OBSERVACIO\S EPIDEMIoLOGI (,)L[LS DEL F'AVISME:

REL:1C10 AMB ELS ACTUALS CONCEPTES

h,'I'IOPATOGI+NICS

Conttwicaciu presentada cl dia 23 (l'octuhrc do 1 002 p-1 doctor

R. SURIJ\1.1CII

F.x-Professor adjunt de la Facultat de Medicina de Barcelona

! . F, I, I i)f,'m

Fa dotze anus el favisme era considerat com una malaltia mediterrania,

priucipalment de les illes de Sardenya i de Creta, amb alguns casos esporiidics

al continent :1 Catahmya se n'havien diagnosticat solament quatre o cinc

malalts, calla un d'ells preseutant-se coin uua raresa, sense que el seu estudi

hagues pogut reunir les lodes suficieuts per a donar interes a una courunicaciv.

El iq^o em passaren la noticia de dos germans de Mao (M_enorcal,

els duals calla vegada que menjaven faces sofrien una iuto^icacio anib hemo-

globinuria, anemia i ones quantes setnruies de grau prostracio. Con^eutant

aquests dos casos amb el Prof. P^uizo-Pops decidirem d'ajuntar-los amb trey

malalts que ell haeia vist com a consultor. T^'ayuesta manes, avant a cercar

els malalts a lhu-s cases, pogucrem recollir lades i, de mes a mes, saber d'alguns

altres. Despres escrieirem plegats la connuiicacio en la goal reunirem una

primes serie d'obsereacions molt desiguahnent estudiades, ' la goal serie ana

seguida d'altres per part meva. =^ ^• ^

I?1 resultat mes valubs epidemiologicameut de lcs primeres series d'ob-

servacions fou: a) 1'aspecte tonic i no allergic dcls accessos, i h) que 1'arbre

genealogic d'algtuis d'a^^ttells malalts tenia hranques sitttades a llenorca, pre-

cisament cl lloc d'on jo haeia rebut les primeres noticies sobre la presencia

de la malaltia en terres catalanes. Inuuediatanunt vaig escriure al director del

1)ic^ionn^^i C,nt^^/ir-l'^lenci^i-Balrnr demanant-li si tenia en alguna fitwa eucara

no publirula, referencies de trastorns proeocats per les faves al seu pail natal,

l^ienorri. I':1 tir. Noll em contesta amb una amplia confirmacib.

A blab, on vaig anar de seguida, no a^^aregue rastre de la malaltia, a part

els dos casos esmentats.

F_n canvi, dos dies despres, a la part occidental de 1'illa, la regio de

Ciutadella, metges i profans em parlaveu d'ahundantissims casos d'ictericies

catarrals, culics hepatics, allergia a les fa^•es, hemoglohinitries, anemies i molt

particularment dunes llargues adinamies que coincidien amb 1'epoca de les

faves. En el refraner popular vaig trobar tambi: una referencia al sindrome

produ^it per inhalacio : "Oui de fetge va, que no passi pel favar". L'entitat

nosologiri era, aiso no obstant, desconeguda.

3

4 R. ti ( ATA )•t( I I

Per tal de portar endavant les investigacions , de seguida de tornada a Bar-

celona vaig assegurar-Hie la col•laboracio de i'antrop6leg i genetista Prof. S. Ar.-

coBE, de l'hematoleg Dr. C. A. LLEBARIA, i de personal auxiliar. Una segona

expedicio for suportada econ6micament per la Catedra del Prof. PEnxo-Pons

i pel C. S. 1. C.

Previs contactes amb les autoritats de Ciutadella i amb ]a collaboraci6 detots els metges de la poblaci6, ens installarem a 1'Hospital Municipal. H ii depar-taments separats, jo obtenia una historia clinica detallada, seguida de provesd'allergia amb tin extret dialitzat de fives. Despres, el Dr. Ai.conf: feia tinarbre genealogic de cada malalt, arbres que calia connectar sovint amb elsd'altres malalts emparentats. Finalment, el Dr. Li,Fiim A feia els cxamens desang que havieni considerat Hies convenients i factibles per a un estudi enserie: Recompte d'eritrocits, Hemoglobina, Valor globular, Reticuliicits, Resis-tencia globular osmotica, Recompte de lencocits, Formula leucocitaria i Grupssanguinis ABO. Les extensions foren arxivades per a poder fer a Barcelona :mida globular i corbes de Price-Jones.

