Revisión de la Literatura para la Actualización en el Manejo del Cáncer Actualización en el Manejo del Cáncer

de Mama Metastásico

Bruno Nervi, Cristián Carvallo, Bettina Muller,

Marielisa León, Geraldine Melgoza, César Sánchez,

Jorge Madrid, Luis Cereceda, Manuel Yáñez,

Eduardo Yáñez, Yerko Borghero

Consenso Mama Metastásico

1. ¿Qué estudio debe realizarse en una paciente con cáncer metastásico?– ¿Cuándo se debe biopsiar una metástasis?

– ¿Qué imágenes se requieren antes de iniciar tratamiento?

– ¿Cuáles deben ser los criterios de respuesta?

2. ¿Cuáles son los criterios para seleccionar la terapia 2. ¿Cuáles son los criterios para seleccionar la terapia sistémica? – ¿Cuándo debe iniciarse el tratamiento sistémico?

– Criterios para inicio de terapia hormonal o quimioterapia

3. Bloqueo hormonal en pacientes pre- y post-menopáusicas

4. ¿Bloqueo hormonal secuencial o concomitante a la quimioterapia?

Consenso Mama Metastásico

5. Tratamiento con quimioterapia– ¿monodroga o combinación? – Tratamiento de primera línea y líneas posteriores – ¿Cuántas líneas de tratamiento usar y por cuánto tiempo?

– Nueva quimioterapia para la progresión o ante síntomas

6. Tratamiento con terapias biológicas6. Tratamiento con terapias biológicas– Indicaciones de trastuzumab, lapatinib, bevacizumab

7. Tratamiento con radioterapia– De metástasis óseas, cerebrales – Para control local luego de tumorectomía y disección axilar

8. Tratamiento con bifosfonatos– Prevención y tratamiento de osteoporosis– prevención y tratamiento de metástasis óseas

INTRODUCCIÓN

• El cáncer de mama afectará 1/10

• Edad promedio: 62 años

• En Chile es la segunda causa de muerte asociada a cáncer

• Un 10% de las pacientes se presentan con enfermedad • Un 10% de las pacientes se presentan con enfermedad metastásica

• Dependiendo de los factores de riesgo, recaerá en el peor escenario hasta un 30% de N0 y un 70% de N+

• Sobrevida global de pacientes con cáncer de mama: – General: 90% a 5 años– Etapa IV: 20% a 5 años, mediana de 2-4 años

INTRODUCCIÓN

• Desde el Consenso 2003 ha habido un importante desarrollo en el tratamiento sistémico del cáncer mama metastásico:

– bloqueo hormonal

– Quimioterapia– Quimioterapia

– terapias dirigidas contra blancos moleculares

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

• Analizar la evidencia publicada sobre el tratamiento del cáncer de mama metastásico

• Discutir la aplicación de estas recomendaciones a la realidad chilena

• Revisar el estudio inicial de un paciente con cáncer de mama metastásico

• Analizar cuáles son los criterios para seleccionar la terapia sistémica hormonal, quimioterapia o de terapias contra blancos moleculares

• Rol de Bifosfonatos y de radioterapia/cirugía en paliación

1. ¿QUÉ ESTUDIO DEBE REALIZARSE EN UNA PACIENTE CON CÁNCER METASTÁSICO?CON CÁNCER METASTÁSICO?

1. ¿QUÉ ESTUDIO DEBE REALIZARSE EN UNA PACIENTE CON CÁNCER

METASTÁSICO?• Objetivo: diagnosticar precozmente a las pacientes que

progresarán con enfermedad metastásica

• En etapas localizadas:

– seguimiento clínico.

– Imágenes sólo en relación a síntomas o signos– Imágenes sólo en relación a síntomas o signos

• Durante tratamiento sistémico:

– seguimiento con imágenes de la enfermedad medible

• El uso de marcadores tumorales para el seguimiento no se recomienda de rutina (compromiso óseo exclusivo, derrame pleural, ascitis por ejemplo)

1.1 ¿CUÁNDO SE DEBE BIOPSIAR UNA METÁSTASIS?

• Al diagnóstico de enfermedad metastásica si tiempo libre de enfermedad > 6 meses

• lesiones solitarias

– para el diagnóstico diferencial

– para caracterizar los marcadores biológicos– para caracterizar los marcadores biológicos

Nivel de evidencia IV

1.2 ¿QUÉ IMÁGENES SE REQUIEREN ANTES DE INICIAR TRATAMIENTO?

