Roles Emergentes Para El Centrómero en El Cromosoma I de La Meiosis

8/18/2019 Roles Emergentes Para El Centrómero en El Cromosoma I de La Meiosis

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Roles emergentes para el centrómero en el cromosoma I de la meiosissegregaciónGloria A. Brar y Angelika AmonDavid H. Koch Instituto Integral de Investigación del Cáncer y el Instituto Médico Howard HughesInstituto de Tecnología de Massachusetts, !"#$%% &' ()es *treet Ca)+ridge M( '$!% .--.AbstractoCentró)eros son una característica esencial y conservada de los cro)oso)as eucarióticos, sine)+argo, investigaciones recientes indican ue esta)os e)/e0ando a entender los nu)erosos /a/elesue dese)/e1an los centró)eros en la segregación cro)osó)ica. Durante la )eiosis I, a/arecen

centró)eros, en /articular /ara 2uncionar en )uchos /rocesos, ade)ás de su 2unción canónica en loscinetocoros de )onta3e, los sitios de )icrot4+ulosad3unto archivo. ( continuación se resu)en los avances recientes ue colocan a los centró)eros en elcentro de la )eiosis I, y discuten có)o estos estudios de i)/acto de una variedad de ca)/os deinvestigación +ásica y /or lo tanto son /ro)etedores /ara au)entar nuestra co)/rensión de losde2ectos re/roductivos hu)anos y estados de en2er)edad.Introducción-na /ro/iedad 2unda)ental de la vida es la ca/acidad de re/roducirse. 5a )itosis /er)ite a losorganis)os unicelulares re/roducirse ase6ual)ente y /er)ite a los organis)os )ulticelulares adesarrollar co)/le3o de /lanes cor/orales. Mientras la )itosis es esencial /ara el desarrollo y lasu/ervivencia de organis)os )ulticelulares, no es el 4nico )ecanis)o utili0ado /or los organis)os detrans)itir su in2or)ación genetica. 5a )eiosis /er)ite ue los organis)os se re/rodu0can al )is)otie)/o ue la creación de nuevas co)+inaciones genéticas ue /er)iten la creación de cada ve0 )ás

ro+usta o es/eciali0ada descendencia. Mitosis /or lo tanto, no es sólo un )ecanis)o alternativo /or elcual los organis)os /ueden re/roducirse7 se trata de un /roceso de central /ara la diversidad+iológica.

En un solo vistazo resumen:8 Meiosis, el /roceso /or el cual los /roductos ha/loides se crean a /artir de /recursores di/loides, escentral /ara la re/roducción se6ual.8 Meiosis se /uede /ensar ue es co)o una división )itótica )odi9cada, con )odi9caciones nota+lesincluyendo el e)/are3a)iento y el aco/la)iento deho)ólogos, co#orientación de los cinetocoros her)anos en la )eiosis I, y la /érdida gradual de lacohesión.8 Centró)eros, los sitios de ensa)+la3e de los )icrot4+ulos del cinetocoro y el a/ego, varíana)/lia)ente en secuencia y ta)a1o entre los di2erentesorganis)os, /ero ue conservan las /ro/iedades estructurales si)ilares.8 studios recientes indican ue los centró)eros son 2unda)entales /ara la segregación cro)osó)ica)eiótica allá de su /a/el co)o la canónicalos sitios de unión del husillo.8 Centró)eros cro)osó)icos act4an co)o organi0adores /ara /ro)over la vinculación, en el ue elaco/la)iento centró)ero no ho)óloga /areceservir co)o un /ri)er /aso.8 Centró)eros organi0an un do)inio de cro)atina ue se encarga de la /rotección de la cohesióncentro)érica en la )eiosis I.

8 5os centró)eros sirven co)o +ase /ara la )eiosis I her)ana :inetochore co#orientación.8 5os errores en la segregación )eiótica en los hu)anos /rovoca in2ertilidad y síndro)e de Down. -na

/arte de estos errores resulta de cruces centró)ero#/ro6i)ales y /érdida /re)atura de la cohesióncentro)érica, a/untando a de2ectos en centró)ero )eiótica 2uncionan co)o una de las causas de lasen2er)edades hu)anas y la in2ertilidad.Autor ManuscritoNat Rev Genet. (utor )anuscrito7 dis/oni+le en ;MC $'' !' de 3ulio.;u+licado en 2or)a editada 9nal co)o<Nat Rev Genet. $''= dicie)+re7 >!$?< =#!'. doi< !'.!'%= @ nrg$&A&.

5os 2actores y )ecanis)os ue regulan la /rogresión a través de la )itosis y la )eiosis +ásica)enteson las )is)as >ver las revisiones de !#%?. ;or lo tanto, es /ro+a+le ue la )eiosis se desarrolló co)ouna división )itótica )odi9cada.Con el 9n de reducir a la )itad el geno)a en la )eiosis, una 2ase de re/licación del (DB es seguido /ordos 2ases de segregación de (DB, en lugar de la eta/a de segregación solo se ve en la )itosis >igura

!?.5a segunda división )eiótica, )eiosis II, se ase)e3a a la )itosis en las ue el )aterial genéticodu/licado, las cro)átidas her)anas, están se/arados unos de otros. 5a /ri)era división )eiótica, la)eiosis I, es el 4nico en el ue los cro)oso)as ho)ólogos segregan unos de otros. ;ara lograr esto, ladivisión )itótica se de+e )odi9car de tres )aneras. stas )odi9caciones son las siguientes


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1. apareamiento meiótico, en el ue los cro)oso)as ho)ólogos se alinean /ara 2acilitar>/rinci/al)ente? los vínculos +asados en la reco)+inación entre ho)ólogos. !a pérdida gradual de la cohesión, en el ue las células uitan /o+laciones se/aradas de cohesinas,las )oléculas ue contienen cro)átidas her)anas 3untas, en la )eiosis I y )eiosis II.". hermana cinetocoro coorientación, en el ue /ares de ho)ólogos unidos a través de lareco)+inación >ta)+ién conocido co)o +ivalentes? )odulan sus cinetocoros her)anos, /ara ueconceden a los )icrot4+ulos ue e)anan del )is)o /olo del huso. studios reali0ados durante los4lti)os a1os han de)ostrado ue todas las tres )odi9caciones de la )eiosis I son es/ecí9cos de cadainuenciado /or el centró)ero. (uí nos centrare)os en el /a/el ue dese)/e1an en los centró)eros

de e)/are3a)iento, escalonando la /érdida de la orientación y la cohesión del cinetocoro. Ea)os adescri+ir la investigación de la levadura, de )oscas, ne)atodos, /lantas y )a)í2eros /ara resaltar lanaturale0a esencial y conservada de estos /a/eles centró)ero. Ea)os a ter)inar ha+lando de lai)/ortancia /otencial de esta investigación /arala co)/rensión y luchando contra la en2er)edad hu)ana.!o #ue de$ne a un centrómero%5os centró)eros son regiones cro)osó)icas ue se de9nieron original)ente citológica)ente /or suca/acidad /ara )ediar la unión a los )icrot4+ulos a través de grandes estructuras de /roteínasconocidas co)o cinetocoros >véase &?. uncional)ente, se caracteri0aron /ri)ero en la levadura enciernes S.cerevisiae co)o secuencias del (DB ue con9eren, herencia esta+le a origen de re/licación >(F*?llevan /lás)idos. l centró)ero de la S. cerevisiae es una secuencia +ien conservadas de sola)ente!$' /ares de +ases con /oca, si alguna, secuencia re/etitiva ue lo rodea >igura $(7 A, G?. ste