Els resultats de 1'estudi genetic, allergic i hematic de 30 malalts menor-quins han estat ja publicats a la nostra ponencia al IV Congres Internacionald'Higiene i Medicina Mediterrdnies, i no es cas de discutir-los aqui. s

El fet de poder estudiar 30 malalts amb tin criteri uniforme i el fetniateix d'observar per priniera vegada un focus verge resultaren valuosissims,ja que en les malalties lligades a la genetica i a les condicions econOmico-socials,cada nou focus estudiat pot aclarir prohlemes , corn roes endavant vetirein.D'altra banda , aquest focus tenia una morbilitat afectant el dos per cent d'unnucli de poblaci0 de 12.000 habitants , situant-se aixi, per la seva densitat, acontinuaci6 del de Sardenya, i per les facilitats d'estudi, en la mateixa cate-goria.

Breument esmentare els treballs epidenniologics que vaig emprendre siniul-tanianient amb 1'estudi del focus menorqui

1. Una enquesta als principals floes ('emigracio dels menorquins,a) Fort de l'Eau (Algeria) amb troballa (le casos.b) Cordova (Argentina ) negativa.

2. Una enquesta als nietges de Mallorca, negativa.

3. Una enquesta als metges de Corsega, negativa.

4. Una enquesta als metges d'Extremadura , negativa.

5. Una enquesta als metges de Creta, amb resultats enormement Hies posi-tius que els reportats en la literature.

4

la'll)E1110LO(;IA I L71oPA7OGi:.AI.1 DEl. FACL.ti 1IE 5

6. Un viatge a Portugal, on, despres d'haver assenyalat en la meva confe-

rencia (1'ingres a la Soci('dade de Geogra f is de Lisboa que era molt probable

I'existencia del favisnle a la regI6 que havia previament explorat de Riba-

teijo, ]a ntalaltia fou trobada, uns quints mesos mes tard, pels tnetges

aixi advertits i en collaborac16 amb 1'autor a la capital nlateixa d'aquella

I"eglo. 6

;. Can viatge a Sardenya amb una enquesta molt positiva a l'Alguer, on

tambe, amb l'ajuda del bibliotecari de ]a ciutat, trobarem la mes antiga

referencia concreta sohre Ia nlalaltia. Lii el diccionari Sardu-Italianlt

d'Ispanu, publicat l'any 14 0, figura cl terme offaure, traduit per

Kntorire per aver mangiato five fresche».

8. Dues setnlanes a ]a clinica (lei Prf. .llarcolongo a Caller, i observaci6

dels focus intportantissinis del sud de Sardenya, amb acces als hen

nodrits arxius d'aquella catedra.

Q. L'estudi massiu fet a Caldetes, Barcelona, de tota una familia procedent

de Sierra de Yeguas, que, gracies a ulteriors contactes amb els ntetges

d'aquella poblaci6, permcte de localitzar un petit focus en aquelles terres

de Malaga. Alguns (I aquests malalts pogueren esser hospitalitzats i estu-

diats exhaustivan)ent a Barcelona.

io. :sous viatges a Ciutadella per a seguir-hi I'evoluci6 del problema sanitari.

i i. Diverses conferencies i publicacions de divulgaci6.

De tota aquesta informaci6 epidemiologica, n'he pogut extreure algunes

conclusions originals, que exposare a continuaci6 tot contrastant-les amb l'evo-

lucib actual de conceptes.

IT. ]'.l. FAV ISMS i ER TN IiALACIO

La literatura reportava fins a l'any i(9jo, copiant-ho uns Ilibres dels

altres, una descripci6 estereotipada. Segons ella, tin individu passava per un

camp de faves i queia Kcom siderat pel Ilamp> . Fn plena teoria aldergica, aiao

s'atribuia al pollen de la planta. Per altra part, 1'estil de la descripci6 ja

denota la procedencia de les informacions sorgides en Ilocs tan apartats, i

quasi ]legendaris corn I'interior de Sardenya i de Creta.

Amb I'ajuda dels col•laboradors botanics P. MONTSERRAT i R. FONT, de

]a Secci6 d'Aerobiologia de l'Institut de Biologia Aplicada (C. S. I. C.),

poguerem demostrar la poca difusi6 del pollen de la Vicia Faba, i despres jo,

5

6 R. SU RI.% 1'.1c IT

a traves dels malalts de Menorca, evidenciar que el slndronle inhalatori 6s:

a) predonlinantment un mareig sensorial , b) degut a inhalacio dels osmyls de

tota la planta , c) que ocorre nonles corn a cosa secundaria i clinicament benigna

als qui sofreixen favisme per ingestio, i es adhuc dificil d'excloure la intervencio

de factors psico-somatics.

