Manual: El Coronavirus y Vacunación

Santo Domingo, R.D. 2021

VICEMINISTERIO DE SuPERVISIÓN,EVALuACIÓN Y CONTROL DE LA CALIDAD EDuCATIVA

Viceministerio de Supervisión, Evaluación y Control de la Calidad Educativa

MANUAL:EL CORONAVIRUS Y VACUNACIÓN

OCTUBRE DE 2021

Título original:

“Manual de Coronavirus y vacunación” 

AutoresRafael Emilio Bello Díaz

Karen Bello Llinás

Compaginación

Zaida Castillo

Petra Féliz

Diagramación y diseño

Félix Rinaldi Gómez

Dirección de Medios Educativos

Corrección de estilo

Víctor Antonio Gómez

Dirección de Medios Educativos

Edición

Primera edición, Ministerio de Educación de la República Dominicana

Impreso en Santo Domingo, República Dominicana

Octubre de 2021

AUTORIDADES

Luis Rodolfo Abinader CoronaPresidente de la República

Raquel PeñaVicepresidenta de la República

Roberto Fulcar EncarnaciónMinistro de Educación

Rafael Bello DíazViceministro de Supervisión, Evaluación y Control de la Calidad Educativa

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ContenidoPRESENTACIÓN 9INTRODUCCIÓN 11

1. LA PANDEMIA DEL SIGLO XXI: CORONAVIRUS (COVID-19) 15

2. VACUNAS CONTRA EL COVID-19 232.1. Las vacunas de Sinopharm: 252.2. Plataformas para el desarrollo de vacunas 272.4. Vacunación de Covid-19 312.5. Estrategias de vacunación: etapas y logística 32

3. VACUNAS CONTRA EL SARS-COV-2 353.1. Vacunas basadas en epítopos 393.2. Vacunas de ácidos nucleicos para Covid-19 393.3. Vacuna con ARN mensajero 423.4. Vacunas de virus 423.5. Vacuna a virus inactivados 433.6. Vacunas de vectores virales 443.7. Vacunas con proteínas 473.8. Vacunas de proteínas recombinantes 473.9. Vacunas inactivadas 48

4.TECNOLOGÍAS USADAS EN LA INVESTIGACIÓN DE VACUNAS 514.1. Fases de desarrollo de una vacuna 524.2. Farmacovigilancia de las vacunas contra el Covid-19 554.3. Cómo actúan las vacunas de ARNm contra el Covid-19 564.4. Vacuna contra el Covid-19 de P!zer-BioNTech 58

5.RESPUESTA INMUNE EN LA INFECCIÓN POR SARS-COV-2 595.1. Tormenta de citocinas en Covid-19 605.2. La respuesta natural del cuerpo 625.3. Mejora dependiente de anticuerpos 645.4. El sistema inmunitario: la defensa del organismo contra las infecciones 655.5. Cómo actúan las vacunas contra el Covid-19 665.6. Perspectivas terapéuticas 675.7. Inmunidad al SARS Co-V-2 67

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6.CORONAVIRUS: MATEMÁTICA DE LA PANDEMIA 736.1. Número de reproducción (R0) 746.2. Frenar el crecimiento exponencial 776.3. Inmunidad de grupo 796.4. Mutaciones y variantes del SARS-CoV-2 806.6. Variante Delta y mutación K417N 836.7. Variante Lambda 86

7.NEUMONÍA POR CORONAVIRUS 877.1. Cuidado respiratorio en coronavirus 897.2. Coronavirus: Genoma y relaciones 907.3. Bioseguridad y personal sanitario 907.4. Oxigenoterapia 92

7.4.1.Cánula de alto "ujo 947.4.2.Intubación traqueal 957.4.3.Consideraciones para intubar a un paciente 967.4.4.Manejo en ventilación mecánica 977.4.5.Monitoreo de la ventilación mecánica 98

8.PRUEBAS DE CORONAVIRUS 1018.1. La prueba de referencia: la RT-PCR 1028.2. Los inconvenientes de la RT-PCR 1038.3. Pruebas rápidas que detectan el ARN vírico 1048.4. Agrupación de muestras para una mayor rapidez 1058.5. Pruebas rápidas con anticuerpos 1058.6. Detección con cultivos celulares 1068.7. Análisis de sangre que detectan la inmunidad adquirida 1078.8. Anticuerpos e inmunidad al Covid-19 108

9.MASCARILLAS Y CORONAVIRUS 1139.1. Mecanismos de captura 1159.2. Tipos de mascarillas 116

10. CORONAVIRUS Y SUPERFICIES INANIMADAS 119

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11.CORONAVIRUS Y NEUROCIENCIAS 12111.1.Estructura y replicación 12211.2.Clínica 12311.3.Complicaciones neurólogicas 12411.4.Rutas de propagación 125

12. CORONAVIRUS Y LOS EFECTOS EN LA SALUD MENTAL 12712.1.Impacto neuropsicológico por coronavirus 132

13. CORONAVIRUS Y EMBARAZO 13513.1.Gestante, feto y neonato 13613.2.Vacunación durante el embarazo y la lactancia 139

14. CORONAVIRUS EN NIÑOS 141

15. CORONAVIRUS Y LAS MASCOTAS 14315.1.El impacto en el bienestar animal 14415.2.Mascotas y coronavirus 148

16. AUTOPSIAS Y CORONAVIRUS 155

17.VIRUS EMERGENTES Y REEMERGENTES 165

18. CONCLUSIONES 169

19. REFERENCIAS 173

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PRESENTACIÓNHemos desarrollado este manual educativo a los "nes de disponer de una plataforma pedagógica y educativa, en el campo de la Educación Para la Salud, como aporte a este proceso pandémico que afecta al mundo y al país, además de facilitar los centros educativos para el proceso de vacunación a nivel nacional e interinstitucional y su personal de la salud y las ciencias de la educación.

Estamos con"ados en que el proceso de vacunación nacional del Ministerio de Salud Pública, “Vacúnate RD”, en la persona de su ministro, el Dr. Daniel Rivera, será fundamental para el inicio de la erradicación del Coronavirus en la República Dominicana.

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INTRODUCCIÓNLa región de Latinoamérica y el Caribe ha sido afectada severamente por la pandemia de COVID-19. La vacunación se suma a las intervenciones para hacer frente a esta grave crisis de salud pública. A la fecha, las autoridades sanitarias de numerosos países latinoamericanos han emitido autorización de emergencia para utilizar seis vacunas distintas, con e"cacia y seguridad comprobadas, mientras varias vacunas más se encuentran en ensayos clínicos Fase 3.

Después de dos meses de iniciadas las campañas de vacunación la mayor parte de las reacciones posteriores a la aplicación de la vacuna que se han reportado han sido leves o moderadas. No obstante, el avance en la vacunación ha sido muy desigual entre los países. Entre los retos que se enfrentan en la región están la insu"ciente producción global y las debilidades de los sistemas de salud nacionales. El desarrollo de vacunas para la pandemia de COVID-19 es resultado de un inédito esfuerzo mundial y representa una esperanza para los países de América Latina y el Caribe, severamente afectados por esta enfermedad. Ahora es fundamental reforzar la capacidad de las autoridades nacionales para organizar las campañas de vacunación, continuar la fármaco-vigilancia y comunicar a la población la seguridad y efectividad de las vacunas.

La pandemia generada por el virus SARS-CoV-2 ha dejado, hasta diciembre de 2020, alrededor de 100 millones de contagiados y dos millones de víctimas mortales alrededor del mundo (Johns Hopkins University y Medicine, 2020). Sin embargo, como lo advertían cientí"cos y políticos de todo el mundo, las

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consecuencias de esta pandemia han develado, por un lado, las debilidades de los sistemas de salud de las naciones a la hora de enfrentar este tipo de amenazas globales y, por otro, el nivel de respuesta del sector público y el mercado ante efectos sociales colaterales causados por las medidas de protección impuestas a nivel global desde la Organización Mundial de la Salud (OMS). El SARS (Síndrome Respiratorio Agudo Grave) es el estadio más peligroso de la enfermedad produ¬cido por un daño masivo alveolar y una falla respiratoria progresiva ocasionada por el SARS-CoV-2 (Coronavirus 2 del SARS). La COVID-19 se inició en diciembre de 2019 en Wuhan, provincia de Hubei (China).El SARS-CoV-2 pertenece a la familia Coronaviridae, subfamilia Orthocoronaviridae. Es un virus ARN de hebra simple, cuyo genoma es de aproximadamente 27-32 kb, que codi"ca proteínas no estructurales, como proteasas, helica¬sas y ARN polimerasas, así como proteínas estructurales: de mem¬brana (M), de envoltura (E), nucleocápside (N) y la proteína espiga (S). El SARS-CoV-2 utiliza la proteína espiga para infectar a las células epiteliales (células alveolares tipo II, AT2) de pulmón e intestino a través de una proteína recep¬tora de membrana, la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) (Abu-Fanne, et al., 2019). Por tanto, no es extraño que las proteínas no estructurales y la proteína estructural S hayan sido el blanco terapéutico del SARS-CoV. Se cree que la zoonosis proviene de murciélagos. Entre humanos la transmisión por contacto es la principal.