lla)ado ;unto de centró)ero es el )ás si)/le identi9cado hasta la 2echa. Incluso otras es/ecies delevaduras, tales co)o la levadura de 9sión Schizosaccharomyces pombe, tienen un centró)erodra)ática)ente )ás co)/le3o de estructura. 5os centró)eros S. pombe van desde %A a !!':ilo+ases de longitud con una central, no región re/etitiva rodeado a a)+os lados /or ele)entosre/etidos deno)inados re/eticiones interiores y e6teriores >igura $7 "?. stas re/eticiones interioresy e6teriores 3untas re/resentan una región ue se deno)ina ;ericéntrico, y ue no está +ienconservada entre los cro)oso)as. 5os centró)eros en ani)ales y vegetales a su ve0 son )ucho )ásco)/le3os ue los centró)eros de la S. pombe, ue a+arcan )ega+ases de (DB y ue consiste casi ensu totalidad de secuencias re/etidas, es/ecial)ente los lla)ados (DB satélite J >igura $C7 "?. (unuelos centró)eros no se conservan en la secuencia, la estructura general del (DB centro)érica con:inetechores )ontados en ella es )uy si)ilar en todas las es/ecies >igura $?. n células de)a)í2eros, los centró)eros se han o+servado )icroscó/ica)ente co)o estructuras alargadas ue see6tienden hacia los /olos celulares durante la )itosis =. sta o+servación dio lugar a la hi/ótesis de uelas secuencias de (DB centro)éricas se /liegan en una estructura +asada en un +ucle ue )edia launión de los )icrot4+ulos. 5os datos +iouí)icos y genéticos en la S. pombe a/oyar la e6istencia deuna estructura tal . studios recientes en S. cerevisiae ta)+ién a/untan hacia la e6istencia decentró)eros do+lada a ca+o en este organis)o, a /esar de la secuencia de centró)ero nota+le)entesi)/le en levadura en ciernes. eh et. al >$''=? !' 5a estructura del centró)ero investigado en la)itosis a través del uso de L; 2usiones del co)/onente co)/le3o cohesinas *)c%. n las cohesinas seha de)ostrado la /resencia a lo largo de los cro)oso)as, con au)ento de la densidad en la/ro6i)idad de centró)eros !!, !$. eh y sus colegas encontraron ue las células 2or)an una )atri0 en2or)a de *)c%#L; cilíndrica ue se e6tiende hacia a2ueraa /artir de los cro)oso)as durante la )eta2ase. l uso de una 2rag)entación del (DB y ensayo +asadoen ;CF de)ostraron ue las regiones centro)éricas 2or)an +ucles ue se e6tienden desde los e3es decro)oso)as y ue estos +ucles son esta+ili0ados /or enlaces de cohesina intracro)oso)al !'. Dado el

+a3o nivel de si)ilitud de secuencias todavía de alto nivel de conservación estructural entrecentró)eros dentro de los organis)os y entre es/ecies, se cree ue la identidad del centró)ero/rinci/al)ente es deter)inada e/igenetically, con un estado de la cro)atina dado ue conduce a laasa)+lea de los )icrot4+ulos con ca/tura de cinetocoros. Todos los centró)eros centrales anali0adoshasta la 2echa reclutan nucleoso)as ue contienen la variante de la histona H% CB;#(. stosnucleoso)as es/eciali0ados sirven co)o )arcador /ri)ario de la identidad centró)ero >revisado en!%?, n la ue una estructura de una /roteína grande co)/uesta de su+unidades de decenas, seensa)+la en una unidad ue se esti)a en al )enos A )egadaltons en )asa, )ás grande ue inclusoel ri+oso)a !&. 5as /roteínas ue se unen a la secuencia de centró)ero >:inetochore co)/onentesinternos? no se conserva a través de las es/ecies, /ero las /roteínas ue 2acilitan la ca/tura de los)icrot4+ulos y vinculante, así co)o los co)/onentes de la vigilancia de los )ecanis)os ue controlanla ca/tura de los )icrot4+ulos. *u descri/ción está )ás allá del alcance de esta revisión, /erouere)os dirigir a los lectores a varias revisiones recientes e6celentes so+re el te)a !A#!=.

(de)ás de las histonas#centró)ero es/ecí9can ue sólo /ueden estar /resentes en la región delnucleo del centró)ero, otras )arcas e/igenéticas cu+ren grandes regiones alrededor de loscentró)eros +ásicos en )uchos organis)os. n S. pombe la )auinaria FB(i es central /ara el controldel estado de la cro)atina de los /ericentró)eros, al )enos /arcial)ente a través de la /ro)oción dela actividad Clr&, lo ue resulta en di)etilación de la histona % en la lisina >H%K)e$?. 5a H%K)e$


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sirve entonces co)o un sitio de unión /ara el 2actor de *wiG heterocro)atina asociada !#$!. sta)odi9cación está +ien conservada,con H%K)e$ ta)+ién se o+serva en las regiones de los cro)oso)as deDrosophila /ericentrico, donde *- >var? %# es el encargado de dictar la )odi9cación y H;! se uneH%K)e$ $$, $%. Tales grandes do)inios heterocro)áticos no se o+servan en la S. cerevisiae, /ero eltra+a3o reciente ue será discute a continuación argu)entando ue incluso los centró)eros de /untode levadura en ciernes son ca/aces de el )onta3e de las regiones e/igenétiaos ue a+arcan alrededorde sus )is)os :ilo+ases !$, $$G.&entrómeros: la coordinación de todo

(l considerar la centralidad de centró)eros a la )eiosis I segregación cro)osó)ica, esinteresante o+servar ue el cro)oso)a )edio en levadura en ciernes es a/ro6i)ada)ente ='':ilo+ases de longitud, con un centró)ero n4cleo de sólo !$' /ares de +ases. sto signi9ca ue lasregiones cro)osó)icas ue re/resentan )enos de un seis /or )il del geno)a de la levadura son engran /arte res/onsa+les de la organi0ación de una )ultitud de /asos en el /rogra)a de la segregación)eiótica. sta relación es )ayor en organis)os con secuencias centro)éricas ne+ulosas co)o losseres hu)anos, en el ue los centró)eros re/resentan a/ro6i)ada)ente el $ del geno)a, /ero a4na/oyan la i)/ortancia des/ro/orcionada)ente grande del /a/el de los centró)eros en la segregación)eiótica de /rogra)ación >igura $?. l conoci)iento recientede la 2unción central de centró)eros en todas las tres grandes es/eciali0aciones celulares en lasegregación )eiotica reuiere ue a)/lie)os la de9nición de centró)eros desde el /unto de vistaclásico en ue sólo )edian unión de los )icrot4+ulos. Más +ien, /arece ue los centró)eros sonse1ali0ación de los centros ue /ueden inuir en la estructura de la cro)atina a través de grandes

e6tensiones de cro)oso)as.'n posible papel de los centrómeros meiótica en el empare(amiento )omólogoInde/endiente)ente de ué ti/o de células de división se so)eten, el )aterial genético destinado aser segregado unos de otros de+en ir unidos 2ísica)ente /ara los )ecanis)os +asados en tensión asegregarlos >ver Cuadro !?. Durante la )itosis, la vinculación entre cro)átidas her)anas a través lacohesión cro)átida her)ana está )ecánica)ente vinculada a la creación de las her)anas /or lare/licación del (DB. -n co)/le3o de /roteínas conocida co)o el co)/le3o cohesinas se esta+lece entrela her)ana cro)átidas durante la re/licación de (DB >igura !(?. Durante la )eiosis II, ya ue durantela )itosis, la her)anas cro)átidas están se/arados unos de otros y las cohesinas, )ontan en loscro)oso)as durante la re/licación del (DB )eiótico, ta)+ién 2uncionan co)o vínculos entrecro)átidas her)anas >igura !?. Co)o /ares de ho)ólogos, no se crean 3untas, las células de+enco)/letar una serie de eventos en la /ro2ase I )eiótica /ara lograr la vinculación del ho)ólogo. -nave0 ue se crea un vínculo, )ecanis)os +asados en tensión, co)o la o/erativa durante la )itosis y la)eiosis II son ca/aces de /ro)over la 93ación correcta de ho)ólogos a los husillos de la )eiosis I>véase el recuadro !?. 5a vinculación de los cro)oso)as ho)ólogos de/ende de un /roceso conocidoco)o e)/are3a)iento ho)ólogo. n el e)/are3a)iento, los ho)ólogos se alinean inicial)ente a unadistancia de %'' n) !'G. Durante la /ro2ase, esta distancia entre ho)ólogos dis)inuye, cul)inando enla sina/sis, el estado de la asociación )ás estrecha, conho)ólogos total)ente alineados y !'' n) de distancia!'G. l e)/are3a)iento se aco)/a1a a )enudoy )ecánica)ente entrela0ado con la reco)+inación ho)óloga, ue es necesaria /ara la creación devínculos 2ísicos entre los cro)oso)as ho)ólogos >igura % %, $"?. l e)/are3a)iento es uno de losgrandes logros de la evolución. ( veces, entre la ter)inación de la re/licación del (DB y la vinculaciónde ho)ólogos a través de la reco)+inación, en un /roceso ue ocurrecon la sincroni0ación re/roduci+le en todos los organis)os )eióticos, los ho)ólogos a/areadose)ergen de la )asa relativa)ente desorgani0ada de (DB /resente en el n4cleo )eiótico te)/rano

