Riso Aldo IONC

Introducción• Actualmente se acepta que el cáncer de próstata resistente a la

castración no es andrógeno-independiente. Debido a este nuevo entendimiento, varias drogas han surgido recientemente estos agentes estos actúan suprimiendo la síntesis de andrógenos extragonadales o sobre el receptor de andrógenos directamente.

• Enzalutamide es un inhibidor de la señalización de andrógenos-receptor que ejerce su actividad uniéndose con fuerza al dominio de unión del ligando al receptor de andrógenos, compitiendo y desplazando a los ligandos natural (testosterona y dihidrotestosterona), mientras que también inhibe la translocación del receptor de andrógenos en el núcleo y altera la activación transcripcional de andrógeno.

• Abiraterona es un inhibidor del citocromo P450 17A1 (CYP17A1) que bloquea receptores de andrógenos y disminuye señales de la suprarrenal e intratumorales

• Aunque enzalutamide y abiraterona representan avances en el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, aproximadamente 20 a 40% de los pacientes no tienen respuesta a estos agentes con respecto a los niveles de PSA (resistencia primaria).

• Entre los pacientes que inicialmente tienen una respuesta a enzalutamide o abiraterona, prácticamente todos al tiempo adquieren resistencia secundaria.

• Una explicación posible para la resistencia a ambos agentes puede implicar la presencia de una proteína del receptor modificada que carece del dominio de unión al ligando y como resultado son incapaces de unirse.

• Para evaluar las variantes clínicas en los receptores de andrógenos evaluaron prospectivamente el Receptor de andrógeno 7 (AR-V7) en las células tumorales circulantes de los pacientes que recibieron enzalutamide o abiraterona.

• Aunque múltiples variantes de los receptores de andrógenos se han descubierto, se centraron en AR-V7, ya que es la unica variante conocido que codifica un producto funcional

Materiales y métodos (pacientes)• Es un estudio prospectivo en hombres con cáncer de próstata

metastásico resistente a la castración que comenzaban el tratamiento con enzalutamida o abiraterona.

• Los pacientes debían tener diagnostico de adenocarcinoma de próstata.

• Progresión de enfermedad documentada con tomografía computarizada (CT) o centellograma óseo. Los pacientes tenían que tener tres o más valores crecientes de PSA, obtenidos de 2 o más semanas de diferencia, con el último valor en 2,0 ng por mililitro o más altos –

• Se permitió la quimioterapia previa, al igual que el tratamiento previo con el agente alternativo dirigido al receptor de andrógenos (es decir, el uso de abiraterona antes en los pacientes tratados con enzalutamide y viceversa).

• Todos los pacientes incluidos debieron firmar el consentimiento informado.

Diseño del estudio• Se evaluó el estado de AR-V7 de base (positivo vs negativo) en las células

tumorales circulantes para predecir una respuesta o resistencia a los agentes dirigidos a los receptores de andrógenos.

• Muestras de sangre periférica, para el análisis de las células tumorales circulantes, Se obtuvieron en 3 momentos: al inicio (base line), al tiempo de respuesta clínica o bioquímica (si se ha producido una respuesta), y al tiempo de progresión clínica o radiográfica.

• Además, a los pacientes se les realizo biopsias de tumores metastásicos en el momento basal y en el momento de la progresión si autorizaban.

• Enzalutamide fue administrado a una dosis de 160 mg al día; abiraterona se administró a una dosis de 1.000 mg al día, con prednisona a una dosis de 5 mg dos veces al día.

• Los tiempos de las evaluaciones de seguimiento fueron definidos en: los niveles de PSA cada 1 a 2 meses, y la TC de tórax, abdomen y pelvis o centellograma ósea se realizaron cada 2 a 4 meses.

• Terapia con enzalutamide o abiraterona se continuó hasta la progresión o toxicdad• Los investigadores no estaban al tanto del estado de AR-V7 de los participantes. • Se utilizo para detección de ARN circulante con la tecnica de PCR. Y la técnica de

hibridación in situ de ARN para la AR-V7 en el tejido.

Objetivos• El principal fue la valoración de pacientes con una respuesta del PSA en

relacion al estado del receptor (disminución ≥50% en el nivel de PSA de la línea de base, mantenida durante ≥4 semanas) en cualquier momento después de la iniciación de la terapia.

• Las variables secundarias fueron:La ausencia de progresión del PSA (PSA supervivencia libre de progresión),La ausencia de progresión clínica o radiográfica (supervivencia libre de

progresión clínica o radiológica) La supervivencia global. La progresión se definió como: en el PSA se definió como un aumento en el

nivel de PSA de 25% o más por encima del punto más bajo, la progresión radiográfica (incremento ≥20% en la suma de los diámetros de las lesiones diana de los tejidos blandos en la TC o ≥ 2 nuevas lesiones óseas en la gammagrafía ósea), o la muerte, lo que ocurra primero. la supervivencia global fue definida como el tiempo hasta la muerte por cualquier causa.

Resultados• Características de los pacientes • Se reclutaron pacientes entre diciembre de 2012 hasta septiembre

de 2013, estudio prospectivo en 62 pacientes con células tumorales circulantes detectables, de los cuales 31 recibieron enzalutamide y 31 recibieron abiraterona .