III. LES CONDICIONS ECONOMICO-SOCIALS I DE GEOGRAFIA HUMANA

DELS FOCUS OBSERVXI'S I LA DISTRIBUCIO DE LA MALALTIA

L'observacio dels focus de Menorca em permete d'establir, crec que

definitivament , les condicions requerides perque perdttri un focus de favisme.

Son aquestes :

L'existencta d'un centre d'endogetmia sobre una poblacio les circumstdncies

cconotinico-socials do la anal inciten al consum do faves tendres. Circurnstan-

cies juntes que es donen gairebe exclusivament en alguns flocs isolats del

Mediterrani.

Aquestes condicions es reunien particularnlent a la zona de Citttadella,

on potser el 8o % de la poblacio autoctona repeteix una trentena de cognoms

i on les faves constituien un monocultiu , incitant al sell consum al moment que

son mes actives, es a dir, sortides de la planta. En una ponencia al III Congres

Europcu. d'Allergia de Florencia, % abans que es coneguessin els experiments

fets amb ]a primaquina als penals nord - americans , em vaig atrevir a afirmar :

<Crec que e] concepte ntediterrani de la malaltia ha de revisar-se sense pre-

judicis. Podria ocorrer que els pots casos no-nlediterranis que en coneixem

fossin en realitat els que corresponen proporcionahnent al consum de faves.

1?nl senlbla que existeix relacio potencial entre les faves i 1'henl6lisi arreu

del m61».

A la ]]tll dell nous casos trohats a molts ]locs - jo mateix n'he vistos

en gitanos 5. " - i de les analogies anlb aiio que es coneix de disposicio

genetica per a] grup de la primaquina, el meu punt de vista ha quedat parcial-

ment confirnlat, amb variacions quantitatives degudes a la concentracio ('ele-

ments genetics.

IV. EIXAMPLAMENT DE LA BASE ETIOLOGICA

Tambe el focus de Menorca permete d'eixamplar la base etiolbgica del

favisme historic afegint nous aliments hemolitzants sobre el mateix grill) de

6

H k.s? H I \ I .I( 11

V. TEORIES I'ATOGI:NIQUES

La malaltia fou considerada primerament com a toxica (1894) en elsentit d'una toxicitat en l'origen de les faves o de certes collites de faves,unes suposades mes toxiques que altres.

La teoria allergica fou llancada per PESCI i per LUSENA (1921), basadasobre la brusquedat en 1'aparici6 de la malaltia despres de la ingestio, a vegades('una molt petita quantitat de faves. Fou tambe fundada en l'existencia jaesmentada de casos de favisme per inhalaciu, en el resultat suposat d'algunesproves cutanies i en els periodes refractaris de despres dels atacs.

Em va correspondre, des de 1951, ;, '2 de tractar severament aquestateoria. A part que mai no ha estat ortodox d'admetrc amb poques proves onnou sindrome allergic sempre fix, sobre on organ de xoc allunyat de la portad'entrada de l'antigen, vaig poder constatar el que segueix

a) Molts casos de favisme sun congenits i apareixen a la primera ingestiode faves, mentre que I'allergia congenita es molt rates rara.

b) El sindrome no esta limitat a la ingestio de faves, sing Iligat tainbea d'altres aliments coin els assenyalats ahans, integrats per proteines aparent-ment sense a penes relacio com a tals.

c) En la meva Varga serie d'observacions al vo]tant de 5o casos no hiha a penes antecedents ni aspecte d'allergia exogena en els malalts, sing mesaviat en alguns on ]lenguatge clinic clarainent ('intoxicaciu.

d) Els periodes refractaris de despres dels atacs tenon una firmesa i unadurada no comparables als molt mes dubtosos que es veuen en 1'allergiaciinica.

e) Les proves cutanies fetes per mi amb tecnica flies acurada o perfec-cionada que els nlcus predecessors (dialitzats, abundancia de controls, etc.),han resultat sempre negatives.

No podent, doncs, considerar el favisme cone a allergia, havia de conside-rar-lo com a toxic, he que d'una toxicitat condicionada o, per dir-ho aixiuna susceptibilitat al toxic.