• Evaluación inicial:– TAC y cintigrama óseo

– Rx tórax y ECO abdominal si hay limitaciones de recursos

• Imágenes de cerebro:– sólo ante síntomas neurológicos– sólo ante síntomas neurológicos

• Cintigrama óseo:– evaluación inicial

– Ante aparición de nuevos síntomas que sugieran meta óseas

• PET/CT:– Es controversial y no debe considerarse en la evaluación de

rutina de pacientes con cáncer de mama metastásico

1.3 ¿CUÁLES DEBEN SER LOS CRITERIOS DE RESPUESTA?

• Utilizar los criterios RECIST

• Progresión:

– aumento en lesiones marcadoras de >20% en la suma de los diámetros mayores, agregándose un aumento absoluto >5mmabsoluto >5mm

• Cambios en nuevo RECIST 2009:

• Blancos a medir:

– ganglios si eje corto >15mm, si se reducen a < 10mm se consideran normales.

– evaluar hasta 5 lesiones (antes 10); hasta 2 por órgano (antes 5)

2. ¿CUÁLES SON LOS CRITERIOS PARA SELECCIONAR LA TERAPIA

SISTÉMICASISTÉMICA

2. ¿CUÁLES SON LOS CRITERIOS PARA SELECCIONAR LA TERAPIA SISTÉMICA

• Si RE (+)

– terapia hormonal inicial por < toxicidad y buena respuesta

– Excepto: crisis visceral o que se requiera una respuesta más

rápida antitumoral

• Si RE (-) deben recibir quimioterapia• Si RE (-) deben recibir quimioterapia

• Si HER2+ deben recibir además trastuzumab

• Considerar deseos del paciente, velocidad de progresión del tumor y toxicidad esperadas

• Se recomienda iniciar precozmente el tratamiento considerando la demostración de prolongación de sobrevida y la diversidad de alternativas disponibles

3. TRATAMIENTO DE BLOQUEO HORMONAL EN PACIENTES

PRE-MENOPÁUSICASPRE-MENOPÁUSICAS

3. TRATAMIENTO DE BLOQUEO HORMONAL EN PACIENTES

PRE-MENOPÁUSICAS• Primera línea:

– Ablación/supresión ovárica + Tamoxifeno (> respuesta, SLP y SG) Nivel de evidencia I

– Tamoxifeno sólo es también una buena alternativa– Tamoxifeno sólo es también una buena alternativa

– Si recibieron Tam < 12 meses antes, usar IA + ablación/supresión ovárica

– Evaluar el estado de pre-menopausia si hay amenorrea post quimioterapia y en peri-menopausia (estradiol <10 pmol/L y FSH elevada)

3. TRATAMIENTO DE BLOQUEO HORMONAL EN PACIENTES

PRE-MENOPÁUSICAS• Líneas posteriores:

– Si recibieron un solo agente pueden recibir el otro

– Si usó Tamoxifeno, cambiar a IA

– Considerar Fulvestrant en tercera línea aunque la evidencia en pacientes pre-menopáusicas aún es escasa (Young, 2007)

– Otras alternativas sin evidencia tipo I son los progestágenos y estradiol

3. TRATAMIENTO DE BLOQUEO HORMONAL EN PACIENTES

PRE-MENOPÁUSICAS

• Las tres opciones de ablación ovárica (laparoscópica, análogos de LHRH y radioterapia) son aceptadas, y la elección depende de las preferencias de la paciente

• La ooforectomía laparoscópica es una opción efectiva, • La ooforectomía laparoscópica es una opción efectiva, rápida y de menor costo

• El único agonista LHRH con evidencia tipo I para su recomendación es el goserelin

Nivel de evidencia I

4. TRATAMIENTO DE BLOQUEO HORMONAL EN PACIENTES

POST-MENOPÁUSICAS• Primera línea:

– inhibidores de aromatasa Nivel de evidencia I

– considerar caso a caso los costos y los beneficios

– tamoxifeno también pudiera considerarse en el tratamiento inicial

• Líneas posteriores:

– Si usó IA cambiar a tamoxifeno, y vice versa

– Fulvestrant

– Progestinas: acetato de megestrol y acetato de medroxiprogesterona

7. TRATAMIENTO DE QUIMIOTERAPIA

6. ¿TRATAMIENTO CON BLOQUEO HORMONAL SECUENCIAL O

CONCOMITANTE A LA QUIMIOTERAPIA?

• No se recomienda el uso de terapia hormonal y quimioterapia citotóxica concomitante

• Basado solamente en evidencia preclínica que sugiere que tamoxifeno reclutaría las células tumorales en estado de tamoxifeno reclutaría las células tumorales en estado de ciclo celular G0-G1

7. TRATAMIENTO DE QUIMIOTERAPIA

7.1 ¿TRATAMIENTO CON MONODROGA O COMBINACIÓN?