>igura %7$"?. sto es un tarea /articular)ente sor/rendente en organis)os co)/le3os, co)o loshu)anos, con enor)es geno)as y grandes e6tensiones de las regiones re/etitivas. NCó)o lohicieronO ;or desgracia, /oco se sa+e acerca )ecanis)o de e)/are3a)iento. -na de las /rinci/alesra0ones /ara la 2alta de avances en la investigación a/area)iento )eiótico es /ro+a+le de+ido a lavinculación te)/oral y a/arente)ente )ecanicista entre e)/are3a)iento y reco)+inación. n )uchosorganis)os, tales co)o en ciernes, levadura de 9sión y los )a)í2eros, la /ri)era eta/a dereco)+inación, es la rotura de la do+le cadena >D*? la 2or)ación, ta)+ién es necesaria /ara ue se/rodu0ca el e)/are3a)iento $=#%'. Ptro nivel de co)/le3idad de la investigación de e)/are3a)ientosurge de las variaciones en los )ecanis)os de e)/are3a)iento entre organis)os. n los sereshu)anos y la levadura en ciernes, el e)/are3a)iento es casi total)ente de/endiente de las te)/ranaseta/as de reco)+inación, )ientras ue en otros organis)os, tales co)o D. melanogaster, ele)/are3a)iento es entera)ente inde/endiente de la reco)+inación %!. ( /esar de estas di9cultades,investigaciones recientes han ayudado en la elucidación de la eta/a de a/area)iento )ás te)/rano,

con un )ecanis)o ue i)/lica interacciones centró)ero en este /roceso.*egregación + los primeros pasos de distribución en )omóloga de empare(amiento se basanen el centrómeroIdeas recientes en las /ri)eras eta/as de e)/are3a)iento ho)ólogo y el /a/el de centró)eros en este/roceso vino de la investigación en un ti/o de segregación ue no está necesaria)ente asociada conreco)+inación. 5a segregación de distri+ución se e)/lea en )uchos, si no todos, los organis)os co)o


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un )ecanis)o de co/ia de seguridad /ara 2acilitar la segregación de los cro)oso)as ue no esta+anvinculados a través de la reco)+inación ho)óloga y /or lo tanto carecen de uias)as, las)ani2estaciones 2ísicas de la reco)+inación %$, %%. n la levadura, el 2enó)eno 2ue docu)entado /or/ri)era ve0 /or Luacci y Ka+ac:, uienes o+servaron ue las células di/loides de la levadura enciernes ue llevan sólo una co/ia del cro)oso)a ! y % >en lugar de dos? se/aran estos doscro)oso)as solitarios entre sí con una e9ciencia de a/ro6i)ada)ente el ' a /esar de una 2alta deho)ología entre estos dos cro)oso)as ue resulta en no reco)+inación entre ellos %%. l tra+a3o della+oratorio de Dean Dawson ha a)/liado estos estudios utili0ando cro)oso)as ho)ologos. ste gru/oconstruida di/loide S. cerevisiae ce/as con una sola co/ia del cro)oso)a A. n lugar de la 2alta

ho)ólogo, este gru/o ha sustituido el ho)ólogo del cro)oso)a de la es/ecie estrecha)enterelacionada con S. carlsbergensis. stas dos es/ecies de levadura son ta)+ién )uy divergentes aso)eterse a la reco)+inación, sin e)+argo, sor/rendente)ente, el cro)oso)a A de laS. cerevisiae ha*egregado al /olo o/uesto del cro)oso)a A de la S. carlsbergensis )ás del ' de las veces %&.s /ro+a+le ue el )ecanis)o de segregación distri+utiva se +asa en no ho)ólogade los cro)oso)as ue a/arecen de 2or)a /reco0 durante el e)/are3a)iento ho)ólogo de ti/o célulasalva3e. *hirleen Foeder y sus colegas encontraron ue durante la /ro2ase te)/rana Qi/!, una /roteínanecesaria /ara el e)/are3a)iento ho)ólogo co)/leto %A se locali0a a !G 2ocos discretos >igura &?. stoes sor/rendente dado ue la inci/iente levadura di/loide con %$ cro)oso)as. Cada en2ouere/resenta los centró)eros asociados de dos cro)oso)as >ue a su ve0 se co)/onen de dos /ares decro)átidas her)anas?. stas asociaciones entre los centró)eros son diná)icos y en un /rinci/io engran )edida no ho)óloga %G. (sí /arece ue en la /ro2ase te)/rana, antes de ue el e)/are3a)iento

ho)ólogo este en )archa, las células son socios de evaluación al reunirse en centró)eros, acontinuación, de )anera reiterativa de con)utación asociados. s /ro+a+le ue en e6/eri)entos decro)oso)as ho)ólogos de Dawson %&, los cro)oso)as divergentes ter)inaron aco/lados entre sí ensus centró)eros cuando los cro)oso)as ho)ólogos se vincularon a través de uias)as, lo ue/er)ite el /osiciona)iento de los cro)oso)as ho)ólogos o/uestos cada otro en el husillo de la)eiosis I. De hecho, el gru/o de Dawson encontró ue los ho)ólogos asociados es/ecí9ca)ente en suscentró)eros anteriores a la segregación )eiosis I. (de)ás, cuando un centró)ero co)/etitivo seintrodu3o en un /lás)ido, ue era su9ciente /ara ro)/er las asociaciones centró)eroentre los cro)oso)as ho)ólogos y su segregación adecuada%". l aco/la)iento del centró)ero noi)/arte la es/eci9cidad de la interacción ue es esencial /ara la alineación /recisa de ho)ólogos. nca)+io, es /ro+a+le ue el aco/la)iento centró)ero trae /osi+les ho)ólogos en alineacióna/ro6i)ada, donde los )ecanis)os desconocidos ue de/enden de las D* dan co)o resultado un+loueo del e)/are3a)iento ho)ologo o la disociación de un e)/are3a)iento no ho)ólogo.n Drosophila melanogaster he)+ras, un )ecanis)o si)ilar al aco/la)iento centró)ero de laS. cerevisiae ue /arece ser el 4nico res/onsa+le de e)/are3a)iento del cro)oso)a IE. stecro)oso)a, la )ás /eue1a en el D. melanogaster geno)a, no se so)ete a la reco)+inación)eiótica. *in e)+argo, D.melanogaster adecuada)ente segrega todos sus cro)oso)as en la )eiosis I con un euivalente gradode /recisión se ve en las )eiosis uiás)ica )ás convencionales. ste ti/o de segregación uiás)ica/arece ser el resultado de una estrecha asociación de Drosophila cro)oso)as en regiones distintasheterocro)atínicas. 5a heterocro)atina ue rodea el centró)ero es en gran /arte res/onsa+le de lasegregación uias)ica en Drosophila, co)o la su/resión de estas regiones so+re uno de los dosresultados )ini#cro)oso)as en un au)ento dra)ático en el cro)oso)a )ala segregación en la)eiosis I. 5a S. cerevisiae no tiene heterocro)atina clásica.5os centró)eros, sin e)+argo, )uestran algunas características si)ilares a las de otras

heterocro)atinas5os organis)os, /articular)ente en su co)/osición histona alterada en estaregión. ;or lo tanto es /osi+le ue el aco/la)iento centró)ero )eiótica te)/rana de levadura enciernes es )ecánica)ente relacionada a a/area)iento de heterocro)atina )ediada en las)oscas. Ta)+ién es /osi+le ue el )ecanis)o de segregación distri+utiva re/resenta un siste)a desegregación )eiótica ancestral ue es un )edio e9ca0 de la /ro)oción de la segregación decro)oso)as en organis)os con /ocos cro)oso)as, /ero 2ue 9nal)ente sustituido en la )ayoría de loscasos /or la )ás e9ciente segregación ho)óloga +asada en el )ecanis)o de reco)+inación vistoa)/lia)ente hoy en día.&entros de sincronización de nematodos: una separación de la ,unción del centrómero%5a Caenorhabditis elegans no tiene centró)eros tradicionales. n lugar de ello, los )icrot4+ulos/ueden interactuar con cro)oso)as en cualuier /unto a lo largo de toda su longitud durante la)itosis. Durante la )eiosis I y )eiosis II, sin e)+argo, las interacciones de cro)oso)as # )icrot4+ulosse li)itan a regiones es/ecí9cas del geno)a, /or lo tanto se ase)e3a a los centró)eros )ás

tradicionales. 5os sitios de interacción de los )icrot4+ulos, sin e)+argo, no /arecen estar i)/licadosen el e)/are3a)iento ho)ólogo, /ero cada uno de los cro)oso)as de la C. elegans contiene unaregión /or se/arado, deno)inado centro de e)/are3a)iento, donde el e)/are3a)iento ho)ólogo ysina/sis se inician. (llí, la unión a (DB es/ecí9ca la secuencia de /roteínas ue )edian lasinteracciones de ho)ólogos, /or )ecanis)os ue a4n no se han dilucidado. stos resultados /lanteanla interesante /osi+ilidad de ue en el gusano redondo, de 2unciones centro)éricas di2erentes /ueden


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ser delegadas a distintos loci durante la )eiosis, con una región genó)ica de )ediación a la 2unciónde ad3untar los )icrot4+ulos del centró)ero, )ientras ue otra región )edia su2unción de e)/are3a)iento ho)ólogo.

