Teniendo en cuenta que las altera-ciones propias del kwashiorkor sonde etiología multifactorial (50), seprecisa el diseño de estudios queconduzcan a elucidar las relacionescausales entre el metabolismo denutrientes, los daños moleculares ylas manifestaciones clínicas de estesíndrome nutricional para ajustar sumanejo, lograr un mayor éxito en larecuperación y disminuir al máximola mortalidad (51).


Auto

r /Re

fere

ncia

Mana

ry M

.et

al (5

)

T

ipo

de e

stud

io

Tran

sver

sal

Cros

sse

ctio

nal

Dato

apro

ximad

oLa

p es

con r

efere

ncia

al co

ntrol:

*p <

0.001

, °p <

0.05

Long

itudin

al

*p <

0.001

°ºp

< 0.0

5

Resu

ltado

s va

riabl

e pr

incip

alCo

nclu

sión

El au

mento

en or

ina de

amino

ácido

sox

idado

s en n

iños c

on kw

ashio

rkor

con

o sin

infec

ción,

incre

menta

el

daño

oxid

ativo

a p

roteí

nas y

otra

smo

lécula

s, lo

que e

stá im

plica

do en

las m

anife

stacio

nes c

línica

s de e

stesín

drom

e.

Varia

ble:

amin

oáci

dos

oxid

ados

o,o’-

ditiro

sina

(µmo

l/mol

creati

nin)

ortot

irosin

a.(µ

mol/m

ol de

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o,o'-

ditiro

sina

(mmo

l/mol

detiro

sina)

.or

totiro

sina.

(mmo

l/mol

fenila

lanin

Bien

nut

rido

(n

= 1

0)

26 29 0.8 1.8

Kwas

hior

kor

(n

= 8

)

70º

38 7* 2.8º

kwas

hior

kor e

infe

cció

n (n

= 1

7)

84*

48 6.2*

3.7*

Grup

os

Tab

la 1

Evi

den

cias

de

estr

és o

xid

ativ

o e

n d

esn

utr

ició

n a

gu

da

gra

ve t

ipo

kw

ash

iork

or


Auto

r /Re

fere

ncia

Fech

ner A

.et

al (2

5)

Tipo

de

estu

dio

Long

itudi

nal

*p <

0.00

1°ºp

< 0.

05

Resu

ltado

s va

riabl

e pr

incip

alCo

nclu

sión

Las

alter

acion

es q

ue s

e ob

serva

nen

el es

tado a

ntiox

idante

total

en un

perío

do de

20 dí

as, s

ugier

e que

los

trasto

rnos

en el

equil

ibrio

redo

x en

los p

acien

tes c

on k

wash

iorko

rson

de la

rga d

urac

ión.

Varia

ble

TAOS

(Esta

doan

tioxid

an-

te tot

al)(m

M)

Gluta

tión

eritro

citos

(mM)

Prote

ínatot

al (g

/L)

Albú

mina

(g/L)

Con

trol

(n

= 15

)

día

1

0.9 ±

0.2

2.4 ±

0.3

69.2

± 4.8

*

40.9

± 2.5

*

Kwa

shio

rkor

(n =

19)

día

1

0.4 ±

0.2*

1.0 ±

0.3*

42.3

± 9.6

*

19.1

± 7.4

*

día

4

0.3 ±

0.2*

0.9 ±

0.3*

41.6

± 8.2

*

18.3

± 6.1

*

dí

a 8

0.4 ±

0.3*

1.2 ±

0.8*

39.5±

11.2*

18.3±

7.4*

día

14

0.5

± 0.3

*

1.6 ±

1.5º

43.9

± 13

.8*

20.0

± 8.8

*

día

20

0.4 ±

0.2*

1.4 ±

0.9*

47.9±

16.9*

21.2

± 9.1

Grup

os

Conti

nuac

ión ta

bla 1


Auto

r /Re

fere

ncia

Asho

urMN

. et a

l(2

4)

Tipo

de

estu

dio

Tran

sver

sCr

oss

sect

iona

l

Datos

en pr

omed

io ±

ESM

a b c =

las le

tras d

ifere

ntes

en ca

da fil

a mue

stran

signif

icanc

ia (P

< 0.0

5)

Resu

ltado

s va

riabl

e pr

incip

alCo

nclu

sión

El a

umen

to sig

nifica

tivo

de la

acti

-vid

ad d

e la

enz

ima

supe

róxid

odis

mutas

a (S

OD) e

n los

glób

ulos

rojos

, aso

ciado

con

la dis

minu

ción

de la

cer

ulopla

smina

y v

itami

nas

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xidan

tes de

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ma y

la ac

tivi-

dad

de la

glu

tatió

n pe

roxid

asa

(GPX

) en s

angr

e tota

l en l

os ni

ños

desn

utrido

s, su

giere

que

ello

s son

poten

cialm

ente

susc

eptib

les a

ma-

yor e

strés

oxida

tivo.