• El tiempo medio de seguimiento fue de 5,4 meses (rango, 1.4 a 9.9) entre los pacientes tratados con enzalutamide y 4,6 meses (rango, 0,9-8,2) en los pacientes tratados con abiraterona.

• Un total de 39% de los pacientes tratados con enzalutamide (12 de 31 pacientes) y el 19% de los pacientes tratados con abiraterona (6 de 31 pacientes) tenía AR-V7 detectable de ARNm en muestras basales de las células tumorales circulantes.

• En el grupo de enzalutamida, los pacientes AR-V7-positivos tenían niveles más altos de PSA y ARNm del receptor de andrógenos que los pacientes AR-V7-negativos. El 55% de los pacientes que habían recibido previamente abiraterona (11 de 20 pacientes) tenía detectable AR-V7, en comparación con el 9% de los pacientes que no habían recibido previamente la droga (1 de 11 pacientes).

• En el grupo de abiraterona, los pacientes AR-V7-positivos tenían niveles más altos de ARNm del receptor de andrógenos, PSA y la fosfatasa alcalina. Y un mayor número de tratamientos hormonales previos que los pacientes AR-V7-negativos. Un total de 50% de los pacientes que habían recibido previamente enzalutamide (2 de 4 pacientes) tenía detectable AR-V7, en comparación con el 15% de los pacientes que no habían recibido previamente la droga (4 de 27 pacientes).

Resultados

End Point Primario

• El porcentaje total de pacientes que tuvieron una respuesta de PSA mientras recibe enzalutamide fue del 32% , la tasa de respuesta del PSA en pacientes AR-V7-positivos fue del 0% , y la tasa entre los pacientes negativos para AR-V7 fue del 53% (p = 0,004).

• El porcentaje total de pacientes que tuvieron una respuesta de PSA mientras recibe abiraterona fue del 55%. La tasa de respuesta del PSA en pacientes AR-V7-positivos fue del 0%, y la tasa entre los pacientes negativos para AR-V7 fue del 68% (p = 0,004).

End point secundario

• Enzalutamida

End point secundarios

• Abiraterona

End Point secundario

• SG• Un análisis de supervivencia preliminar se

realizó después de que el 32% de los pacientes (10 pacientes) había muerto (mediana de seguimiento, 8,4 meses).

• En el grupo de Abiraterona mediana de seguimiento. 10,6 meses. La supervivencia global fue menor en los hombres con detectable AR-V7 al inicio que entre los que tenían indetectable AR-V7(p=0,006).

• En enzalutamide mediana, 5,5 meses también con menor sobrevida los que se les detecto de inicio el receptor positivo (p = 0,002)

Análisis de tejidos• 7 pacientes dieron su consentimiento para estudios adicionales sobre e

tejido: cinco biopsias a tumores metastásicos, y dos dieron su consentimiento para permitir que las autopsias de investigación luego de su muerte. Tres de los siete pacientes tenían detectable AR-V7 en las células tumorales circulantes; estos tres pacientes también tenían detectable AR-V7 en el tejido tumoral metastásico.

• Ninguno de los cuatro pacientes con AR-V7 indetectable en las células tumorales circulantes tenía detectable AR-V7 en el tejido metastásico en ARN hibridación in situ.

Discusión • Enzalutamide y abiraterona, son nuevas terapias dirigidas a los receptores

de andrógenos, que representan avances importantes. Sin embargo, una parte de los hombres no se benefician de estos agentes, y una comprensión más clara de la mecanismos de resistencia a estos fármacos podrían facilitar la selección de las terapias alternativas (por ejemplo, quimioterapia) para este tipo de pacientes.

• Se encontró que el AR-V7 se puede detectar de forma fiable a partir de células tumorales circulantes y que la detección de AR-V7 en las células tumorales parece estar asociada con la resistencia a ambos enzalutamide y abiraterona.

• En este estudio ningún paciente que haya sido AR-V7 positivo tuvo beneficio con el uso de abiraterona o enzalutamida.

• Por lo tanto este estudio muestra una fuerte asociación entre la presencia de AR-V7 y resistencia a enzalutamide y abiraterona.

• Si este hallazgo se ratifica en otros estudios, es posible que AR-V7 podría ser utilizado como un biomarcador para predecir la resistencia a la enzalutamide y abiraterona y para facilitar la selección del tratamiento.

• Es probable que sean múltiples explicaciones adicionales las que expliquen la resistencia primaria o adquirida a enzalutamide y abiraterona. Por ejemplo, la sobreexpresión de CYP17A1 que conduce a aumento de la síntesis de andrógenos.

• O mutaciones puntuales que afectan el dominio de unión al ligando del receptor de andrógenos.

• Además, la expresión de genes reguladores de andrógenos.• Finalmente, la inhibición del receptor de andrógenos puede

conducir a la recíproca Regulación de otras vías oncogénicas, como la PI3K-AKT

• Por lo que es poco probable que todos los casos de resistencia a enzalutamide o abiraterona se explican por una sola causa.

Conclusión

• Estos datos apoyan una asociación entre AR-V7 y resistencia tanto a enzalutamide y abiraterona en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración.

• Estos hallazgos requieren una validación prospectiva a gran escala.