Evidencia para el empare(amiento centrómero mediada en multiploids5os estudios de la )eiosis )ulti/loide sugieren ue los centró)eros y regiones no sonheterocro)atínicas sólo son i)/ortantes /ara /ro)over la alineación ho)óloga, sino ue ta)+iéndese)/e1an un /a/el en la e6clusión de la asociación de cro)oso)as ho)ologos. l locus h! deltrigo 2ue el /ri)er genó)ico de región i)/licada en el cro)oso)a de e)/are3a)iento en cualuier

organis)o. l locus es necesario /ara 2avorecer al a/area)iento )eiótico de ho)ólogos )ásho)eologos )ediante la regulación de estructura de la cro)atina a través de un )ecanis)odesconocido, esta+leciendo /aralelis)os interesantes a Drosophila y C. e)/are3a)iento elegansy S. aco/la)iento centró)ero cerevisiae. l locus h! se esti)a en alguna /arte entre $,A M+ y &A' M+de ta)a1o. Todavía no está claro ué genes dentro de esta regiónson i)/ortantes /ara la actividad h!, aunue el ta)a1o de la región ha conducido a la es/eculaciónde ue )4lti/les genes contri+uyen a los e2ectos de e)/are3a)iento /ro)ovidas /or estelocus. Curiosa)ente, la actividad h! se correlaciona con una estructura distinta centro)érica. 5asvariedades de trigo ue e6hi+en un alto nivel de e)/are3a)iento ho)ologos ta)+ién carecende h!, y la citología de sus centró)eros /arece di2usa. n contraste, las variedades de trigo conun locus h! intacto y +a3o el e)/are3a)iento es/ectáculo ho)ólogoscitológica)ente densos, estructuras del centró)ero +ien de9nidas. Trigo he6a/loide, con &$ cro)oso)as di/loides, ade)ás, utili0ar un aco/la)iento centró)ero

)ecanis)o te)/rano en la )eiosis, ue /arece ser )uy si)ilar a la descrita en la levadura en ciernes.(uí, sin e)+argo, los centró)eros co)ien0an la )eiosis asociado en siete gru/os distintos so+re la)eiótica de entrada, lo ue re/resenta siete con3untos de cro)oso)as ho)ólogos. ( )edida ue losavances de las células en la )eiosis, estos gru/os están ordenados en /ares de centró)eros uere/resentan asociaciones ho)ólogas. l locus h! a2ecta a la ca/acidad de las células /ara so)eterseadecuada)ente a la transición de los gru/os centró)ero a /ares centró)ero ho)ólogos. n con3unto,estas o+servaciones citológicas a/oyan un enlace conservado entre la estructura de la cro)atina, la2unción del centró)ero y el e)/are3a)iento.

!os centrómeros ,acilitar la p-rdida gradual de la co)esión5as cro)átidas her)anas re/licadas se )antienen unidas /or cohesinas co)/le3as, ue estánco)/uestos de cuatro su+unidades +ásicas ue se asocian en una estructura en 2or)a de anillo. 5acohesina es si)ilar en la )itosis y )eiosis aunue algunas de las su+unidades están sustituidos /orvariantes es/ecí9co de )eiosis. l )ás destacado entre ellos es la su+unidad :leisin. 5a sustitución dela su+unidad :leisin /or una 2or)a es/ecí9ca de la )eiosis, lla)ado Fec= en la )ayoría de losorganis)os, /er)ite un ca)+io en la )anera en ue las cohesinas se eli)inan de cro)oso)as. n la)itosis, las cohesinas se /ierden de los cro)oso)as en la transición de )eta2ase a la ana2ase, lo ue/er)ite la segregación de cro)oso)as a ocurrir >9gura !(?. n contraste, las células )eióticas soloeli)inan la /o+lación de cohesinas a lo largo de los +ra0os cro)osó)icos en la )eiosis I, al tie)/o ueconserva la cohesión en torno centró)eros hasta la )eiosis II >igura !,igura A?. -na /roteasaconocida co)o la ue se/ara o eli)ina cohesinas de los cro)oso)as. Durante la )itosis, se/ara lasu+unidad :leisin a lo largo de toda la longitud de los cro)oso)as /ara lograr el )ovi)iento deana2ase de los cro)oso)as >igura !(?. -n )ecanis)o de vigilancia conocido co)o el husillo el)onta3e /uesto de control >*(C? i)/ide se/ararse de la activación )ediante la esta+ili0ación de lase/aración inhi+idor *ecurin. l *(C no /er)ite la escisión y /osterior segregación de cohesinas en el

cro)oso)a hasta ue todos los cro)oso)as alcan0an la +i#orientación en el huso )itótico, ue escinetocoros están asociadas a los )icrot4+ulos ue e)anan de los /olos o/uestos y están +a3o tensión>véase el recuadro !7 revisado en la )itosis?.Durante la )eiosis I, +ivalentes se alinean en el husillo de la )eiosis I. n esta eta/a, son las cohesinasdistal a los uias)as ue )antienen los cro)oso)as ho)ólogos 3untos y /ro/orcionan la resistencia ala 2uer0a de tracción necesaria /ara el correcto alinea)iento de los +ivalentes en el husillo de la)eiosis I >igura !7 Fecuadro !?. Hasta ue esto ocurre, el *(C )antiene las células en )eta2ase I.-na ve0 ue todos +ivalentes son correcta)ente conectados, el *(C se silencia y /er)ite la escisión decohesinas co)/le3as situadas a lo largo+ra0os cro)osó)icos. 5a /érdida de esta /o+lación de cohesinas /er)ite a los ho)ólogos ades/la0arse 2rente a los e6tre)os del husillo de la ana2ase I. 5a retención si)ultánea de cohesinasalrededor de centró)eros evita ue las cro)átidas her)anas se se/aren /re)atura)ente y, de una)anera si)ilar a la )itosis, /er)ite a las cro)átidas her)anas ue se unan a ser segregados y /or el

e3e de la )eiosis II con e6actitud. NDe ué )anera la célula regula di2erencial)ente cohesinas en los+ra0os cro)osó)icos y en todo elcentró)erosO (hora sa+e)os ue los co)/onentes clave de este /roceso son asociados concinetocoros, y ue las células esta+lecen un do)inio grande alrededor del n4cleo del centró)ero ue)edia la /rotección de la cohesión centró)ero#/ro6i)al de cro)átidas her)anas durante la )eiosis I.Mecanismos de protección co)esinas


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5a retención de la cohesión centró)ero#/ro6i)al i)/lica una serie de 2actores :inetochore#locali0ada. MI#*%%$, una /roteína locali0ada en "inetechore#D. melanogaster, 2ue el /ri)ero de estos2actores de)ostrado ue se reuiere /ara la /érdida gradual de la cohesión. Feciente)ente, losho)ólogos han sido identi9cados en otros organis)os, así, donde se le conoce co)o *go!. (sociadoscon regiones *go! /ericentricas y es esencial /ara el )anteni)iento de Fec= en estos lugares )ás alláde la ana2ase I. *go! /arece /roteger a la Fec= de la )eiosis I división /arcial)ente a través delrecluta)iento de la 2os2atasa ;;$( a cohesinas centró)ero#/ro6i)al. ste halla0go es intrigante a lalu0 de la evidencia de ue Fec= es alta)ente 2os2orilada y ue dicha 2os2orilación /uede /ro)over suescote. l agota)iento del /olo uinasa CdcA da co)o resultado hi/o#2os2orilados Fec= y un retraso en

la escisión Fec=. (de)ás, la )utación de la 2os2orilación in vivo Fec= sitios conduce a un de2ecto en el+ra0o de escisión cohesinas en la )eiosis I. stos datos a/oyan un )odelo en el ue la ;;$(locali0ación a las regiones centro)éricas resultados en la des2os2orilación de centró)ero#Fec=/ro6i)al, lo ue inhi+e la escisión es/ecí9ca)ente en esta región y ue resulta en eta/as de la /érdidade la cohesión.