La el

evad

a con

-ce

ntra

ción

de h

ierro

plas

mát

ico,

espe

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ente

en n

iños

con

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shior

kor p

uede

aum

entar

el e

fecto

perju

dicial

de

los ra

dicale

s libr

es y

cond

ucir a

l ede

ma.

Var

iable

Ceru

loplas

mina

(mg/d

l)

SOD

Cu-Z

n(U

/gHb)

GPX

(U/gH

b)

Fe (µ

g/dl)

Vit A

(µmo

l/L)

Vit E

(µmo

l/L)

Vit C

(µmo

l/L)

Cont

rol

(n =

22)

Kwas

hior

kor

(n

= 2

6)Ma

rasm

o (

n =

20)

Grup

os

42.2

± 2.4

b

1291

± 20

.0b

45 ±

2.0b

112 ±

4.0a

1.14 ±

0.08

b

16.5

± 0.8

a

50.0

± 3.4

a

23.0

± 1.8

2a

1507

± 40

.0a

27 ±

2.0a

134 ±

4.0b

0.57 ±

0.04

a

11.6

± 0.7

b

11.9

± 2.3

b

27.0

± 2.0

a

1523

± 69

a

24 ±

2.0a

117 ±

5.0a

0.63 ±

0.07

a

11.5

± 1.0

b

13.6

± 1.7

b

Conti

nuac

ión ta

bla 1


Auto

r /Re

fere

ncia

Reid

M. e

t al

(7)

Tipo

de

estu

dio

Long

itudi

nal

Resu

ltado

s va

riabl

e pr

incip

alCo

nclu

sión

La m

ás b

aja co

ncen

tració

n y v

elo-

cidad

de sí

ntesis

de gl

utatió

n red

u-cid

o en l

os ni

ños c

on m

alnutr

ición

,se

aso

ció un

a may

or co

ncen

tració

nde

hidr

oper

óxido

s de l

ípido

s en p

las-

ma de

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s con

des

nutric

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e-ma

tosa,

que l

a obs

erva

da en

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sco

n de

snut

rición

no

edem

atos

a;es

to su

giere

un gr

ado m

ayor

de da

-ño

lipídi

co m

ediad

o po

r oxid

antes

,qu

e ca

mbia

la fis

icoqu

ímica

de

lasme

mbra

nas

y pu

ede

suby

acer

al

edem

a y lo

s cam

bios d

e la p

iel, o

b-se

rvad

os e

n la

desn

utric

ión e

de-

matos

a.

Varia

ble

GSH

en er

itrocit

o(m

mol/L

)

Sínte

sis G

SH en

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cito

(mmo

l/L/dí

a).

Hidr

oper

ó-xid

os de

lípido

s (en

plas

ma)

(µmo

l/L)

E

st 1

1.2

*º&

0.3

*º&

1.9

E

st 2

1.5

*º

0.6

*º

0

.5

E

st 3

2.

2

1.

7

1

.6

E

st 1

3

.1

1

.6

0

.6

Est 2

2.7

1

.5

0.8

E

st 3

2

.5

1

.4

1

.8

Grup

os

MPE

edem

atos

a(n

= 7)

MPE

no e

dem

atos

a(n

= 7)

Estud

io 1:

niños

maln

utrido

se i

nfecta

dos.

Estud

io 2:

edem

a e in

fecció

nre

suelt

os.

Estud

io 3:

totalm

ente

recu

pera

dos.

Conc

entra

ción d

e glut

atión

ysín

tesis

en er

itrocit

o:

* = P

< 0.

01 ed

emato

sos v

s.no

edem

atoso

s.& =

P < 0

.05 vs

. estu

dio 2.

° = P

< 0.0

1 vs.

estud

io 3.