Además del SARS-CoV-2 existen más especies de coronavi¬rus: NL63, 229E, OC43, HKU1, SARS-CoV y MERS-CoV. Los más patogénicos para el ser humano son el SARS-CoV, que brotó en China (2002 y 2003), y el MERS, que surgió en Arabia Saudita (2012). Con estas especies el SARS-CoV-2 guarda una homolo¬gía de genoma del 76-79% y 50%, respectivamente. Las tres infecciones por CoV se caracterizan por presentar "ebre

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y tos, por comprometer el tracto respiratorio inferior y por estar asocia¬das a la edad y comorbilidades con un sistema inmune debilitado (Akyil, et al. 2020).

Las vacunas contra la COVID-19 ayudan a nuestro organismo a desarrollar inmunidad contra el virus que causa la enfermedad sin que para esto tengamos que contraerla. Los diferentes tipos de vacunas actúan de distintas formas para aportar protección, pero con todos los tipos de vacunas el organismo se queda con un suministro de linfocitos T de memoria, además de linfocitos B, que recordarán cómo combatir ese virus en el futuro (CDC, 2020).

La e"cacia de las vacunas actualmente disponibles en el mundo es la siguiente: P"zer-BioNTech (ARNm, plantilla de ARN para la proteína de la espiga) 94,6%; Moderna (ARNm, el ARN da instrucciones a nuestras células para producir la proteína de la espiga del SRAS-CoV-2 para desencadenar una respuesta inmunitaria) 94,1%; Oxford-AstraZeneca (vector viral, un virus inofensivo se diseña para contener el gen de la proteína de la espiga del SRAS-CoV-2) 70.4%; Sinopharm (virus inactivado, el virus del SARSCoV-2 se hace inerte mediante un proceso químico que preserva la estructura del virus) 79,3%; Gamaleya (vector viral, un virus inofensivo diseñado para contener el gen de la proteína de pico del SARS-CoV-2) 91,1%; Johnson & Johnson (vector viral, un virus inofensivo diseñado para contener el gen de la proteína de espiga del SARS-CoV-2) 72%.

Con relación al plan de vacunación global, actualmente la tecnología alcanzada por la humanidad permitió que Rusia registrara la primera vacuna en agosto de 2020, a tan solo ocho meses de haberse descubierto el virus en Wuhan, una proeza que hace cien años, en épocas de la Gripe Española, no hubiera

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sido posible, pues no existen antecedentes de que se haya desarrollado una vacuna para algún patógeno de manera tan pronta. Con el registro de nuevas vacunas por parte de algunos países desarrollados, representantes de diferentes sectores en todo el mundo advierten la creación de una especie de nacionalismo con relación a la producción y acceso a las vacunas, lo cual se observa en la concentración de tecnología y patentes para su producción en países de ingresos altos: Rusia (Sputnik V), EE. UU. (Moderna), Alemania (BioNTech-P"zer), China (Sinopharm y Sinovac), Suecia y Gran Bretaña (Oxford-AstraZeneca) e India (Covaxin).

Se estima, además, que un 95% de las vacunas contra la COVID-19 inicialmente fue acaparado por 10 países (DW, 2021): Estados Unidos de América, China, Reino Unido, Israel, Emiratos Árabes Unidos, Italia, Rusia, Alemania, España y Canadá. Mientras tanto, los países en vías de desarrollo, por un lado, están comprando vacunas a los diferentes distribuidores y, por el otro, claman porque se liberen las patentes y se permita acceder a la tecnología para la producción de estas.

VACUNA

1. LA PANDEMIA DEL SIGLO XXI: CORONAVIRUS (COVID-19)

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El primer contagio conocido de COVID-19 tuvo lugar el 17 de noviembre de 2019 en Wuhan, China. En junio de 2020 el epicentro de la pandemia se trasladó a la región de América Latina y el Caribe. A inicios de marzo de 2021 estuvimos en la segunda oleada de la enfermedad causada por el virus SARS-CoV-2 y entre los países más afectados actualmente por los contagios, después de Estados Unidos de América (cerca de 30 millones), "guran la India y Brasil con 11 millones; Rusia y Reino Unido con 4 millones; Francia con cerca de 4 millones y España con 3 millones. En América Latina, Colombia, Argentina y México han superado los 2 millones de infecciones, mientras Perú está llegando al millón y medio de contagiados.

En fallecimientos, tras Estados Unidos de América, con más de medio millón, los países con más muertes en América Latina son Brasil con 260 mil, México con cerca de 200 mil, Colombia con 60 mil, Argentina con 52 mil y Perú que se acerca a los 50 mil fallecidos. Sin embargo, las cifras en Perú podrían estar por encima de los 125,000 muertos o"cialmente.

El virus Covid-19 ha sido identi"cado y secuenciado genéticamente, y está relacionado con una familia de coronavirus. Se considera que los reservorios naturales más probables son los mamíferos voladores (murciélagos). El salto ocasional de un virus a un animal y al ser humano es habitual entre la familia del coronavirus. El sexo masculino es el más afectado. La capacidad de transmisión se determina de manera habitual a partir de un denominado número reproductor básico, llamado RO. Así un valor de RO inferior a 1 signi"ca una escasa capacidad de extensión de la enfermedad infecciosa, mientras que un valor de RO superior a 1 indica la necesidad de emplear medidas de control para limitar su extensión. Estimaciones sitúan el valor de RO del Covid-19 en 1.4 - 2.5. El valor de RO indica el valor potencial de transmisión de una enfermedad infecciosa.

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La vía de transmisión del Covid-19 es por contacto y gotas respiratorias (aerosoles) en distancias cortas (1.5 metros) y también por fómites contaminados por dichos aerosoles. No se puede descartar que exista cierto grado de transmisión por vía aérea. El contacto prolongado es el de mayor riesgo. La mayoría de los contagios se producen a partir de contactos casuales, produciéndose a partir de pacientes asintomáticos e incluso de personas en periodo de incubación de la enfermedad.

Las medidas de aislamiento son: distanciamiento entre pacientes, uso de habitación individual (aire con presión negativa), uso de batas impermeables, guantes, gafas protectoras y mascarillas quirúrgicas o tipo FFP2 para el personal sanitario. El periodo de incubación se sitúa alrededor de 5 días (intervalo 4-7 días) con un máximo de 12-13 días.

Los síntomas más habituales son: "ebre, tos, disnea y mialgias o fatiga. Un 20 % de los pacientes presenta complicaciones graves, siendo la más frecuente la neumonía y el síndrome de distrés respiratorio del adulto. El 80 % de los pacientes complicados son personas mayores de 60 años. No existe tratamiento especí"co, aunque se están empleando diversos tratamientos experimentales con fármacos antirretrovirales e interferón. El impacto económico de cualquier epidemia es notable, pero en este caso podría alcanzar una magnitud sin precedentes. Las medidas de prevención y control extraordinarios por el Estado se basan en la epidemiologia clásica: identi"cación y aislamiento de los casos, seguimiento a los contactos y establecimiento de restricciones, incluyendo cuarentena, evitando eventos con aglomeraciones de personas.

Este virus, un virus RNA betacoronavirus, está relacionado con el causante del síndrome respiratorio agudo severo (SARS)

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que apareció en 2002-2003. Se trata de una enfermedad que condiciona muchos retos de prevención y control, ya que es fácilmente transmisible y se complica en la mitad de los casos con procesos respiratorios agudos de neumonía. La transmisión se realiza con las gotitas expulsadas al hablar o estornudar y por las super"cies. Un 50% del contagio se realiza por personas asintomáticas. Un síntoma (anosmia: pérdida del olfato) en pacientes asintomáticos se considera un riesgo de infección. La transmisión a través de heces oral-fecal parece improbable.

El Covid-19 generalmente causa síntomas parecidos a la gripe, con "ebre y tos seca de tipo no productivo; así como cansancio, aunque en algunos pacientes la diarrea puede preceder a estos síntomas. Se observan relativamente pocos casos en los niños y en general más benignos que en adultos. Los estudios de tomografía axial computarizada son más sensibles que una radiografía de tórax para la detección de imágenes de vidrio deslustrado (patognomónico). La recuperación desde el inicio de los síntomas en casos leves es de unas dos semanas y con enfermedad grave de 3 a 6 semanas. El riesgo de muerte se incrementa a medida que envejece la persona. Aunque la clínica fundamental de la enfermedad por Covid-19 es respiratoria se presentan complicaciones renales y digestivas.

Los coronavirus son una familia de virus que generalmente causan infecciones leves del tracto respiratorio superior, pero las mutaciones en las proteínas de las super"cies del virus pueden conducir a infecciones graves del tracto respiratorio inferior. En la actualidad la nueva versión del coronavirus está causando epidemias de enfermedades graves y muertes en seres humanos como la pandemia actual. Los coronavirus tienen un reservorio animal, por lo general animales salvajes, y pueden trasmitirse a las personas. El nuevo tipo de coronavirus que causa neumonía

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se encontró en diciembre del 2019 y ha sido designado como Covid-19 por la Organización Mundial de la Salud, de acuerdo con lo determinado por la secuenciación del genoma viral de ARN.