Establecimiento de un rango de protección co)esinasl análisis del geno)a de locali0ación de ancho ha sido utili0ado /ara identi9car las regiones en loscro)oso)as donde la Fec= está /rotegido de eli)inación durante la )eiosis I. n la levadura enciernes, Ki+ur0 et al. >$''A? encontraron ue las células en )eta2ase II esta+an detenidas o retenidos/or la Fec= en un do)inio de a/ro6i)ada)ente A' :ilo+ases

alrededor de cada centró)ero. (de)ás, )ostraron ue *go! se locali0a /recisa)ente en el )is)olugar en los ue se enriuecen cohesinas dentro de este do)inio A' :ilo+ases. 5o )ás nota+le sine)+argo, es ue este estudio de)ostró ue el /unto centró)ero !$' /+ 2ue su9ciente /ara esta+lecerun rango de /rotección de a/ro6i)ada)ente A' :+ alrededor de sí )is)o durante la )eiosis I. 5aintegración del centró)ero !$' /+ a un nuevo sitio en el cro)oso)a era su9ciente /ara contratar a un*go! A' do)inio :+ ue rodea el nuevo centró)ero. ste resultado indicó ue el centró)ero, y/resu)i+le)ente el cinetocoro ue recluta, son ca/aces de crear un do)inio de e/igenético en torno alo ue inuye en el /atrón de segregación de los cro)oso)as. Có)o se logra estos restos adeter)inar, /ero el halla0go de ue en células ue carecen de los co)/onentes del cinetocoro I)l% oChl& o las su+unidades cohesinas asociados Fec=, *go! con el centró)ero !$' /+ /ero no a los A' :+región ue rodea el centró)ero, /lantea la /osi+ilidad de ue las 2unciones centró)ero co)o una decarga del sitio desde el ue los di2erenciales de cohesinas do)inio de /rotección >igura A?.n S. pombe y eucariotas su/eriores, la región ue rodea el centró)ero es heterocro)atínico en lanaturale0a y en estos siste)as /arece ue 2actores i)/ortantes /ara el esta+leci)iento de laheterocro)atina están involucrados en el esta+leci)iento del rango de /rotección cohesinas. n lalevadura de 9sión, el recluta)iento y )anteni)iento de co)/le3os cohesinas a heterocro)atina/ericentro)ericas de/ende de la creación heterocro)atina 2actores de *wiG y Clr& y es esencial /ara la/ersistencia de la cohesión centro)érica a lo largo de la )eiosis I. 5a retención de los co)/le3os decohesina en el n4cleo central del centró)ero de levadura de 9sión, sin e)+argo, es inde/endiente deClr& o *wiG, lo ue sugiere ue los co)/le3os de cohesinas localicen a los centró)eros y regiones/ericentro)ericas a través de di2erentes )ecanis)os.-n tra+a3o reciente en células de )a)í2eros indica ue los ho)ólogos Clr& y *wiG, *uv%h y H;!, noestán involucrados en cualuiera de enriueci)iento o retención de la cohesión centro)érica, de3andoa los 2actores res/onsa+le de la creación del do)inio cohesinas centro)éricas un )isterio. nDrosophila, el cinetocoro sí /arece /rescindi+le /ara )antener cohesinas alrededor de los centró)eros

)ás allá de la )eiosis I, /ero los sitios /ericéntricos son i)/ortantes /ara esta 2unción. MI#*%%$locali0ación de/ende de la cro)atina centro)érica 2uncional, /ero es se/ara+le del cinetocoro. 5alevadura de 9sión y de )a)í2eros contienen adicional)ente un /aralog *go!, *go$. n S. pombe, *go$sólo se e6/resa en las células vegetativas y no está i)/licado en la /rotección )eiótica de la cohesióncentro)érica, )ientras ue en las células de )a)í2eros la *go$ se e6/resa )ás alta)ente ue *go!en ovocitos y /arece dese)/e1ar un /a/el i)/ortante en la /rotección de la cohesión centro)érica en)eiótica estas células. l )aí0, co)o la levadura en ciernes, tiene un 4nico ho)ólogo *go!, ue es)eiosis#es/ecí9co y es res/onsa+le de la /rotección de la cohesión en la )eiosis I. ( /esar de lasvariaciones entre las organis)os en los detalles de la e6/resión *go y el esta+leci)iento del do)iniocentro)érica /rotegido de cohesión, la nota+le conservación de )oléculas *go! si)ilares y Fec= de lalevadura a /lantas /ara los )a)í2eros indica un )ecanis)o general +ien conservada de regulación decohesinas )eióticas ue se +asa en gran )edida en 2unción del centró)ero.

&entrómeros en la )ermana cinetocoro coorientación5os uias)as y los cohesinas distales a uias)as no son su9cientes /ara dirigir la segregaciónho)ólogo durante la ana2ase I. ;ara cada cro)oso)a de segregar a/arte de su ho)ólogo, su her)anacinetocoro ta)+ién de+en coordinarse a )overse 3untos al )is)o /olo. *i los cinetocoros her)anos sead3untan a los )icrot4+ulos ue e)anan de los /olos o/uestos del huso en la )eiosis I, co)o lo hacenen la )itosis y la )eiosis II, los cinetocoros estarían +a3o tensión y /or lo tanto, la eli)inación de


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cohesinas cro)oso)a ar)as tendrían lugar, /ero los cro)oso)as no serían ca/aces de )oversea/arte. Todas las cuatro her)anas /er)anecerían en el centro del n4cleo, con la cohesión centro)éricao/uestas de las 2uer0as de husillo. ;ara asegurarse de ue cro)átidas her)anas se segregan al )is)o/olo en la )eiosis I, los )ecanis)os están en su lugar /ara co#orientar los cinetocoros her)anos. -nave0 ue se consigue co#orientación y los cinetocoros her)anos o/eran co)o una sola, la tensióntradicional +asados en )ecanis)os /uede ser e)/leado /ara cro)oso)as ho)ólogos +i#orientar elhusillo en la )eiosis I. 5a )icrosco/ía electrónica indica ue en la levadura en ciernes 4nico)icrot4+ulos )edia en la unión del husillo de cada ho)ólogo a la )eiosis I, /ero no es claro si doscinetocoros her)anos se 2usionan /ara crear una sola :inetochore 2uncional o si el cinetocoro de una

her)ana es +loueado de la asociación con los )icrot4+ulos. P+servaciones citológicas en varias otrases/ecies sugieren ue los cinetocoros her)anos se 2usionan en una sola unidad durante la )eiosis I enel )o)ento de unión de )icrot4+ulos, /ero ue resuelven en dos estructuras distintas antes de laa/arición de la ana2ase I segregación cro)osó)ica. 5as +ases )oleculares de la /rientacon de la co#her)ana cinetocoro está e)/e0ando a ser entendido, con estudios ue i)/lican estructurascinetocóricos co)o sitios de atraue /ara los co)/onentes ue /artici/an en este /roceso dese1ali0ación.

El comple(o monopolin ,acilita )ermana cinetocoro coorientaton en *. cerevisiae-n gran avance en la co)/rensión de la her)ana cinetocoro coorientación vino con la identi9cación delas tres /roteínas M(M!, 5rs& y C*M! de la levadura en ciernes, ue en con3unto 2or)an el co)/le3o)ono/olin. n ausencia de los co)/le3os )ono/olin, los cro)oso)as se ad3untan al husillo de la)eiosis I co)o lo hacen en )itosis y )eiosis II, con cinetocoros her)anos la ca/tura de los