• No hay evidencia consistente de beneficio en sobrevida del

uso de combinación de drogas versus agentes únicos

secuenciales, especialmente después de primera línea.

Nivel de evidencia I

• Si se requiere de una respuesta tumoral rápida se puede

considerar el uso de esquemas combinados, teniendo en

consideración la mayor toxicidad esperada con este tipo de

regímenes

– insuficiencia respiratoria por metástasis pulmonares o rápida

progresión hepática

7.2 TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA

• Si no ha recibido antraciclinas previamente, se recomienda el uso de doxorrubicina, epirrubicina o doxorrubicina liposomal. En caso de combinación: FAC, FEC, AC, EC, Docetaxel/Doxo, CMF

• Si recibió antraciclinas:• Si recibió antraciclinas:

– Reusarlas si latencia > 12 meses (no superar doxorrubicina: 450-550 mg/m2; epirrubicina: 800-1000 mg/m2 por el importante aumento en toxicidad cardíaca)

– taxanos (paclitaxel 80 mg/m2 semanal o 175 mg/m2 cada 21 días o docetaxel 100 mg/m cada 2l días

Nivel de evidencia I

7.3 LÍNEAS POSTERIORES• Las alternativas de tratamiento luego del uso de

antraciclinas y taxanos son:

• Monodroga:

– Capecitabina, Doxorrubicina liposomal, Gemcitabina Navelbina, Ixabepilona, Platinos, 5FU infusional, Ifosfamida, Etoposido

– En pacientes con disfunción hepática una alternativa es el uso de platinos

• Combinaciones con Fase III:

– Cape/Docetaxel vs Cape (O’Shaugnesi, JCO 2002)

• N=511, OS 14.5 vs 11.5

– Gemcitabina/Docetaxel vs Docetaxel (Albain, JCO 2008)

• N=529, OS 18.5 vs 15.8

– Cape/Ixabepilona vs Cape (Thomas, JCO 2007)

• N=752, OS 5.8 vs 4.2

Nivel de evidencia I

7.4 ¿CUÁNTAS LÍNEAS DE TRATAMIENTO USAR?

• El número de líneas de tratamiento depende de:

– la condición general del paciente

– sus deseos

– debe estar bien informado sobre los riesgos, beneficios y – debe estar bien informado sobre los riesgos, beneficios y probabilidades de respuesta

– Continuar con más de 3 líneas de tratamiento pudiera justificarse sólo en pacientes con buen PS y que hayan respondido a tratamientos previos.

Nivel de evidencia IV

7.5 ¿POR CUÁNTO TIEMPO DEBE CONTINUARSE EL TRATAMIENTO?

• Es razonable continuar la quimioterapia hasta la progresión o efectos secundarios significativos

7.6 NUEVA QUIMIOTERAPIA AL MOMENTO DE DIAGNOSTICAR LA

PROGRESIÓN O SOLO ANTE SÍNTOMAS

• Iniciar quimioterapia al diagnóstico de la progresión aunque la paciente esté asintomática

• En pacientes con lenta progresión tumoral de bajo volumen, asintomáticos, con comorbilidades o capacidad volumen, asintomáticos, con comorbilidades o capacidad funcional ECOG >1, podría diferirse el inicio de tratamiento consensuado con el paciente, considerando el riesgo de deteriorar la calidad de vida del paciente.

7.9 ¿DEBE USARSE DROGAS ORIGINALES O GENÉRICOS?

• Utilizar solamente drogas originales o genéricos con estudios de biodisponibilidad que demuestren una efectividad similar

8. TRATAMIENTO CON TERAPIAS BIOLÓGICAS

• 1949 se descubren las mostazas nitrogenadas

• 2009 hay > 100 drogas aprobadas por FDA

• Nueva era de terapias contra blancos moleculares

8.1 INDICACIONES DE TRASTUZUMAB

• Si Her2neu IH 3+, o FISH+, se beneficia de Trastuzumab

Fabi, 2008: TTP 9.5m en línea #1, 6.7m línea #2

Seidman, 2008: n=577, Paclit sem/21d: Trast vs no 9 vs 5m

• Puede asociarse a quimioterapia como Taxanos, Antraciclinas, Capecitabina, Vinorelbine, Antraciclinas, Capecitabina, Vinorelbine, Paclitaxel/Carboplatino; o a hormonoterapia