Valor

es p

rome

dios

apro

ximad

os

Conti

nuac

ión ta

bla 1


Auto

r /Re

fere

ncia

Demp

ster W

S,et

al (4

5)

Tip

o de

est

udio

Tran

sver

sal

Cros

sse

ctio

nal

Resu

ltado

s va

riabl

e pr

incip

alCo

nclu

sión

La pr

esen

cia de

hier

ro lib

re en

plas

-ma

(no u

nido a

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ínas),

como

pro-

motor

de

radic

ales,

apoy

a la

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de qu

e un d

año p

or ra

dicale

slib

res

podr

ía ten

er u

n pa

pel e

n la

patog

énes

is de

l kwa

shior

kor y

su

remo

ción

prob

ablem

ente

redu

ciría

la mo

rtalid

ad.

Var

iable

Hier

ro lib

reCa

ntida

d (µ

mol/L

)

0 1-5

6-10

11-1

5

16-2

0

Varia

ble

Cont

rol

(n =

12)

Kwas

hior

kor

(n

= 5

0)Ma

rasm

o

(n =

6)

Grup

os

Nº su

jetos

12

0

0

0

0

Nº su

jetos

21

13

9

4

3

Nº su

jetos

6

0

0

0

0

Conti

nuac

ión ta

bla 1


Auto

r /Re

fere

ncia

Sive

AA,

et al

(44)

Tip

o de

est

udio

L

ongi

tudi

nal

Dato

s exp

resa

dos

com

o med

iana

Resu

ltado

s va

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incip

alCo

nclu

sión

El p

rese

nte e

studio

dem

ostró

más

altas

con

centr

acion

es d

e hie

rro li-

bre c

ircula

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de ad

mi-

sión e

n los

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s con

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a sev

e-ro

que e

n aqu

ellos

con e

dema

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dera

do. L

a ba

ja co

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tració

n de

trans

ferrin

a y un

aume

nto de

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-tur

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pue

de p

redis

pone

r al h

ie-rro

libre

y a

una

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r pro

ducc

iónde

espe

cies r

adica

les, h

echo

s que

contr

ibuye

n a

la mo

rbi-m

ortal

idad

por k

wash

iorko

r.

V

ariab

le

Hier

ro lib

re(µ

mol/L

)

Tran

sferri

na(g

/L)

Satur

ación

de trans

ferrin

a(%

)

Adm

isió

n

6.75

20.5

0.62

0.46

52.2 72

Kwas

hior

kor

edem

a m

oder

ado

(n =

6),

seve

ro (n

= 9

)

Conti

nuac

ión ta

bla 1

Edem

a

Mode

rado

Seve

ro

Mode

rado

Seve

ro

Mode

rado

Seve

ro

24 h

oras

0 17.0

0.86

0.42

34.2

64.8

Día

10 0

0.013

1.97

1.12

9.6 20.2

Día

30 0 0 3.24

2.95

14.4

14.8


Auto

r /Re

fere

ncia

Golde

n M,

et al

(3)

Tip

o de

est

udio

Artíc

ulo de

revis

iónco

n res

ultad

os de

vario

s estu

dios

Conc

lusi

ón

La so

brec

arga

de hi

erro

en lo

s teji

-do

s de

niños

con

kwas

hioko

r, pr

o-mu

eve r

eacc

iones

redo

x.

En la

maln

utrici

ón gr

ave l

a con

cen-

tració

n de v

itami

na E

plas

mátic

a se

encu

entra

muy

redu

cida.

Tanto

ladie

ta de

ficien

te co

mo su

utiliz

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en el

imina

ción d

e rad

icales

pued

ense

r cau

sas i

mpor

tantes

.

El g

lutat

ión e

stá re

ducid

o en

los

eritro

citos

de ni

ños c

on de

snutr

ición

edem

atosa

, mien

tras q

ue en

el m

a-ra

smo e

s nor

mal.

Esto

pued

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-pr

omete

r su c

apac

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ara r

esist

irun

estré

s por

radic

ales l

ibres

.