)icrot4+ulos ue e)anan de los /olos o/uestos del huso. sto conduce a un 2enoti/o /eculiar. 5oscinetocoros son her)anas en la )eiosis I husillo +iorientado, /ero no /ueden segregarse de+ido a lacohesión centro)érica ue i)/ide la segregación de las cro)átidas her)anas durante la )eiosis I.Ptros eventos )eióticos, tales co)o la )eiosis I husillo de des)onta3e, la )eiosis II cuer/o /olo delhuso la du/licación y la re2or)a del husillo de la )eiosis II, sin e)+argo, contin4an sininterru/ción. Durante la )eiosis II a continuación, vuelva a colocar +ivalentes al husillo )eiosis II concro)oso)as ahora a interactuar con los )icrot4+ulos ue e)anan de los cuatro /olos del huso. 5adivisión ue se /roduce conduce a una catástro2e )eiótica, con la )ayoría de las es/oras ue surgende esta división ser invia+le. 5a M(M! es una /roteína es/ecí9co de )eiosis ue asocia con loscinetocoros durante la /ro2ase I, )ientras C*M! y 5rs& se e6/resan tanto durante la )itosis y la)eiosis. Durante la )itosis, las dos /roteínas residen en el nucléolo hasta ana2ase, cuando sonli+erados y se e6tendieron /or todo el n4cleo y el cito/las)a. Durante la división celular )eiótica,C*M! y 5rs& de3an el nucléolo antes, durante la /ro2ase cuando asocian con cinetocoros, 3unto conM(M!. stos resultados indican ue se 2or)a un co)/le3o )ono/olin en cinetocoros es/ecí9ca)entedurante la )eiosis I y su/ri)e la +i#orientación de los cinetocoros her)anos. l )ono/olin locali0aciónco)/le3o está regulada /or al )enos dos /roteínas uinasas7 la uinasa ;olo CdcA y la /roteína uinasaconservadas Cdc". 5a Cdc" es reuerido /ara M(M! /ara asociarse con cinetocoros7 CdcA /ara 5rs& yC*M! /ara de3ar el nucléolo durante la 2ase L$ y /ara ue el )ono/olin co)/le3o se asocie concinetocoros. Feciente)ente, se ha de)ostrado ue la li+eración de 5rs& @ C*M! y la /resencia de M(M!son de hecho su9ciente /ara la orientación de co#her)ana :inetochore.

Mon3e#Casas y sus colegas >$''"? )ostraron ue la so+ree6/resión de CdcA durante la )itosis es ca/a0de /ro)over la li+eración de 5rs& y C*M! del nucleolo te)/rano en el ciclo celular. Cuando talescélulas ta)+ién e6/resan $%$!, los cinetocoros segregan a la )is)a ve0 de una )anera ue de/endede 5rs& y C*M!. l 2actor de */o!% es/ecí9co de )eiosis es /rescindi+le /ara la her)ana :inetochore

co#orientación en este siste)a. Durante la )eiosis sin e)+argo, la */o!% es necesario /ara el)anteni)iento del co)/le3o )ono/olin en los cinetocoros. n su ausencia, los )ono/olins inicial)enteasocian con cinetocoros /ero se disocian de la estructura /re)atura)ente. NCó)o llevar a ca+o)ono/olins her)ana cinetocoro coorientaciónO l co)/le3o )ono/olin a/arece /ara sostener2ísica)ente cro)átidas her)anas entre sí en sus centró)eros de 2or)a inde/endiente de lascohesinas, tal ve0 utili0ando este /a/el /ara inuir en la /osición relativa de los dos cinetocoros entre sí y restringir el )ovi)iento de la her)ana cinetocoros con res/ecto a la otra. 5os )ono/olins ta)+iénreclutan a la caseína uinasa HFF$A a cinetocoros, donde la asociación de HFF$A con M(M!, así co)osu actividad uinasa, son necesarios /ara la co# her)ana :inetochore orientación ue se /rodu0ca. -node los o+3etivos de HFF$A es la su+unidad Fec= cohesinas en S. cerevisiae. n S. pombe, la geo)etríacinetocoro, la caseína uinasa y ho)ólogo HFF$A CK!R @S, y Fec= ta)+ién se han de)ostrado ser esenciales /ara la her)ana :ineochore co#orientación. sta/lantea la /osi+ilidad de ue ciertos as/ectos de la orientación cinetocoro se conservan a través de

es/ecies. n con3unto, los datos de la levadura en ciernes a/oyan un )odelo en el ue sirven co)ocentró)eros centros de se1ali0ación en la )eiosis I, en la integración de las se1ales de un n4)ero de2actores en los resultados de coorientación.

Geometr/a cinetocoro establece )ermana cinetocoro coorientación en *. pombe


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n S. pombe , her)ana cinetocoro coorientación está vinculada a la regulación de cohesión, co)oo+ras de teatro Fec= un /a/el i)/ortante en a)+os /rocesos. Fec= y el co)/le3o cohesinas sine)+argo, no son su9cientes /ara la co#orientación, co)o las células ha/loides dise1ados /araso)eterse a la )eiosis no esta+lecen co orientación, aunue Fec= se )onta en los cro)oso)as. 5acoorientación hace, sin e)+argo, ue se /roduc0can en estas células si reci+en 2ero)ona dea/area)iento. sto sugiere ue el a/area)iento se1ali0ación de 2ero)onas, uno de los eventosanteriores general)ente )eiosis, desencadena la e6/resión de uno o )ás genes necesarios /ara laher)ana cinetocoro coorientación en la levadura de 9sión. -no de estos genes, moa! , 2ueidenti9cado co)o un 2actor ue, cuando se su/ri)e, /er)itió ue las células de levadura de 9sión

ha/loide ue lleva una )utación en cdc& ue /roduce díadas en gran )edida invia+le, /ara 2or)ares/oras via+les. sta es el resultado y la locali0ación de Moa! en centró)eros a/oya un )odelo en elue Fec= en el interior centró)ero 3unto con el 2actor es/ecí9co Moa! la )eiosis, genera unageo)etría cro)osó)ica ue restringe el )ovi)iento del cinetocoro y 2avorece la co#orientación de loscinetocoros her)anos. >igura G?.actores tales co)o las )ono/olins levadura en ciernes y Moa! en la levadura de 9sión no han sidoidenti9cados en eucariotas )ás co)/le3os. s claro, sin e)+argo, ue el /a/el de la cohesinacentro)érica co)/le3os y la geo)etría cro)osó)ica están +ien conservadas, co)o R'C( )utantesde %rabidopsis thaliana y )ea mays )ostrar cro)átidas her)anas +i#orientación en la )eiosis I. *eráun i)/ortante o+3etivo de los 2uturos estudios /ara identi9car 2actores adicionales en eucariotassu/eriores ue son res/onsa+le de la co#orientación de cro)átidas her)anas durante la )eiosis I.

0erspectivas: &entrómero de,ectos en las en,ermedades )umanas

5os errores en la )eiosis I segregación cro)osó)ica ue conducen a aneu/loidía son la causa /rinci/alde retraso, a+orto involuntario y )ental >a través de *índro)e de Down? en los sereshu)anos. studios de la causa de la aneu/loidía en ga)etos y e)+riones hu)anos a/oyar un /a/el/rinci/al /ara cruces en la )eiosis I ue resulta en )ala segregación de ho)ólogos en estadivisión. stos cruces 2uera de lugar incluyen cruces ue están de)asiado cerca de los e6tre)os delcro)oso)a >Fes/onsa+le de =' de los eventos segregación?, así co)o los ue resultan de lareco)+inación de eventos en regiones /ericentricas, áreas ue /or lo general )uestran la re/resión decru0ar a través de )ecanis)os ue todavía no se entienden. 5os cruces centró)ero#/ro6i)ales hansido in2or)ados ue au)entarse es/ecí9ca)ente en )u3eres de )ayor edad y están asociados con latriso)ía $!, la causa del síndro)e de Down. 5os /rocesos ue nor)al)ente re/ri)en cruce so+recerca de los centró)eros a/enas están e)/e0ando a ser dilucidado, con el tra+a3o reciente de levaduraen ciernes ue i)/lica 2ocos Qi/! centro)érica >ue ya he)os ha+lado anterior)ente /or su/artici/ación en el e)/are3a)iento te)/rano? en este 2enó)eno. 5a investigación 2utura en esta áreaserá esencial /ara una )e3or co)/rensión de las causas de la triso)ía hu)ana. l error de lasegregación /redo)inante resultante del centró)ero cruce /ro6i)al )ás es la se/aración /re)aturade cro)átidas her)anas >;**C?. 5os estudios de ga)etos hu)anos recha0ados durante invitro /rocedi)ientos de 2ertili0ación y los /ri)eros cuer/os /olares de los ovocitos aislados hansugerido ue la ;**C es res/onsa+le de una gran 2racción de aneu/loidías. ;**C ha sugerido ue se/rodu0ca co)o resultado de la inca/acidad de )antener la cohesión centro)érica en la )eiosis I, loue indica ueel /a/el central ue se sa+e ue 3uegan en la )eiosis centró)eros en organis)os )odelo es ta)+iéni)/ortante en la )eiosis de )a)í2eros. De hecho, cuando los ratones se agotan /ara el )eiosis#cohesinas es/ecí2ica *)c!U, se o+servan incidencias ;**C ue au)entan dra)ática)ente con la edad)aterna y en gran )edida /henoco/y la etiología vista en los seres hu)anos, lo ue indica un /a/elcentral /ara regulación de la cohesión en la aneu/loidía hu)ana. 5a aneu/loidía se ve en un tercio de

a+ortos hu)anos involuntarios y ',% de los naci)ientos hu)anos vivos, con un )arcado incre)entoen la incidencia co)o )aternaue au)enta la edad, destacando la naturale0a vital y o/ortuna de nuevas investigaciones so+re larelación entre )áuinas segregación )eiótica y la 2ertilidad hu)ana y las en2er)edades.