Pero al costat de molts casos observats que presentaren caracteristiquescliniques de toxicitat, alguns altres senlblaven trobar-se al ilindar dels fenomensimntunologics de l'aldergia, per ]a qual cosa vaig plantejar teoricatnent la pos-

EPIDEMIOLOGIA I I:TI0PATO(;EVI4 I)IEL FAVISME 9

sibilitat cluna eventual antigenitzacio del toxic i arribar d'aquesta manera a

una concepeio o teoria dual : Fonamentalment, Itna to.ricitat geneticament

condicionada., event ualment, alguna forma d'antigenitzacio del toxic.

Crec que, per exclusio, la toxicitat ha de radicar forcosament en alguna de

les fitoaglutinines de la Ficia Faba, comunes al gra i a la planta, i que tambe

han estat assenyalades en les altres plantes del grup esmentat.

Les fitoaglutinines han quedat situades des de L1NDS'TEINER, i ningti

no les ha canviades de floc, en els limits entre la toxicitat i la inimuno-

logia. '3

Els darrers anys s'ha avancat molt en la localitzaciO de certs trastorns

enzimatics del metabolisme de 1'hemoglobina que transcorren parallels a una

susceptibilitat per a 1'hemolisi.

S'han trobat metodes per a reconeixer in vitro la sang dels individus

susceptibles. Aquests es basen en: a) la baixa taxa de glutation en els suscep-

tibles; 14 b) la inestabilitat d'aquest glutation; c) la disminueio en l'activitat

de ]a glucosa 6 fosfat dehidrogenasa dels eritrocits, 'g i d) les diferencies en la

formacio de cossos de Heinz despres d'incubar la sang amb l'agent hemolit-

zant. '9

No es troba difereucia in vitro entre el comportament dels eritrocits dels

susceptibles a les drogues i els de favisme. En canvi, in vivo, existeixen

diferencies, com veurem mes endavaut.

Han sorgit diverses hipotesis suggestives sobre el mecanisme intim del

trastorn euzimatic, pero no entrarem en aquest terreny, ja que aquesta comu-

nicacio ha de transcorrer, segons el titol, per unes linies mes concretes, aquelles

que poden relaciouar-se amb les nostres observacions epidemiologiques.

Per una part, ]a participacio enzimatica descoberta explica el fenomen

de gallet o de dispar de ]a crisi de favisme que en molts malalts, be que no

en tots, pot fer la impressio de reacci() allergica.

U'altra Banda, els experiments d'hemolisi amb eritrocits niarcats per-

meten d'explicar el periode refractari de despres de I'atac per 1'esgotament

de la poblacio vella i niOs susceptible dels eritrocits.

La meva hipotesi sobre la patogenia fonamental del favisme, consistent

en una accio toxica condicionada, no lia quedat contradita, sing aciarida en

assenyalar-se una deficiencia enzimatica transmesa geneticament com la veri-

table condicio requerida per part de 1'eritr6cit.

Queden encara alguns punts que mantenen en alguna forma la segona

part de la meva teoria : la possibilitat d'eventuals mecanismes d'antigenitzacio

del toxic.

9

10 R. SURINYACH

Entre els aspectes favorables a aixo citare :

a) Els accessos de favisme son clinicament mes brutals que els de la prinla-

quina , b) algttns sensibles a la prinlagtlina poden menjar faves impunement,

c) ]a presencia d'anticossos espec]fics provocats per les faves que ban estat

reportats darreranlent per KANTOR, ARBESMAN i altres 5, i6, 17 en casos aillats.

La presencia d'anticossos, Adhuc de reagines, no es necessarianlent ]a de-

rnostracio d'una a]dergia clinica. Pot esser merainent consequencia de la

densitat o sobrecarrega ambiental de contacte com en el cas dels aliments o del

que es veu en algunes professions, corn son forners i tractants de bestiar.A1x0 no obstant, es sempre tin proces immunologic del qual alnicnys sabern que

en els casos abans citats va caini de 1'allergia clinica. 20

De moment, doncs, la teoria dual, considerant la majoria de casos de favis-

nie coin a condicionats per tin toxic, i admetent per a uns altres (els de mes

influencia ambiental i generalinent situats en els focus histories de ]a malaltia)

una possible antigenitzacio del toxic no solament no queda descartada anlb

els coneixeinents actuals, sing que iIdhuc amb ]leugeres modificacions es podria

plantejar de nou coin a actualissima hipotesi de treball.