Estos son virus de ARN de cadena positiva envueltos que pertenecen a la familia Coronaviridae que se dividen en cuatro géneros: Alfa, Beta, Delta y Gamma. La mayoría de las infecciones causadas por coronavirus en seres humanos son leves, pero dos betacoronavirus SARS y MERS condujeron a miles de muertes. Actualmente el esfuerzo continuo para controlar la pandemia es signi"cativo. Las ciudades fueron efectivamente bloqueadas, se dispuso el cierre de las escuelas y universidades, y la cancelación de trenes y vuelos.

El siete de enero del 2020 se identi"ca el nuevo coronavirus, denominado Covid-19 por la Organización Mundial de la Salud (OMS). Es el tercer coronavirus que produce neumonías graves en lo que va del siglo XXI, junto al productor del Síndrome Respiratorio Agudo Severo SARS y el del Síndrome Respiratorio del Medio Este MERS. Estos tres virus son zoonóticos, con origen atribuido a los murciélagos y paso intermedio a otros mamíferos: civeta, camello y pangolín. Su transmisibilidad es muy alta, sugiriendo un posible crecimiento exponencial, siendo la transmisión por contacto próximo y por super"cies infectadas. Los coronavirus humanos persisten en metales, vidrios o plásticos más de nueve días; los infectados asintomáticos son inquietantes por su difícil identi"cación y aislamiento, aumentando las posibilidades de propagación.

Dentro de las características estructurales del coronavirus, estos se pueden diferenciar en cuatro géneros: Alfa, Beta, Delta y Gamma, de los cuales se conoce que los coronavirus de los

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tipos Alfa y Beta infectan a los seres humanos provocando enfermedades que van desde el resfriado común hasta infecciones más graves. Estructuralmente los coronavirus son virus esféricos o pleomór"cos cuyo diámetro varía de 80 a 120 nanómetros. La microscopia electrónica identi"ca la super"cie del vibrión, siendo estructuras organizadas por proyecciones que están constituidas por trímeros de glicoproteínas viral S (Spike). La envoltura viral se encuentra reforzada por la glicoproteína de membrana (M) que se encuentra embebida por tres dominios transmembranales. Otro componente estructural de vibrión es la proteína de envoltura (E). Las proteínas virales del coronavirus se encuentran embebidas en una membrana lipídica que es originada de la célula infestada. De manera interna la partícula viral está constituida por una proteína adicional denominada nucleoproteína (N), la cual se une al ARN viral en una estructura helicoidal protegiendo así al ARN de su degradación.

Generalmente los coronavirus se replican primordialmente en las células epiteliales del tracto respiratorio inferior y en menor medida en las células de las vías respiratorias superiores. Por tanto, en consecuencia, la Covid-19 ocurre principalmente en pacientes con enfermedad reconocida. Los pacientes en estado severo o fatal tienen mayor probabilidad de transmitir este virus debido a que elimina una mayor cantidad de partículas infectivas en comparación con pacientes que presentan la infección en forma leve o asintomática. Este coronavirus puede infectar a personas de todas las edades, aunque las personas mayores y aquellas con afecciones médicas preexistentes pueden ser más vulnerables a enfermarse seriamente con el virus. En los niños se ha observado una severidad menor y una mortalidad extremadamente baja. Las manifestaciones clínicas son: "ebre, tos, di"cultad para respirar, dolor muscular, confusión, dolor de cabeza, dolor de garganta, rinorrea, dolor de pecho, diarrea, náuseas y vómitos.

VACUNA

2. VACUNAS CONTRA EL COVID-19

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El Ministerio de Salud Pública otorgó un permiso especial para la importación y uso de emergencia de una de las vacunas desarrolladas por la estatal empresa china Sinopharm contra el Covid-19. Se trata de BBIBP-CorV, también conocida como Célula Vero y en inglés como Vero Cell. La vacuna se basa en un virus inactivado, es decir, enseña al sistema inmunológico a producir anticuerpos contra el coronavirus SARS-CoV-2. La vacuna se desarrolló en colaboración con el Instituto de Virología de Wuhan y el Instituto de Productos Biológicos.

La necesidad de vacunas contra el Covid-19 obligó a hacer uso de la proteómica para buscar antígenos exclusivos del patógeno en la proteína S. Mediante la bioin formática se han identi"cado 933 pentapéptidos ausentes en el proteoma humano, de los cuales 107 péptidos se encuentran alrededor de la proteína S y, de estos, 66 péptidos son más inmunógenos y se pueden utilizar en vacunas.

La OMS cuenta con 52 alternativas de vacunas entre plataformas basadas en proteínas, ARN, ADN, vectores no replicantes, vectores replicantes, virus inactivados, virus atenuados y partículas tipo virus. De todos estos prospectos de vacunas solo las constituidas por ARN y por vector no replicante han realizado estudios de seguridad en humanos. Las vacunas basadas en ácidos nucleicos, como las vacunas de ARNm, son con"ables para aplicaciones de respuesta rápida, inducen respuestas inmunes ampliamente protectoras y tienen procesos de manufactura rápidos y #exibles. Las ARNm mimetizan una infección viral al expresar antígenos de la vacuna in situ, lo que resulta en la inducción de respuesta inmune humoral y de LT CD8+ (Centro Nacional de Epidemiología Prevención y Control de Enfermedades - MINSA, 2020).

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Adicionalmente, estas vacunas pueden estimular la inmunidad innata, ya que pueden ser reconocidas por receptores, como TLR, que permiten la maduración de células presentadoras de antígenos encargados de mejorar la inmunidad adaptativa. Una ventaja de las ARNm es que no generan partículas infecciosas ni se integran al genoma de las células huésped. Una vez que se identi"ca el antígeno más inmunogénico del patógeno, se secuencia el gen, se sintetiza y se clona en un plásmido de ADN. Luego el ARNm es transcrito in vitro y se vacuna al paciente utilizando como vehículo a nanopartículas lipídicas (NPL).

De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, se tiene documentado que existen más de 200 vacunas en desarrollo contra la Covid-19 en el mundo, siendo únicamente 13 las que han realizado ensayos clínicos fase 3. Hasta ese momento la FDA y la Agencia Europea del Medicamento habían otorgado autorizaciones de emergencia o condicionadas (Agencia Europea de Medicamentos, 2020).

2.1. Las vacunas de Sinopharm:

Desde el inicio de la pandemia se han desarrollado diversas vacunas para combatir el SARS-CoV-2. La vacuna Sinopharm pertenece al grupo de vacunas inactivadas. Éstas se desarrollan en un cultivo del agente patógeno del cual se obtienen las partículas virales sin capacidad de infectar al huésped, y estas partículas o fragmentos son las que se utilizan para exponer el sistema inmunológico con el objetivo de generar una respuesta protectora frente al virus. Una de sus principales ventajas es que puede ser almacenada en un refrigerador estándar, entre 2 y 8 grados Celsius de temperatura, al igual que la vacuna AstraZeneca. Esta característica determina que estas vacunas sean muy adecuadas para el uso en entornos de bajos recursos.

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Dentro de las limitaciones del ensayo hay que mencionar que no se incluyeron a embarazadas ni menores de 18 años, por lo que no se dispone de datos de seguridad y e"cacia en estos grupos. Los participantes fueron, en su mayoría, adultos jóvenes, sanos, principalmente residentes en Medio Oriente, por lo que el estudio no tiene poder su"ciente para evaluar la e"cacia de la intervención en otros grupos poblacionales, como por ejemplo pacientes con enfermedades crónicas, mujeres, adultos mayores, habitantes de otras regiones geográ"cas o en aquellos con infección previa por SARS-CoV-2. Además, solo se presentaron dos casos severos de Covid-19 entre los participantes, lo que no permite obtener conclusiones sobre desenlaces más duros. El ensayo tampoco puede responder a la pregunta de si esta vacuna serviría para prevenir los casos de infección asintomática.A principios de mayo de 2021 una de las vacunas de Sinopharm, BBIBP-CorV (correspondiente a la desarrollada a partir de la cepa WIV04 evaluada en esta investigación), fue aprobada por la OMS para su uso de emergencia en mayores de 18 años, lo que posibilita su distribución a través de la iniciativa COVAX en países con escasos recursos para acceder a la vacunación contra el Covid-19. Más recientemente fue autorizada por el gobierno de China para su uso de emergencia en niños entre 3 y 17 años.Cómo funcionan: Las dos vacunas desarrolladas por Sinopharm siguen la misma técnica, quizás la más tradicional a la hora de fabricar una vacuna: se introduce el virus inactivo, en este caso el SARS-CoV-2, para que no pueda infectar, pero sí que el cuerpo sea capaz de reconocerlo y generar una respuesta inmune.Para crear la vacuna BBIBP-CorV los investigadores del Instituto de Pekín obtuvieron tres variantes del coronavirus de pacientes ingresados en distintos hospitales chinos. Entre ellas eligieron una de las cepas porque era capaz de multiplicarse más rápidamente en células de riñón monocultivadas en tanques de biorreactores. Una vez que se obtuvieron grandes reservas de

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coronavirus se roció una sustancia llamada betapropiolactona que hace que el virus sea incapaz de replicarse, pero sin cambiar su estructura, para que el organismo pueda generar una respuesta inmunológica adecuada y pueda reproducirla en el futuro (Kruttgen, Cornelissen, DreherM, et al., 2020).