Direcciones futuras

La segregación de los cromosomas meióticos no sólo es un proceso fundamentalmentefascinante y único, es de vital importancia para la fertilidad y la salud humana. En esta revisión

hemos discutido el sorprendente surgimiento de centrómeros como elemento central de variosmecanismos fundamentales en la meiosis. Un número de preguntas han surgido como resultado

de algunos de los estudios discutidos aquí, que debe ser tratada para impulsar nuestra

comprensión de la meiosis adelante. Vamos a discutir sólo una muestra de stos preguntas aquí.En primer lugar, ahora sabemos que los centrómeros pueden organi!ar grandes dominios de lacromatina con importancias funcionales a la segregación meiótica. Los mecanismos por los

cuales se establecen estos dominios, sin embargo, siguen siendo un misterio. "ayor resolución


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temporal y espacial de la asociación de los factores como #go$ y %ip$ con cromosomas ser&ninformativos en esta meta. 'raba(os recientes han dado lugar a niveles sin precedentes de la

sincronía de las divisiones meióticas en levadura en ciernes. El logro de tales niveles desincronía en las primeras etapas de la meiosis podría facilitar enormemente estos estudios.

"ientras que tanto traba(o ha comen!ado a desentra)ar los mecanismos de *inetechorecoorientación en la meiosis +, esta !ona es rica todavía con preguntas. Los homólogos de ""$

y "oa$ aún no han sido identificados en eucariotas m&s comple(os, lo que sugiere que tales

factores aún no se han descubierto o de que e-isten diversos mecanismos para lograr la coorientación. /or otra parte, aunque parece que ""$ y "oa$ acto al menos parcialmente atravs de la modificación geomtrica directa de *inetechore la orientación, la base para esto no

se entiende. #er& importante para complementar disponibles los datos genticos con estrategias bioquímicas y microscópicas para me(orar nuestra comprensión de la cooperación estructura de

orientación y cinetocoro en la meiosis +. El m&s misterioso proceso en el estudio de losmecanismos b&sicos de la meiosis hasta la fecha es el empare(amiento. 0osotros hemos

discutido el papel potencial de acoplamiento centrómero en el empare(amiento temprano, perono hay casi nada se sabe acerca de los aspectos de empare(amiento que contribuyen a las

interacciones de especificidad de los homólogos. La naturale!a de las interacciones entrehomólogo empare(ado es aún desconocido, ni es la base física para la búsqueda de homología

que resulta en estos homólogos apareados. Es probable que el desarrollo y aplicación de tcnicasmicroscópicas m&s avan!ados, im&genes de clulas vivas y protocolos síncronos m&s meióticos

finalmente desentra)ar estos misterios. /or último, es de vital importancia para losinvestigadores para controlar me(or el impacto de la edad materna en la segregación

cromosómica meiotica. /or ra!ones morales y ticas comple(as, la adquisición de material paraestos estudios ha sido difícil. 1omo resultado, la mayoría de investigaciones de fertilidadhumana hasta ahora se ha centrado en indirectos lectura de los mecanismos meióticas

tempranas. Establecimiento de un sistema modelo en el que para investigar los efectos de la

detención meióticas a largo pla!o, como los que se producen en las hembras humanas ser&necesario abordar definitivamente este fenómeno cada ve! m&s importante para la fertilidadhumana y la salud pública.

Recuadro 1: Los datos adjuntos y la tensión son las claves para la segregación

cromosómica

2/or qu es necesario para la recombinación e-acta la segregación cromosómica en la meiosis

+3 1ontestar esta pregunta, la tomamos prestada una analogía planteada por 4im 0asmyth. 5osciegos cada uno compran ocho pares de calcetines, cada uno con un patrón

diferente. ccidentalmente ambos con(untos de calcetines terminan en la misma bolsa. 26u losdos hombres tienen que hacer para cada uno recibe un con(unto idntico de calcetines3 La clave

de este enigma radica en el hecho de que los nuevos pares de calcetines est&n unidos a travsuna grapa de pl&stico. 1ada hombre simplemente agarra un calcetín de la pare(a y tira hasta que

se rompa la grapa y luego mantiene un calcetín de cada par. #i este e(ercicio se ha completadocorrectamente cada uno llevar& a cabo una bolsa con un complemento idntico de calcetines.

Las clulas emplean un mecanismo similar para separar las crom&tidas hermanas en la mitosis yen la meiosis ++. #i pensamos en los calcetines como crom&tidas hermanas, las grapas de pl&stico

como comple(os de cohesinas, y los ciegos como husillos, con el punto de contacto entre lamano y el calcetín se comporta como un centrómero, la situación es casi idntica a la descrita

anteriormente. En la mitosis +, sin embargo, es m&s comple(o, ya que los cromosomashomólogos no son adyacentes el uno al otro temprano en la meiosis y no son 7grapado7

(untos. Las clulas meióticas abordan este problema trayendo homólogos (untos a travs de lavinculación, y ad(untando los homólogos travs de quiasmas como resultado de la


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recombinación. /ara segregar los cromosomas durante la mitosis con precisión y la meiosis, lasclulas deben evitar estos cuatro situaciones posibles, como se muestra en la figura siguiente8

1. La fi(ación de una sola crom&tida hermana de ambos polos de la mitosis o la meiosis ++

96ue se muestra para la mitosis, con un homólogo en a!ul, los husillos se muestran en verde:.

2. La unión de ambas crom&tidas hermanas de un homólogo al mismo polo en la mitosis o

meiosis ++ 9que se muestra para la mitosis, con un homólogo en a!ul:.3. La unión de crom&tidas hermanas de un homólogo a los polos opuestos en la meiosis + 9que se

muestra de la meiosis +, con un par de homólogos en a!ul y amarillo:4. La unión de los dos homólogos de un bivalente al mismo polo en la meiosis + 9muestra de la

meiosis +, con un par de homólogos en a!ul y amarillo:.#ituación ; se evita mediante el uso de factores coorientación. #ituaciones $, quinasa detecta esta falta de tensión por un mecanismo desconocido, y en respuesta,

promueve alteración de los archivos ad(untos de husillo incorrectos. Esto lleva a la activación dela asamblea de control de huso 9#1:. El #1 detecta sin ataduras *inetechores y, en su

presencia, no permite la activación de separase y la la escisión de cohesins correspondiente, loque resulta en la inhibición de la segregación de cromosomas. En un sentido, urora >,

simplemente da a la clula otra oportunidad de hacer las cosas bien. #i la clula se unecromosomas de forma inapropiada en otro momento, la urora > volver& a ser necesaria para

restablecer los archivos ad(untos a los microtúbulos *inetechore. El mecanismo por el queurora > rompe microtúbulos defectuoso ad(untos cinetocóricos recientemente se ha

iluminado a travs de estrategias bioquímica microscópica, gentica y electrónica. Lainadecuada geometría de los microtúbulos del cinetocoro causa urora > para fosforilar la

proteína cinetocoro 5am$, que media en la unión de los microtúbuloscentrómero. ?osforilada5am$ puede entonces ya no apoyar el monta(e correcto de los microtúbulos, resultando en la

prdida de los archivos ad(untos a los microtúbulos del cinetocoro. urora > y los factoresinvolucrados en #1 est&n bien conservados entre las especies, destacando la importancia

central de estos factores al mecanismo b&sico segregación de cromosomas en mitosis y meiosis.

Biografas

ngeli*a mon es un profesor en el 5epartamento de >iología en el "+' y un investigador del

+nstituto "dico @oAard @ughes. En su traba(o de graduación, el 5r. mon estudió cómo elorden de eventos del ciclo celular se establece. En su propio laboratorio, que ha caracteri!ado a

los mecanismos que rigen la segregación cromosómica precisa durante la mitosis y la meiosis,entre los que destacan la identificación de la importancia y la regulación de la fosfatasa 1dc$=

conservada a la salida de mitosis. Las &reas de inters en curso en el laboratorio mon incluyen

la regulación molecular de mitótico y la segregación de los cromosomas meióticos, lasconsecuencias y la importancia de la aneuploidía en la levadura y mamíferos, y la relación entreel enve(ecimiento y la meiosis.