• Debe mantenerse hasta la progresión de enfermedad

• Pudiera continuarse durante la segunda línea de quimioterapia

• Puede utilizarse como agente único con menores tasas de respuesta

Nivel de evidencia I

8.2 INDICACIONES DE LAPATINIB

• Las pacientes con aumento de expresión de Her2neu que progresan después de Trastuzumab pueden beneficiarse de Lapatinib sólo o con Capecitabina

Gómez, 2008: Fase II, n=138, tto x 4 m, OR 24 vs 31%

Nivel de evidencia II

• Pacientes con metástasis cerebrales y cerbB2+ pudieran beneficiarse

8.3 INDICACIONES DE BEVACIZUMAB

• Bevacizumab asociado a quimioterapia aumenta la respuesta y sobrevida libre de progresión, sin aumento en sobrevida global

– E2100 (Miller, 2007)

n=722, P vs PB, OR 21 vs 37%, SLP 5.9 vs 11.8m

– AVADO (Milles, 2008)

Docet vs Docet/Beva, DFS 8 vs 8.8mDocet vs Docet/Beva, DFS 8 vs 8.8m

– RIBBON-1, Her2(-), n=1237,

Capec + Beva PFS 6.2 a 9.8m OS 21 vs 29m NS

Tax o Antracic + Beva PFS 8.3 a 10.7m OS 24 vs 25m NS

• Puede considerarse en el tratamiento de algunos pacientes con cáncer de mama metastásico, especialmente si se requiere aumentar la respuesta o velocidad de respuesta

Nivel de evidencia I

9. TRATAMIENTO CON RADIOTERAPIA

9.1 DE METÁSTASIS ÓSEAS

• Las pacientes con metástasis óseas sintomáticas se benefician de radioterapia paliativa

• No hay evidencia para la irradiación profiláctica de lesiones metastásicas óseas asintomáticas

• Las lesiones óseas inestables deben ser evaluadas por un traumatólogo con experiencia en cáncer.

9.2 DE METÁSTASIS CEREBRALES

• Si expectativa de vida superior a tres meses se benefician de radioterapia holocránea

• Si no hay enfermedad extra craneana activa y con 1 lesión cerebral menor a 3 cm con KFS >70 (RPA I), el uso de radioablación sumado a terapia holocerebral aumenta la radioablación sumado a terapia holocerebral aumenta la media de sobrevida global en 2 meses, según estudio randomizado RTOG 95-08

9.3 PARA CONTROL LOCAL LUEGO DE TUMORECTOMÍA Y DISECCIÓN AXILAR

• En pacientes con enfermedad metastásica de bajo volumen o controlada, se recomienda realizar el tratamiento locoregional óptimo incluyendo cirugía y radioterapia para bajar el riesgo de recurrencia local con alto deterioro en calidad de vida

• No hay evidencia en estudios randomizados de su beneficio

11. TRATAMIENTO CON BIFOSFONATOS

11.1.1 PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE OSTEOPOROSIS

• Si postM + IA o preM + supresión ovárica o menopausia por quimioterapia: densitometría ósea basal y posteriormente anual

• preM requieren bifosfonatos si T-score <-2

• Si supresión ovárica + IA deben iniciar el uso de bifosfonatos con T-score <-1

• Si > 75 años + un factor de riesgo para osteoporosis deben iniciar bifosfonatos independientemente del la densidad mineral ósea basal y del tratamiento recibido

• Si < 75 años bifosfonatos si T-score <-2 o disminución de la densidad mineral ósea > a un 4% anual

11.1.1 PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE OSTEOPOROSIS

• Se pueden usar: Alendronato o Risedronato oral semanal, Ibandronato oral mensual, Ibandronato endovenoso cada 3 meses o Acido Zoledronico endovenoso cada 6 meses

• Se recomienda suplementar con calcio y vitamina D a todas las postmenopausicas en tratamiento con inhibidores de las postmenopausicas en tratamiento con inhibidores de aromatasa, las pacientes premenopausicas sometidas a supresión ovárica o con menopausia inducida por quimioterapia y a las pacientes con un T-score <1.

11.1.2 PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE LA PROGRESIÓN METASTÁSICA

ÓSEA

• Se recomienda iniciar el tratamiento con bifosfonatos en toda paciente con evidencias de metástasis óseas en algún examen radiológico (radiografía, TAC o RNM). Sintomáticas o asintomáticas

• Cada 3 o 6 semanas

• No es claro por cuanto tiempo, Asco recomienda mantener el tratamiento hasta que el paciente presente un deterioro significativo de su estado general

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