La vacuna contiene este virus inactivo junto a un adyuvante que estimula el sistema inmunológico para que la respuesta a la vacuna sea más rápida. Por otro lado, la vacuna Vero utiliza la misma técnica, pero para conseguir que el virus inactivo genere una respuesta inmune se llevó a cabo otro método. Como explica el Instituto Biológico de Wuhan, «la vacuna inactivada contra el SARS-CoV-2 (célula Vero) se prepara inoculando células Vero, células que pertenecen a un linaje celular utilizado en cultivos celulares, con la cepa SARS-CoV-2, cultivando, cosechando, inactivando, clari"cando, concentrando, puri"cando y añadiendo adyuvante de hidróxido de aluminio. Después de la vacunación, el cuerpo puede producir una respuesta inmune para prevenir enfermedades causadas por el SARS-CoV-2 (Sociedad Argentina de Virología, 2020).

2.2. Plataformas para el desarrollo de vacunas

Plataformas convencionalesPlataformas novedosasVirus inactivadosDNA o mRNAVirus atenuadosVectores virales replicantesSubunidades de proteínasVectores virales no replicantesPartículas tipo virusCélulas presentadoras de antígeno

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2.3. Vacunas y programas de vacunación

Las vacunas protegen creando inmunidad contra enfermedades graves y en ocasiones mortales. Tradicionalmente su componente principal es alguna forma atenuada de un virus o bacteria (antígeno) o bien las instrucciones genéticas para que las células de la persona vacunada fabriquen el antígeno deseado. De esta manera se provoca la activación del sistema inmunitario para que detecte la presencia del microbio invasor, genere anticuerpos (proteínas que luchan contra las enfermedades) y guarde información sobre la enfermedad y la forma de combatirla. Si posteriormente hay exposición al microorganismo contra el cual protege la vacuna el sistema inmunológico lo detectará y combatirá antes de que genere la enfermedad (OMS, 2020).

La producción de una vacuna, que implica su creación, así como la realización de diferentes etapas de ensayos bajo protocolos cientí"cos, es un proceso que tardaba entre 10 y 15 años (Vaccines, 2020). Con el Covid-19 se aceleró el uso de nuevas tecnologías para la producción de vacunas, como el ARN y el ADN mensajeros, basadas en genes o vectores que mediante técnicas de ingeniería genética transportan la información deseada (Abassi, 2020). De esta forma se ha logrado la reducción radical de los plazos de elaboración de las vacunas, se ha incrementado su efectividad y se han reducido los costos. Actualmente se desarrollan cerca de 200 vacunas experimentales contra el Covid-19 de diversos tipos, de las cuales cinco han superado la fase 3 experimental, que evaluó su seguridad y e"cacia (Corey, 2020).

La vacuna P"zer BioNTech requiere de cuidados especiales, pues se debe almacenar en ultra congeladores a -70ºC para ser descongelada antes de ser aplicada y se debe aplicar un total de

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975 dosis en un período de cinco días, y una vez reconstituido el vial de cinco dosis este se debe aplicar en menos de seis horas para que la vacuna mantenga las características de calidad descritas en sus análisis intermedios de resultados.

La vacuna AstraZeneca (ChAdOx1-S/AZD1222) está basada en un vector viral no replicante que requiere condiciones de almacenamiento compatibles con las demás vacunas del Programa Universal de Vacunación, de 2ºC a 8°C, lo que facilita su manejo y distribución (Ewen C., 2020).

La vacuna P"zer-BioNTech, también llamada Comirnaty o Tozinameran (BNT162b2), fue anunciada el 9 de noviembre de 2020. Al respecto, se encontró que la administración de dos dosis separadas por un período de tres semanas registra una e"cacia de más del 90%. Esta vacuna se basa en RNA mensajero de la proteína exterior del coronavirus, llamada Spike. Los días 2 y 11 de diciembre de 2020 el Reino Unido y la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos de América, respectivamente, aprobaron de emergencia esta vacuna e iniciaron la inmunización de su población. En Israel, país que también inició la vacunación masiva en diciembre de 2020, se con"rmó la efectividad de este tipo de vacuna, tal como habían indicado ensayos previos. El reto de Comirnaty es la necesidad de refrigeración. En principio se anunció que esta debería mantenerse a -70 °C, aunque luego la empresa fabricante a"rmó que la vacuna podría permanecer estable a temperaturas entre -25 y -15 °C.

La vacuna de Moderna, también llamada mRNA-1273, fue autorizada por la FDA, en Estados Unidos, una semana después de la de P"zer- BioNTech. Esta vacuna tiene el mismo principio de RNA mensajero de la proteína Spike. De esta se deben administrar

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dos dosis con dos semanas de diferencia para obtener una e"cacia de 94.5%. Moderna trabaja para producir entre 600 y 1,000 millones de dosis para el 2021. Además de Estados Unidos de América, la vacuna mRNA-1273 ha sido aprobada en Canadá, el Reino Unido, la Unión Europea y 32 países más. De otro lado, la vacuna rusa Sputnik V fue producida en el Instituto Gamaleya. Su principio es similar al de la vacuna de Oxford-AstraZeneca, es decir, RNA mensajero de la proteína Spike dentro de dos adenovirus, llamados ad5 y ad26. De esta se deben aplicar dos dosis, separadas por tres semanas, para obtener una e"cacia de 91.4%. Hoy día 51 países han autorizado la utilización de Sputnik V.

La vacuna Sinovac, también llamada CoronaVac, ha sido producida por una compañía privada China. Como en el caso de Sinopharm, Sinovac es una vacuna inactivada del coronavirus. Dos estudios produjeron e"cacias distintas frente a su uso: 50.38% en Brasil y 83.5 % en Turquía. De esta vacuna, también aprobada en Colombia, se deben administrar dos dosis separadas por un período de dos semanas. Sumándose al grupo de inmunizantes aprobados, la vacuna Sinopharm-Wuhan fue producida por Wuhan Institute of Biological Products como una vacuna inactivada, igual que la bbibp-CorV y CoronaVac. El 25 de febrero fue aprobada su utilización en China.

La vacuna Johnson & Johnson es la primera que utiliza una sola dosis. Desarrollada por Janssen Pharmaceutica, una división de Johnson & Johnson con sede en Bélgica, en colaboración con Beth Israel Deaconess Medical Center (Boston, Estados Unidos de América). Está basada en DNA que codi"ca la proteína Spike del coronavirus insertado en el Ad26. Puede ser refrigerada a 2-8°C hasta por tres meses. Esta es la tercera vacuna en ser aprobada en Estados Unidos de América. La vacuna de Bharat Biotech fue

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producida por el Indian Council of Medical Research y el National Institute of Virology, en India. La compañía de origen indio Bharat Biotech produce Covaxin, vacuna del coronavirus inactivado. De esta se deben administrar dos dosis en un período de cuatro semanas para obtener una e"cacia de 80.6%.

Producir una vacuna es un proceso que generalmente requiere años de investigación y la realización rigurosa de pruebas clínicas. Durante el año pasado muchos países y sus equipos cientí"cos iniciaron el diseño para la producción de vacunas contra la Covid-19 seguras y efectivas. La ciencia ha actuado en consecuencia a una velocidad inusitada. Actualmente se están evaluando 76 vacunas en humanos -de las cuales 22 han llegado a las etapas "nales de prueba- y por lo menos 77 en animales. Esto representa un total de 153 vacunas en desarrollo.

2.4. Vacunación de Covid-19

Una vez que se cuenta con las vacunas aprobadas, los Estados deben garantizar el acceso de la población y su distribución equitativa, lo cual involucra principalmente al sistema de salud en sus diferentes niveles. En ese sentido, la OMS y la OPS han publicado guías técnicas para orientar, entre las que destacan: Las orientaciones para la plani"cación de la introducción de la vacuna contra el Covid-19, publicadas con la "nalidad de que los países identi"quen los componentes claves que deben fortalecer para la implementación de planes nacionales de vacunación.Entre las recomendaciones principales "guran (OPS, 2020): 1) Establecer metas de vacunación considerando la situación epidemiológica, las poblaciones que corren mayor riesgo y el acceso a la vacuna, buscando proteger la integridad del sistema de salud y la infraestructura para la continuidad de los servicios

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esenciales. Se sugiere vacunar inicialmente a los trabajadores de salud de todos los niveles de atención, maestros y de otros servicios esenciales; 2) revisar la legislación vigente a "n de implementar leyes que favorezcan la toma de decisiones en materia de Covid-19 y la adquisición de vacunas, entre otros temas; 3) los países deberán desarrollar los lineamientos técnicos que de"nan los grupos prioritarios para la vacunación y las metas a nivel nacional, subnacional y local; 4) estimar las necesidades preliminares de vacunas, jeringas e insumos teniendo en cuenta los datos de los planes nacionales para la vacunación de los diferentes grupos de riesgo; y 5) de"nir la población meta a vacunar, por objetivos y grupos prioritarios a nivel nacional, regional o local. Asimismo, se sugiere de"nir las fases de la campaña según la disponibilidad de la vacuna (Gestión, 2020).