Bloria >rar completó su traba(o de graduación en el laboratorio de món, el estudio de laregulación de la meiosis eliminando cohesinas, el papel de cohesinas en la profase meiótica, y el


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mecanismo de empare(amiento meiótica. El 5r. >rar es ahora un investigador postdoctoral en laU1#? en el laboratorio de Conathan Deissman, donde se planea aplicar enfoques analíticos y

computacionales de todo el genoma para su continuo estudio de la meiosis.

!losario

La división celular mitótico, el proceso por el cual las clulas se dividen durante el desarrollo y

regeneración. 5urante el ciclo celular mitótico, las clulas primero se replican su 50, y luego

separan este material gentico igualmente para crear dos clulas con contenido de 50idnticos entre sí y para la clula precursora.La división celular meiótica, el proceso por el cual las clulas se dividen para producir esporas

en la levadura y gametos en los organismos multicelulares. 5urante el proceso de divisióncelular meiótica, las clulas se replican primero su 50, y luego segregan este material

gentico en dos etapas separadas para crear cuatro productos, que tienen cada uno la mitad delcontenido gentico de la clula precursora y no son generalmente genticamente idnticos el uno

al otro.1entrómeros, son los sitios de ensambla(e cinetocoro.

1inetocoro, grandes comple(os de proteínas que se ensamblan en los centrómeros y median launión de los cromosomas a los microtúbulos, como base para la segregación cromosómica.

@usillo, la estructura que separa los cromosomas en la mitosis y la meiosis. Los husillosconsisten de matrices de microtúbulos, algunos de los que se unen a los cromosomas y algunos

de los cuales empu(an polos celulares aparte como las clulas progresan a travs de la mitosis.Los nucleosomas, comple(os de proteínas que sirven como bobinas de 50, lo que contribuye a

la compactación de cromosomas. E-isten varios tipos de nucleosoma, algunos de los cualesmarcan sitios cromosómicos específicos y sirven como unidad b&sica de la identidad de lacromatina.

@eterocromatina, las regiones de 50 altamente compactado. @eterocromatina con frecuencia

consiste en secuencias de 50 repetitivas.1rom&tidas hermanas, los cromosomas que se crean a travs de la replicación del 50. 5oshermanas crom&tidas son, al menos inicialmente despus de la replicación de 50, idnticos en

secuencia.Los cromosomas homólogos, los cromosomas de una especie dada que contienen la misma

composición gen como entre sí, pero generalmente no son idnticos. En un organismo diploide,uno homólogo viene de 7madre7 y uno de 7pap&7 por cada cromosoma, con el general múltiples

polimorfismos presentes entre los dos.Los homeologous cromosomas 9homeologs:, cromosomas con su origen en diferentes especies

que por lo general contienen la misma composición gen b&sico como el uno al otro, peromuchos secuencia polimorfismos. @omeologs pueden estar presentes en una especie debido a la

cría, molecular ingeniería, o de hibridaciones naturales, como en algunas especies de plantasmultiploides.

La vinculación, el proceso por el cual los cromosomas homólogos se encuentran y se alinean enla profase meiótica.

#inapsis, el proceso por el cual se monta el #inaptonmico proteico 1omple(o 9#1: entre loscromosomas que conducen a la estrecha asociación entre dos cromosomas. #ynapsis siguiente

empare(amiento, sino que es un proceso distinto y pueden estar no homóloga en determinadascircunstancias.

Referencias

Los 50 de levadura centrómero. Los autores determinan un


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conserva entre los cromosomas. Este estudio representa la primera identificación de unasecuencia de centrómero discreta.

El comple(o centrómerocinetocoro8 un modelo de repetición subunidad.En este traba(o 9esteno: se utili!a una estrategia microscópica elegante para revelar la estructura

en bucle de centrómeros en ciernes de levadura, que muestra cohesinas para ser un determinanteimportante de esta estructura.

El centrómero núcleo y #go$ establecen un dominio cohesinasprotegido F*b alrededor

centrómeros durante la meiosis +. Los autores utili!an el genoma amplia an&lisis de ubicación para mostrar la ubicación precisa de cohesinas protegidas en la meiosis +, el cual #go$ coincidecon la locali!ación y cubre F 4b alrededor de cada centrómero. Los autores tambin

determinan secuencias centromricas fundamentales que es necesario y suficiente para elmonta(e de este dominio protegida.

En este estudio se utili!a levadura en ciernes cepas que han sido dise)ados para reali!ar copiashomeologous del cromosoma como modelo para investigar la segregación distributiva. Los

autores encuentran que la asociación centrómero de los homeologs precede y es necesario parasu adecuada segregación en la meiosis +.

'he autores reali!an cruces de varias líneas de trigo, la identificación de una general actividadhomeologous restricción de empare(amiento que se correlaciona con la monosomía de un

cromosoma particular, m&s tarde identificado como el cromosoma .Los autores identificar #go$ en la levadura de fisión como la proteína responsable de la

protección de la cohesión centromrica durante meiosis +. Los autores determinan m&s #go$ quetiene homólogos en muchos organismos, incluyendo el Drosophila proteína "E+#;;


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$%& La mitosis es esencialmente un ciclo de duplicación y la clasificación. Las clulas duplicansu contenido gentico y luego se debe asegurar que este contenido se divide de tal manera quecada clula resultante recibe e-actamente una copia de cada cromosoma. Esto se logra a travs

de la fi(ación de la hermana recin formado crom&tidas, posicionamiento central de hermanasconectados, y un husillo que tira de una hermana de cada homólogo a un poste dado. sí,

podemos pensar en el ciclo celular mitótico como una serie repetitiva de871opia, ad(untar hermanas, posición hermanas, @alar hermanas7. 'enga en cuenta que para

mayor simplicidad, sólo un par de homólogos se representa aquí, representado en amarillo ya!ul.

$B& La meiosis, donde las clulas resultantes tienen e-actamente un cromosoma de un parhomólogo, puede a continuación, se describir& de manera similar como8 7copia, ad(untar

hermanas, ad(untar homólogos, posición homólogos, @alar homólogos, posición hermanas,

@alar hermanas7. 1on esta notación, es evidente que la meiosis tiene tres b&sicas medidas queson únicos y requieren mecanismos únicos para lograr. El 7ad(untar homólogos7/aso que es logrado a travs de empare(amiento y recombinación, la 7posición homólogos

7Es el paso a travs de la hermana crom&tida coorientación, y la 7atracción homólogos7/aso se produce adecuadamente como resultado de etapas prdida de cohesión.

"igura 2. #omparación de los centrómeros de levadura en ciernes' levadura de fisión y los

seres (umanos

$%& de florecimiento cromosomas de levadura promedio IHF *ilobases, con una región

centrómero núcleo de la única $


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*ilobases. El centrómero consta de una región central9 CEN :, rodeado por repeticiones internas

9 IMR :, que a su ve! flanqueado por repeticionese-teriores 9 OTR :. l igual que la levadura en ciernes,

la levadura de fisióncentrómero forma una estructura similar a un bucle que

se e-tiende hacia el e-terior de los cromosomas.

>rar y mon p&gina


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meiosis + reduccional segregación. 'enga en cuenta que para mayor simplicidad, sólo un único par de homólogos es

se muestra aquí. /ara una revisión de los procesos profase temprana, vaserar y mon p&gina ub$, el protector de la cohesión centromrica, es reclutado para el núcleo

centrómero por mecanismos desconocidos. Una ve! en el centrómero, componentes delcinetocoro

incluyendo +ml;, 1hl=, y cohesins pro-imales centromere promueven la difusión de #go$ a pericentric regiones. #go$ finalmente ocupa un dominio que se e-tiende por F *ilobases

alrededor de florecimientocentrómeros de levadura, coincidiendo plenamente con la región de la cohesión que est

protegido de la eliminacióndurante la meiosis +. Nbsrvese que cohesins no est&n anclados, sino m&s bien son capaces de

moverse a lo largo decromosomas, como se muestra por las flechas a cada lado de los anillos de cohesina

$FI


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.>rar y mon

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Roles Emergentes Para El Centrómero en El Cromosoma I de La Meiosis

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