Va

riabl

e

Hier

ro he

pátic

o(µ

mol/g

FFD

W:

peso

seco

libre

de gr

asa)

Vitam

ina E

enpla

sma (

mg/L)

defic

iencia

<5mg

/L

<

5

5-10

>1

0-15

Gluta

tión t

otal

en er

itrocit

o(m

mol/L

)Co

ncen

tració

na l

a adm

isión

<

1

1-2.1

9

2.2-4

.0

>4.0

Grup

os

Kw

ashi

orko

r

Con

trol

2

5.0

7.5

Conti

nuac

ión ta

bla 1

Edem

atoso

s

(n =

29)

N° su

jetos

2

4

5

0

(n =

34)

Nº su

jetos

10

23

1

0

Mara

smo

(n =

23)

N° su

jetos

11

10

2

(n =

18)

Nº su

jetos

0

0

17

1

Contr

ol(n

= 17

)

N° su

jetos

0

9

8

(n =

63)

Nº su

jetos

0

1

6

2

0

Rec

uper

ado

de m

alnutr

ición

(n

= 3

8)

N° su

jetos

0

9

8

(n =

16)

Nº su

jetos

0

1

1

5

0


Auto

r /Re

fere

ncia

Tipo

de

estu

dio

Resu

ltado

s va

riabl

e pr

incip

alCo

nclu

sión

La e

nzim

a GP

X es

tá re

ducid

a en

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con m

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grav

e, es

pe-

cialm

ente

en a

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on e

dema

seve

ro.

Como

con

secu

encia

, ha-

brá

una

inefic

iente

rem

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de

peró

xidos

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nicos

, los q

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rman

prod

uctos

alde

hídico

s muy

tóxic

os.

Gluta

tión

pero

xidas

aen

eritro

cito

(U/g

de H

b).

Conc

entra

ción a

la ad

misió

n

<

20

2

0-40

4

0-60

(20:

límite

más

bajo

del g

rupo

contr

ol).

Mara

smo

(n

= 14

)

Kwas

hior

kor (

grad

o de

ede

ma)

%su

jetos

43 29 28

Conti

nuac

ión ta

bla 1

Mode

rado

(n =

14)

%su

jetos

36 57 7

Seve

ro(n

= 17

)

%su

jetos

71 23 6

Leve

(n =

13)

%su

jetos

23 46 31


Auto

r /Re

fere

ncia

Tipo

de

estu

dio

Maln

utric

ión

edem

atos

aCo

nclu

sión

El in

creme

nto e

n la

conc

entra

ción

y sínt

esis

del G

SH fu

eron

150

% y

510%

may

ores

, res

pecti

vame

nte,

en el

grup

o con

suple

mento

de N

ACqu

e en

el c

ontro

l (ala

nina)

y e

stu-

viero

n aso

ciado

s con

un ef

ecto

sig-

nifica

tivo d

el su

pleme

nto (P

<0.0

3)so

bre

la co

ncen

tració

n de

ciste

ínaer

itroc

itaria

que

fue

signif

icativ

a-me

nte m

ayor

en

el pe

ríodo

3 q

ueen

el p1

.

Varia

ble

Gluta

tión

eritro

citar

io(m

mol/L

):

Veloc

idad

de sí

ntesis

abso

luta

glutat

ión(m

mol/L

día):

Conc

entra

-ció

n de

cisteí

naer

itrocit

aria

(μmo

l/L)

NAC

n = 8

1.7*ª

0.7*ª

5cd

Contr

oln =

8

1.2*

0.65*

ª

1cd

NAC

n = 8

2.3*b

1.4*b

48c

Perío

do 1

Long

itudin

al

P 1:

malnu

trición

e inf

ecció

n.

P 2:

sin in

fecció

n ni

edem

a.

P 3:

recu

pera

donu

tricion

almen

te.

Para

toda

s las

varia

bles:

*Dife

renc

ias si

gnific

ativa

sen

tre gr

upos

(P <

0.01

).

Difer

encia

s sign

ificati

vas

entre

grup

os(P

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Figura 1Acumulación de líquido intracelular por estrés oxidativo. La dismi-nución de la defensa antioxidante y la sobreproducción de especiesreactivas en el niño desnutrido, genera estrés oxidativo y conlleva a laacumulación de líquido al interior de la célula.


Figura 2Producción del radical hidroxilo, *OH, por hierro “libre”.El ión ferroso (fe*) cataliza reacciones de Fenton, Haber Weiss y auto-oxidación, para producir el radical hidroxilo.

Figura 3Regulación postranscripcional del hierro. Mecanismos de respues-ta de las proteínas reguladoras de hierro (IRPs), al estado de hierrocelular.


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