2.5. Estrategias de vacunación: etapas y logística

La logística de un programa de vacunación tomando en cuenta la diversidad de vacunas potencialmente disponibles a nivel mundial representa un gran reto que requiere de la expansión de la infraestructura nacional existente, tanto física como operativa, para poder implementar una estrategia de inmunización en la que intervienen factores que varían entre las diferentes vacunas disponibles. Como ejemplo de ello, la cadena de frío (ultracongelación vs. congelación / refrigeración) y los esquemas de aplicación (una vs. dos o más dosis).

A nivel internacional se considera una mayor factibilidad de aplicación en las zonas urbanas para las vacunas que requieren ultracongelación, mientras que para las vacunas que solo requieren congelación y/o refrigeración es más factible aplicarlas en las regiones rurales. En cuanto a esquemas (una versus dos o más dosis), se requiere considerar la posibilidad de tiempos

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distintos de acuerdo con cada vacuna entre la primera dosis y el refuerzo, en caso de que así se requiera. Además, existe mayor di"cultad de completar esquemas que requieren más de una dosis de vacuna en personas que viven en regiones de más vulnerabilidad geográ"ca (INFOBAE, 2020).

VACUNA

3. VACUNAS CONTRA EL SARS-COV-2

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En la actualidad, hay tres tipos principales de vacunas contra la Covid-19 que ya están o pronto entrarán en la etapa de ensayos clínicos a gran escala (fase 3) en los Estados Unidos de América. A continuación, se describe cómo actúa cada tipo de vacuna para hacer que nuestro organismo reconozca el virus que causa el Covid-19 y nos proteja de este.

En una pandemia la carrera contra el tiempo es vital en aras de conseguir una vacuna e"caz. Las vacunas propuestas para SARS-CoV-2 se basan en tecnologías como ácidos nucleicos (DNA y RNA), subunidades proteicas recombinantes, vectores virales, virus inactivados y partículas similares a virus, propuestas que tienen como principal blanco la proteína S involucrada en el ingreso del virus a células epiteliales (Azevedo, et al., 2020).

Vacuna BNT162b2/P"zer: Es otra vacuna mRNA que concluyó la evaluación preliminar de la fase 3 con una efectividad del 95%. Originalmente dos candidatos fueron estudiados, eligiendo el BNT162b2 por tener menos efectos secundarios. En julio de 2020 empezaron su fase 3 con 44,000 voluntarios, incluyendo EE.UU., Argentina y Brasil (Burki, 2020).

Vectores Virales: Otra plataforma importante son los vectores virales, aunque solo hay una vacuna aprobada para uso en humanos utilizando DNA insertada en el virus de la estomatitis (con capacidad de replicación). Esta es la vacuna para evitar la infección con el virus de Ébola. En el mundo Occidental no existe ninguna vacuna aprobada utilizando vectores virales inertes (sin capacidad de replicación). Hay varios estudios promisorios donde análogos sintéticos de la espiga viral del coronavirus es introducido en un virus inerte, usualmente el adenovirus. Hay cuatro de mayor interés: vacuna Oxford/AstraZeneca, vacuna rusa Sputnik V, vacuna Johnson & Johnson y vacuna CanSino (Ciapponi, 2020).

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Vacuna Oxford/AstraZeneca: El producto es designado ChAdOx1nCoV-19. Utilizaron un vector viral inerte, un adenovirus que infecta a chimpancés. En el adenovirus inerte, mediante ingeniería biológica, se insertó parte del gen de la espiga viral del coronavirus. Los investigadores publicaron estudios preliminares en humanos en 2020, estos comprendieron estudios randomizados donde resultados de la vacuna se compararon a un grupo control que recibió vacuna contra el meningococo. Estudiaron el producto en 1,077 adultos a quienes les inyectaron una sola dosis, a 10 voluntarios se les inyectaron dos dosis, 28 días aparte. Se observó que el título del anticuerpo fue mayor cuando se usaron dos dosis. Los anticuerpos neutralizantes se hicieron presentes en un 100% de sueros estudiados. Efectos secundarios se observaron de 27% a 70% de inmunizados y esto fue estadísticamente mayor que el grupo placebo.

Hubo una pausa temporal en el estudio por un efecto secundario neurológico importante en un voluntario en el Reino Unido, el comité evaluador levantó la pausa y el estudio continuó. Hubo una comunicación de prensa donde los investigadores anunciaron una efectividad del 70% en algunos grupos hasta el 90%. Sin embargo, ha habido algunas irregularidades en la administración del producto y se espera esclarecimiento del proceso o estudios adicionales (Corum, et al., 2020).

Vacuna Sputnik V: La vacuna rusa producida por el laboratorio Gamaleya utiliza los vectores adenovirus recombinado 5 (rAd5) y adenovirus recombinado 26 (rAd26). Ambos vectores tienen insertado el código genético de la espiga del SARS-CoV-2 (rAd5-S y rAd26-S). Los investigadores han publicado los resultados de dos estudios de fases 1 y 2, donde la vacuna fue inyectada en 38 voluntarios en cada estudio, un grupo recibió rAd5-S o una dosis de rAd26-S y el otro grupo ambos rAd5-S y rAd26-S. El

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primer estudio utilizó vacuna que fue previamente congelada y el segundo grupo vacuna previamente lio"lizada y reconstituida (Hadaya & Benharash, 2020).

Vacuna Johnson & Johnson: La compañía farmacéutica Janssen, perteneciente a Johnson & Johnson, realizó un ensayo clínico a doble ciego con un grupo placebo en 60,000 voluntarios. El producto es un vector adenovirus 26, que no puede replicar, y donde se ha insertado el código genético de toda la espiga viral (Ad26.COV2S). En un modelo animal (Rhesus macaco) una inyección intramuscular de la vacuna fue su"ciente para inducir una excelente respuesta de anticuerpo neutralizante, aún más protegió a los animales cuando fueron expuestos a infección con SARS-CoV-2.

Vacuna CanSino (Higazi, 2020): El laboratorio CanSino Biologics, de China, formuló una vacuna utilizando un vector adenovirus recombinado 5, el vector expresa el código genético completo de la espiga del virus. Esta vacuna fue estudiada en 108 voluntarios, quienes recibieron una de tres dosis: 5 x 10o 1 x (11) (11) 10o 1.5 x 10 partículas virales. Los anticuerpos neutralizan la vacuna inactivada - Sinopharm. Esta vacuna ha sido preparada por Sinopharm en China. La vacuna es producida con métodos tradicionales, el virus es cultivado en células Vero que son certi"cadas para la elaboración de vacuna. Una vez conseguidos los productos virales se inactivan con beta propriolactona. Tres dosis fueron estudiadas en 96 adultos. Luego en fase 2 la dosis de 5 microgramos fue administrada a 224 adultos quienes fueron randomizados a recibir vacuna o placebo. Se utilizó dos esquemas de inmunización días 0 y 14 días, 0 y 21. Anticuerpo neutralizante a los 14 días después de la última inyección de vacuna. La fase 3 se llevó a cabo en 21,000 voluntarios en varios países, incluyendo el Perú (Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez, 2020).

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3.1. Vacunas basadas en epítopos

Una de las estrategias para el desarrollo de vacunas contra Covid-19 es el uso de la glicoproteína S trimérica del SARS-CoV-2 como inmunógeno. De hecho, gran parte de las vacunas que se utilizan en ensayos clínicos se basan en el uso de la proteína S completa. La glicoproteína S promueve la entrada del virus a la célula blanco por la unión al receptor de angiotensina II (ECA2) y determina el tropismo del huésped. Se han identi"cado anticuerpos monoclonales neutralizantes de pacientes con Covid-19 dirigidos, principalmente, contra esta proteína, que impiden la unión del virus con su receptor en la célula blanco. La identi"cación de las secuencias especí"cas de la proteína a las que se dirigen estos anticuerpos ha sido un área de interés para el desarrollo de vacunas contra SARS-CoV-2. Se han logrado identi"car varios determinantes antigénicos (epítopos) de la glucoproteína S del SARS-CoV-2 mediante el uso de herramientas como la microscopía electrónica e inmuno informática. Con base en enfoques in silico se diseñó una vacuna de múltiples epítopos contra SARS-CoV-2 compuesta de 425 aminoácidos que, potencialmente, desencadena una respuesta celular T CD4+ y CD8+ (Laborda, 2020).

3.2. Vacunas de ácidos nucleicos para Covid-19

Las de tipo ADN son plásmidos que contienen secuencias que codi"can antígenos virales. Al administrar estas vacunas las proteínas virales se producen a expensas de la síntesis realizada por células del huésped. Las vacunas de tipo ARNm funcionan de modo similar, pero inician un paso antes de la síntesis proteica, simulando el proceso infeccioso de producción y procesamiento de proteínas virales, conllevando a activación de linfocitos T CD4+, CD8+ y producción de anticuerpos (La Nación, 2020).

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Varias compañías están desarrollando vacunas contra SARS-CoV-2 basadas en ácidos nucleicos (ARNm y ADN). El material genético se modi"ca para hacer copias de la proteína deseada, en este caso de la proteína S. Actualmente se encuentran en ensayos clínicos vacunas basadas en esta plataforma. La vacuna de plásmido de ADN, que requiere electroporación para facilitar la entrada a las células, y dos vacunas de ARNm encapsulado en nanopartículas lipídicas para proteger el material genético (Lavieri, 2020).