BIBLIOGRAFIA

1. PEDRO-PONS, A. i SURINYACH, R., Relaciones del Fabismo con cl llamado <desordenhematico in edit err6neo». Primeras observaciones en Espanla. <<Med. Clin.», v. 15,p. 229-32, 1950.

2. SURINYACH, R., Contribuci6n al estudio de las hemopatias nlediterr6ncas v del Fabis-mo. Un foco balear. «Med. Clin.», vol. 16, p. 157-63, 1951•

3. SURINYACH, R., Hallocgo de un importante foco de fabismo en Espana, 11enorca.Comunicacio a la Societat d'Hematologia de Barcelona, 16 feb. 1951.

4. SURINYACH, R., Fabismo in Spagna. Com. al III Congresso Int. d'Igiene e Med.Mediterranea. Llibre d'Actes, p. 312-14, Palermo 1951.

5. SURINYACH, R., MARCOLONGO, F., ALCOBE, S. i LLEBARIA, C. A., Fabisnio y Hemolisis

Alimcntaria. Ponencia oficial del IV Congreso Internacional de Higiene y MedicinaMediterraneas. 94 pigs., Barcelona 1953.

6. GUERREIRO NUNES, F., ALBERGARIA MARTINS i SURINYACH, R., La hemolsis alimen-

turia en Portugal. Un caso mortal de Fabismo. «Med. Clin.», v. 18, p. 411-12, 1952.

7. ST-RINYACH, R., Alimentary factors increasing allergic conditions . 13 p. Atti. delIII Congresso Europeo di Allergologia, Firenze 1956.

8. ROTELLAR, F. i SURINYACH, R., Anuria grave por fabismo tratada con rii16n arti-ficial. «Med. Clin.A, v. 32, p. 117-19, 1959.

9. ROTELLAR, E., MISER:\CIIS, M., COLL-SAMPOL, I. i SURINYACH, R., Insnffisances rcnalcs

aigncs par hcmolvsc de la totalite des hcmaties du malade. <La Presse Medicale),v. 69, p. 1.429-32, 1961.

10. SANSONE, G., PIGA, A. M. i SEGNI, G., Il Fm'ismo. 225 pigs ., Ed. Minerva Medica,Torino 1958.

TO

EPIDE111OLOGIA I ETIOP4TOCE.VIA DEI. FAVIS111< 11

11. BEUTLER, E., Drug-induced Hentolv'tic Anemia. Chapter 32 of the <<Metabolic Basis

of Inherited Disease>, p. 1.033, Mc. Graw-Hill, T96o.

12. SURINYACH, R., Tcoria original sobre la patogenia del Fabismo. <Med. Clin.>, v. 17,

p. 126-27, 1951.

13. LANDSTEINER, K., The specificity of Serological Reactions. P. 4, 5 i altres. Harvard

Univers. Press, 1947-

14. SANSONE, G. i SEGNI, G., Pritne determina.:ioni del Glutatione ((:.S.H.) ematico ncl

favismo. <Boll. della Soc. Ital. di Biol. Sperimentale>, vol. 32, P. 456-58, 1956.

15. KANTOR, S. i ARRESMAN, C. E., Serologic studies on favism. <<-Journal of Allergy>>,

v. 30, niun. 2, 1959.

16. ROTH, K. L. i FRUMIN, A. M., Studies on the hemolityc principle of Fava bean.

«J. of Lab. and Cl. Med.>, v. 55, p. 695-700, 1960.

17. GREAGER, W. P. i GRIFFORD, H., Some Interrelationship of blood and the f'aT'a Bean

principle in vitro. <Blood>, v. , p. 721, 1952.

18. S:ANSONE, G. i SEGNI, G., .A uovi aspctti (tell'alterato Rio-Biochimismo degli eritrociti

di favici: asscn.;a pressoche conipleta della Glucosa - 6 P Dehidrogenasi. <<Boll. della

Soc. Ital. di Biologia Sperimentale>, vol. 34, P. 327-29, 1958.

T9. BEUTLER, F., DERN, R. J. i ALVING, A.AS., An in vitro test for sensitivity of erythro-

c)'tes to primaquine. <<J. of Lab. and Cl. Med.>>, V. 45, P. 40-50, 1955.

20. SURINYACII, R., Natural History of Favi.on with regard to its presumed relationship

with Allergy. Comnnicacio al IV Congres International d'Aldergia. New York 1961.

II