Las vacunas ARNm contienen material del virus que causa la Covid-19, el cual instruye a nuestras células a crear una proteína inocua que es exclusiva del virus. Una vez que nuestras células copian la proteína destruyen el material genético de la vacuna. Nuestro organismo reconoce que esa proteína no debería estar presente y crea linfocitos T y linfocitos B que recordarán cómo combatir el virus que causa la Covid-19 si nos infectamos en el futuro (Mehra, et al., 2020).

En resumen, las vacunas basadas en esta plataforma se pueden producir rápidamente con la secuencia conocida de SARS-CoV2, lo que permite una incorporación rápida de estas vacunas para uso clínico. Vacunas con ARN y ADN: un enfoque pionero que utiliza ARN o ADN genéticamente modi"cado para generar una proteína que por sí sola desencadena una respuesta inmunitaria (Nature Brie"ng, 2020).

Las vacunas basadas en genes transportan las instrucciones genéticas para que las células del huésped fabriquen el antígeno deseado, lo que hace que el proceso se parezca mucho a una infección natural. No se suministra la proteína inmunizante, sino el material genético que instruye sobre cómo fabricarla. Este abordaje no es completamente nuevo, ya que las vacunas de

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virus atenuados incorporan sus instrucciones genéticas para ofrecérselas al huésped. En estas nuevas vacunas basadas en genes o en vectores los cientí"cos sintetizan e insertan esas instrucciones del patógeno para inducir respuestas inmunes. El director del National Institute for Allergy and Infectious Diseases, de los Estados Unidos de América, ha declarado que con estas plataformas la vacunología ha cambiado radicalmente en los últimos diez años.

Los vectores son virus no dañinos y, en general, no replicantes, que mediante técnicas de ingeniería genética transportan la información deseada. En los diseños de vacunas de ADN o de ARN se entrega el ácido nucleico desnudo, o más recientemente, encapsulado en un transportador lipídico. Con estas plataformas tan versátiles el uso de los mismos métodos de producción y de puri"cación pueden utilizarse para elaborar vacunas frente a enfermedades distintas, incluso entre las plataformas de las vacunas génicas algunas tienen ventajas adicionales (Ricchione, 2020).

Al contrario de las vacunas de vectores, las de ADN y las de ARN eliminan el riesgo de la inmunidad preexistente que puede limitar su efectividad. Esta inmunidad previa puede ser más frecuente en unas áreas geográ"cas respecto de otras, lo que implica que puede variar la efectividad de las vacunas de vectores -la prevalencia de anticuerpos neutralizantes frente al vector Ad5 puede oscilar entre el 69% en los Estados Unidos de América y el 80% en África-. Una ventaja de las de ARN sobre las de ADN radica en que en estas últimas el material genético debe entrar previamente en el núcleo de las células del huésped, donde se transcribe a ARN mensajero para pasar al citoplasma donde en los ribosomas se produce la proteína. Además, la información genética solo puede penetrar en el núcleo cuando

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se divide la célula, lo que hace al proceso muy ine"ciente. Una manera de resolver esta contingencia consiste en administrar la vacuna utilizando impulsos eléctricos para aumentar la captación del ADN. Las de ARN obvian este paso y el 95% de las células que se enfrentan al ARN lo captan y elaboran proteínas, lo que constituye un proceso muy e"ciente (Sociedad Argentina de Virología, 2020).

3.3. Vacuna con ARN mensajero Son vacunas que utilizan uno o más genes propios del coronavirus para provocar una respuesta inmune. En este caso lo que se inocula en la persona es una porción de material genético del virus para que desarrolle en el organismo la proteína del virus “Spike”. Esa proteína es la parte del virus que le permite anclarse a las células humanas para luego penetrarlas, replicarse (multiplicarse) y generar daño a gran escala. La vacuna que desarrolla P"zer BioNTech y la del laboratorio norteamericano Moderna son de este tipo. La ventaja principal es que es fácilmente escalable, porque ese material genético es muy fácil de sintetizar en masa (Spinner, 2020).

3.4. Vacunas de virus

Utilizan directamente SARS-CoV-2 en forma debilitada (atenuada) o inactivada. Se han desarrollado algunos mutantes atenuados eliminando el gen para la proteína E del virus, anulando su virulencia y generando anticuerpos neutralizantes en animales inmunizados, sugiriendo que podría ser el primer paso en el desarrollo de una vacuna atenuada del virus.

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Al menos siete equipos están desarrollando este tipo de vacuna (Beijing), quienes prueban en humanos una versión inactivada del virus SARS-CoV-2. Solo un candidato a vacuna utilizando un virus atenuado vivo tradicional se encuentra en desarrollo por Codagenix junto con el Instituto del Suero de la India. En conclusión, las vacunas con virus inactivados o atenuados: utilizan un virus previamente inactivado o atenuado, de modo que no provoca la enfermedad, pero aun así genera una respuesta inmunitaria (OPS, 2020).

3.5. Vacuna a virus inactivados

Son vacunas que utilizan virus debilitados o inactivados para provocar una respuesta inmune. Se obtienen fracciones del virus mediante la inactivación del germen por medios físicos como el calor o químicos. Esas fracciones despiertan una respuesta inmunitaria del organismo capaz de responder contra el virus en caso de entrar en contacto con el individuo. La respuesta inmunitaria es menos intensa y duradera que en el caso de las vacunas a vivas como las de sarampión, paperas o rubeola, y es de tipo humoral, es decir, de producción de anticuerpos (Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez, 2020). Vacunas de este tipo son las de polio inactivada, hepatitis A, rabia y la de in#uenza.

El Instituto de Productos Biológicos de Wuhan desarrolló una vacuna de virus inactivado. Sinopharm realizó ensayos de Fase III en Emiratos Árabes Unidos, una vacuna que se aplicará en dos dosis y será producida en base al virus inactivado. La misma técnica utiliza otro emprendimiento chino del consorcio Sinovac. En colaboración con el Consejo Indio de Investigación Médica y el Instituto Nacional de Virología la empresa india Bharat Biotech diseñó una vacuna llamada Covaxin basada en una forma inactivada del coronavirus (Yeming Wang et al., 2020).

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3.6. Vacunas de vectores virales

Consisten en virus modi"cados genéticamente expresando antígenos de otros microorganismos. Se encuentran en desarrollo 15 vacunas de este tipo para la expresión del antígeno S, dentro de estas se halla la propuesta por la Universidad de Oxford, denominada vacuna vectorial ChAdOx1 nCoV-19, que emplea adenovirus de chimpancé. Así mismo, CanSino Biologics (China) está desarrollando Ad5-nCoV empleando adenovirus y se encuentra a nivel de ensayos clínicos (Peele, 2020).

Otra plataforma para la elaboración de vacunas contra Covid-19 es mediante el uso de vectores recombinantes vivos, que son capaces de administrar antígenos del agente infeccioso contra el cual se desea montar una respuesta inmunitaria protectora. Los vectores virales recombinantes, o modi"cados, se han utilizado con frecuencia como vehículos para introducir el material genético del antígeno de interés al receptor para su inmunización. Los vectores virales pueden ser virus replicantes o no replicantes; los virus no replicantes se han utilizado, sobre todo, en ensayos clínicos porque se consideran más seguros, aunque los virus replicantes inducen una respuesta inmunitario celular más robusta (Yzuel Toro, M. et al., 2020).

Existen numerosos vectores virales en investigación para el desarrollo de vacunas: adenovirus, retrovirus-lentivirus, alfavirus, herpes virus, entre otros. La elección del vehículo viral adecuado depende de su capacidad para recibir fragmentos de genes extraños, junto con secuencias reguladoras de manera estable, de su capacidad de replicación dentro del huésped, sin que persista o integre al genoma del huésped, y lo más importante, que no induzca enfermedad (OMS, 2020).

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En la actualidad, una vacuna, posiblemente útil, que utiliza un adenovirus tipo 5 como vector se encuentra en fase de investigación. La Universidad de Oxford desarrolló una vacuna contra Covid-19 que utiliza el vector Ad de chimpancé recombinante (ChAdOx1): se encuentra en fase de investigación. Para el desarrollo de vacunas contra Covid-19 también se están utilizando otros vectores virales, como el adenovirus 26 de replicación defectuosa (rAd26). Esta plataforma tiene el potencial para que pueda fabricarse a gran escala.

Las vacunas de vectores contienen una versión debilitada del virus vivo, un virus diferente del que causa el Covid-19, con material genético del virus que causa la enfermedad incorporado (vector viral). Una vez que el vector viral está en nuestras células el material genético les da instrucciones a las células para que produzcan una proteína que es exclusiva del virus que causa el Covid-19. Con estas instrucciones nuestras células hacen copias de la proteína. Esto despierta en nuestro organismo una respuesta y empieza a crear linfocitos T y linfocitos B que recordarán cómo combatir el virus si nos llegamos a infectar en el futuro. En conclusión, las vacunas con vectores virales: utilizan un virus genéticamente modi"cado que no puede provocar la enfermedad, pero sí puede producir proteínas de coronavirus para generar una respuesta inmunitaria segura (Oxford University, 2020).

Para las vacunas de vectores virales contra el Covid-19, el vector (no el virus que causa el Covid-19, sino otro virus menos nocivo) ingresa a una célula dentro de nuestro organismo y usa la maquinaria celular para producir una porción inocua del virus que causa la enfermedad. Esta porción se conoce como proteína Spike y solo está presente en la super"cie del virus que causa el Coviud-19 (Jackson, Anderson, Rouphael, et al., 2020).

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La célula despliega la proteína Spike sobre su super"cie y nuestro sistema inmunitario reconoce que no pertenece al sistema. Esto desencadena una respuesta de nuestro sistema inmunitario, que comienza a producir anticuerpos y activar otras células inmunitarias para combatir lo que considera una infección. Al "nal del proceso nuestros organismos habrán aprendido cómo protegernos de una infección futura por el virus que causa el Covid-19. El bene"cio es que recibimos la protección de una vacuna sin tener que arriesgarnos a sufrir las consecuencias graves de contraer el Covid-19. Cualquier molestia temporal que pueda sufrir después de aplicarse la vacuna es una parte natural del proceso y una indicación de que la vacuna está actuando (Lambert, Ambrosino, Andersen, et al., 2020).

Vacuna con virus vectores: Son vacunas que utilizan un virus para introducir genes de coronavirus en las células. Las células producen proteínas virales que provocan una respuesta inmunitaria, pero el virus no puede replicarse. Utilizan virus que producen afecciones menores en otros animales como el chimpancé. A ese virus, que no provoca enfermedad en los humanos (virus no replicante), se lo modi"ca para que, como un caballo de Troya, transporte la proteína “Spike”. En contacto con el sistema de defensas del individuo el organismo desarrolla anticuerpos para neutralizar al virus. La vacuna desarrollada por la Universidad de Oxford en asociación con AstraZeneca es de este grupo (Mulligan, Lyke, Kitchin, et al., 2020).

Otra vacuna que sigue este principio es la Sputnik V, presentada por Rusia y desarrollada por el Instituto de Investigación Gamaleya, y tiene la particularidad de que utiliza dos vectores virales (Ad 26 y Ad5) en dos dosis sucesivas (Burki, 2020). Otros ejemplos son la impulsada por CanSino Biologics, de China (Ad5), actualmente en Fase III y que en Argentina se asociaría

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con el Laboratorio Cassará para envasar y distribuir, así como la de Johnson & Johnson, mediante su laboratorio Janssen en Bélgica, que utiliza como vector el Ad26 (Falegatti, EwerK, Aley, et al., 2020).

3.7. Vacunas con proteínas

Este tipo de vacunas están basadas en subunidades proteicas, péptidos sintéticos o proteínas recombinantes, ya sea de forma completa o subunidades del antígeno deseado, haciéndolas así más seguras por incluir los antígenos puros. Una desventaja es que inducen respuesta inmune por anticuerpos sin participación de linfocitos T CD8+, fundamentales en inmunidad viral y requieren en su composición un adyuvante para obtener respuesta inmune adecuada.

La Universidad de Queensland (Australia) desarrolló un candidato con estudios preclínicos en desarrollo, basada en que las subunidades libres del trímero de la proteína S son inestables, para lo cual ideó la técnica de abrazadera molecular que estabiliza los trímeros, esperando que los anticuerpos producidos sean especí"cos para esta forma bloqueando la unión virus-célula blanco. Clover Biopharmaceuti Cals (China) está desarrollando una posible vacuna basada en el mismo principio. De esta manera las vacunas basadas en proteínas: utilizan fragmentos inocuos de proteínas o estructuras proteínicas que imitan el virus causante de la Covid-19 con el "n de generar una respuesta inmunitaria (Shen, C.; Wang, Z.; Zhao, F.; Yang, Y.; Li, J.; Yuan, J. et al., 2020).

3.8. Vacunas de proteínas recombinantes

La proteína S puede expresarse a través de tecnología tradicional de proteínas recombinantes, como la que se utiliza para la

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producción de vacunas de la hepatitis B o las del virus del papiloma humano. Esto implica insertar la secuencia de ADN que codi"ca a la proteína en células bacterianas, levaduras o de mamífero, que tienen la capacidad de producir la proteína deseada, que "nalmente es puri"cada para ser probada como vacuna. Además, estas vacunas requieren un coadyuvante para inducir una respuesta inmunitaria predominantemente de tipo Th1. Las vacunas de subunidades proteicas incluyen porciones inocuas (proteínas) del virus que causa el Covid-19, en lugar del germen completo. Una vez vacunados nuestro sistema inmunitario reconoce que las proteínas son ajenas a nuestro organismo y comienza a crear linfocitos T y anticuerpos. Si nos llegamos a infectar en el futuro las células de memoria reconocerán al virus y lo combatirán (The Lancet, 2020).

3.9. Vacunas inactivadas

La inactivación del virus para generar una respuesta inmunitaria, sin producir enfermedad, es otra estrategia bien conocida para el desarrollo de vacunas. Al momento se encuentran tres vacunas inactivadas en fase clínica de investigación en China. El esfuerzo global para el desarrollo de vacunas, en respuesta a la pandemia de Covid-19, no tiene precedentes en términos de escala y velocidad.

Es necesaria una estrecha coordinación internacional y cooperación entre los desarrolladores de vacunas para asegurar que las vacunas elegidas, luego de asegurar su inmunogenicidad, efectividad y seguridad, se fabriquen en cantidades su"cientes y sean suministradas de manera equitativa a todas las áreas afectadas (The Lancet, 2020).

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La crisis sanitaria generada por el SARS-CoV-2 y el impacto que está teniendo en la economía mundial ejercen presión sobre las naciones afectadas, así que ha movilizado a los diferentes grupos de investigación y a la industria farmacéutica para acelerar los esfuerzos y encontrar una cura para la Covid-19. Aunque algunos avances se han obtenido en un corto periodo en la identi"cación de agentes terapéuticos que ayudan a combatir la infección.

La colaboración entre el sector público, las universidades y el sector privado se ha convertido en una actividad esencial en la carrera. Un avance acelerado se ha logrado gracias a que los investigadores están basando el diseño de las vacunas experimentales contra el Covid-19 en conocimientos obtenidos al desarrollarlas contra otros coronavirus. Dicho aprendizaje ha permitido la identi"cación rápida de epítopos especí"cos para el blanco, los cuales permitirían producir anticuerpos neutralizadores (Tilocca, B.; Soggiu, A.; Musella, V.; Britti, D.; Sanguinetti, M.; Urbani, A. et al., 2020).

Además, las plataformas que se están utilizando logran inducir tanto la reacción efectiva de las células T como la de potentes anticuerpos neutralizadores y pueden incorporar, asimismo, productos adyuvantes que mejoran la inmunogenicidad. Las vacunas experimentales más avanzadas en su evaluación clínica son las producidas por Sinovac Biotech (China), la conocida como ChAdOx1 nCoV-, de la Universidad de Oxford/AstraZeneca (Reino Unido), la desarrollada por la compañía Moderna (Estados Unidos de América) y la de la compañía P"zer en colaboración con BioNTech (Estados Unidos de América). La vacuna de Sinovac Biotech está siendo probada en Brasil en colaboración con el Instituto Butantan. La CoronaVac se basa en partículas inactivadas del virus SARS-CoV-2 que no producen la enfermedad, pero sí permiten generar una reacción inmunitaria óptima (OMS, 2020).

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Las vacunas de Moderna y P"zer se basan en una nueva tecnología que permite su desarrollo y manufactura más rápidamente que los métodos tradicionales. La tecnología utiliza ARN mensajero, o lo que se conoce como ARN mensajero sintético (mRNA), que no causa infección ni síntomas asociados con la Covid-19, pero que, al inyectarse e introducirse en las células humanas, genera un fragmento de la proteína de la espícula del coronavirus, lo que es su"ciente para que se dé la reacción inmunitaria.

La vacuna de Moderna se conoce como mRNA-1273. En un estudio clínico dirigido por el National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAD), de Estados Unidos de América, esta vacuna resultó en general segura y fue bien tolerada por los participantes, que desarrollaron anticuerpos neutralizadores el virus. La vacuna de P"zer, conocida como BNT162b2, ha recibido la aprobación fast track de la Federal Drug Administration de los Estados Unidos de América (FDA), lo que permite acelerar la producción y la investigación (The Moscow Times, 2020).

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4. TECNOLOGÍAS USADAS EN LA INVESTIGACIÓN DE VACUNAS

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Se debe destacar que Moderna comenzó las pruebas clínicas de su vacuna basada en ARNm solo 63 días después de la identi"cación de la secuencia genética del virus. Quizá la característica más sorprendente del abanico de vacunas en desarrollo para Covid-19 es la amplia gama de plataformas tecnológicas que se están evaluando, como son las vacunas de ácidos nucleicos (ADN y ARN) y las de vectores virales (replicantes y no replicantes) (Logunov, Dolzhikova, Zubkova et al., 2020).

En concreto, ninguno de los proyectos que ya están en fase clínica lo hace en plataformas autorizadas para la fabricación de vacunas preventivas. No obstante, la mitad de los candidatos en fase preclínica utilizan tecnologías convencionales (proteínas recombinantes, virus vivos atenuados, virus inactivados y partículas similares a virus [VLP]), destacando en primer lugar los que utilizan subunidades de proteínas recombinantes, en concreto la proteína S recombinante puri"cada (obtenida por ingeniería genética), bien como proteína completa, como un fragmento o como proteína de fusión (Walls, 2020). 4.1. Fases de desarrollo de una vacuna

El desarrollo de una vacuna, como el de una molécula nueva con "nes terapéuticos, debe cumplir con algunos pasos antes de ser ofrecida masivamente.

Fase preclínica: Busca resultados experimentales sobre la e"cacia y tolerancia en animales para luego investigar en seres humanos. Los estudios preclínicos usan sistemas de cultivos de tejidos o cultivos de células y pruebas en animales, que pueden ser ratones o monos, para evaluar la seguridad de la vacuna candidata y su capacidad para desencadenar una respuesta inmunológica, es

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decir, la capacidad del organismo de defenderse con medios propios (anticuerpos) a esa infección (Wu, Z. y McGoogan, J., 2020).

Fase I: Prueba la vacuna en un pequeño número de seres humanos, en general 50 a 100 adultos sanos, con el objetivo de evaluar inicialmente su seguridad y sus efectos biológicos, incluida la inmunogenicidad. Esta fase puede incluir estudios de dosis y vías de administración. La vacuna se administra a un pequeño número de voluntarios con el "n de evaluar su seguridad, con"rmar que genera una respuesta inmunitaria y determinar la dosis correcta. En esta fase, por lo general, las vacunas se prueban en voluntarios adultos jóvenes y sanos (OMS, 2020).

Fase II: Prueba una vacuna que fue considerada segura en la Fase I y que necesita un grupo más grande de humanos, generalmente entre 200 a 1,000 para monitorear seguridad y también los ensayos que determinarán la e"cacia de la vacuna. Las metas de las pruebas de fase II son estudiar la vacuna candidata en cuanto a su seguridad, capacidad inmunógena, dosis propuestas y método de administración. La vacuna se administra a varios cientos de voluntarios con el "n de evaluar más a fondo su seguridad y su capacidad para generar una respuesta inmunitaria. Los participantes en estos ensayos reúnen las mismas características que las personas a las que se prevé administrar la vacuna. En esta fase se suelen realizar múltiples ensayos para evaluar diversos grupos etarios y diferentes formulaciones de la vacuna. Generalmente en esta fase se incluye un grupo al que no se le administra la vacuna, con miras a realizar comparaciones y determinar si los cambios en el grupo vacunado son atribuibles a la vacuna o se han producido por azar (Zhu, F., 2020).

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Fase III: Tiene como objetivo evaluar de forma más completa la seguridad y la e"cacia en la prevención de las enfermedades e involucran una mayor cantidad de voluntarios (más de 1,000) que participan en un estudio multicéntrico (en distintos lugares) adecuadamente controlado. Las pruebas de fase III son aleatorias y a doble ciego, esto quiere decir que ni el que aplica la vacuna ni quien la recibe sabe si se utilizó la vacuna en estudio o un placebo que puede ser una solución salina, una vacuna para otra enfermedad o alguna otra sustancia.

La vacuna se administra a miles de voluntarios -y se realizan comparaciones con un grupo similar de persona que no fueron vacunadas, pero que recibieron un producto comparador-, a "n de determinar si la vacuna es e"caz contra la enfermedad y estudiar su seguridad en un grupo de personas mucho más numeroso. Por lo general, los ensayos de fase 3 se realizan en muchos países y en numerosos lugares de cada país con el "n de asegurar que las conclusiones respecto de la e"cacia de la vacuna sean válidas en relación con muchas poblaciones diferentes (OMS, 2020).

Fase IV: Son los estudios que ocurren después de la aprobación de una vacuna. Una vez disponibles los resultados de todos esos ensayos clínicos es necesario realizar una serie de pasos que incluyen exámenes de la e"cacia y la seguridad destinados a obtener las aprobaciones reglamentarias y normativas de salud pública. Las autoridades de cada país examinarán minuciosamente los datos del estudio y decidirán si autorizan la vacuna para su uso. Antes de introducir una vacuna en un programa de inmunización es preciso demostrar su seguridad y e"cacia en una población amplia. Las exigencias relativas a la seguridad y la e"cacia de las vacunas son extremadamente altas, habida cuenta de que las vacunas se administran a personas

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sanas y sin enfermedad (Zou, Chen, Zou, Hap, Hao, Han, 2020).Tras la introducción de la vacuna se realiza un seguimiento constante. Existen sistemas de seguimiento de la seguridad y la e"cacia de todas las vacunas. Esto permite a los cientí"cos conocer los efectos y la seguridad de esta. Esos datos se usan para modi"car las políticas concernientes al uso de la vacuna con el "n de optimizar sus efectos y permiten el estricto seguimiento mientras se la utilice (OMS, 2020).

Estos estudios tienen como objetivo evaluar cómo funciona la vacuna. En general son los estudios de efectividad y también siguen monitoreando los eventos adversos. En este caso es de suma importancia porque evalúa la vacuna en grupos de riesgo, por ejemplo, personas con otras enfermedades que son los primeros en los que se busca protección especí"ca (OPS, 2020) (GSK - GlaxoSmithKline, 2020).

4.2. Farmacovigilancia de las vacunas contra el Covid-19

El seguimiento y la vigilancia epidemiológica en la seguridad de la introducción de nuevas vacunas y considerando que se contará con más de un biológico es indispensable para facilitar la detección, investigación y análisis de Eventos Supuestamente Atribuidos a la Vacunación o Inmunización (ESAVI). Es necesario establecer que ante la situación actual las vacunas utilizadas en estas primeras etapas de la inmunización contra Covid-19 son productos nuevos que tendrán una aprobación de uso de emergencia. En este escenario es fundamental la farmacovigilancia de los posibles eventos adversos.

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El Sistema de Vigilancia de los ESAVI garantiza la identi"cación temprana, monitoreo de todos los eventos adversos que pudieran estar relacionados con la aplicación de la vacuna, sus componentes o con el proceso de administración para la generación de una respuesta rápida y apropiada que permita minimizar el impacto negativo en la salud de los individuos y en el programa de vacunación. Los ESAVI pueden ser identi"cados por la persona usuaria, sus familiares, o por el personal de salud. Se debe sospechar de cualquier condición que afecte la salud de una persona a la que le fue administrado un biológico en los primeros 30 días posteriores (Zhou, G. y Zhao, Q., 2020)

4.3. Cómo actúan las vacunas de ARNm contra el Covid-19

Las vacunas de ARNm son un nuevo tipo de vacunas que protegen contra enfermedades infecciosas. Para despertar la respuesta inmunitaria el sistema de muchas vacunas consiste en inyectar el germen atenuado o inactivado en nuestros organismos. No es el caso de las vacunas de ARNm. En lugar de esto enseñan a nuestras células a producir una proteína, o incluso una porción de una proteína, que desencadena una respuesta inmunitaria dentro de nuestro organismo. Esa respuesta inmunitaria, que produce anticuerpos, es la que nos protege de infecciones si el virus real ingresa a nuestros organismos.

Las vacunas de ARNm contra el Covid-19 les dan instrucciones a nuestras células para que produzcan una porción inocua de lo que se conoce como “proteína Spike”. La proteína Spike está presente en la super"cie del virus que causa el Covid-19 (Zhu, Li; Guan, et al., 2020).

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Estas vacunas se aplican en el músculo del brazo. Una vez que las instrucciones (ARNm) se encuentran dentro de las células inmunitarias, las células las usan para producir una porción de la proteína. Una vez que nuestro organismo crea esa porción de proteína la célula descompone las instrucciones para deshacerse de estas. A partir de allí la célula muestra la porción de la proteína creada sobre su super"cie. Nuestro sistema inmunitario reconoce que la proteína es un cuerpo extraño y comienza a generar una respuesta inmunitaria y producir anticuerpos, como sucede cuando se produce una infección natural contra el Covid-19.

Las vacunas de ARNm son nuevas, pero no desconocidas. Los cientí"cos han estado estudiando y trabajando en ellas por décadas. El interés en estas vacunas aumentó porque se pueden desarrollar en un laboratorio con materiales que están disponibles fácilmente. Esto signi"ca que el procedimiento se puede estandarizar y ampliar para que el desarrollo de la vacuna sea más veloz que los métodos tradicionales de producción de vacunas.

Se han estudiado versiones de vacunas de ARNm contra la in#uenza, el zika, la rabia y el citomegalovirus (CMV). Tan pronto como estuvo disponible la información necesaria acerca del virus que causa el Covid-19 la comunidad cientí"ca comenzó a diseñar las instrucciones del ARNm para que las células puedan crear la proteína Spike singular e integrarlas a la vacuna de ARNm.

Es posible que la tecnología de vacunas de ARNm nos permita en el futuro lograr protección para diferentes enfermedades y de esta manera reducir la cantidad de inyecciones necesarias para protegerse contra enfermedades comunes prevenibles con vacunas (Xia, Duan, Zhang et al., 2020).

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4.4. Vacuna contra el Covid-19 de Pfizer-BioNTech

Nombre: BNT162b2Fabricante: P"zer, Inc. y BioNTechTipo de vacuna: ARNm

Vacuna contra el Covid-19 de ModernaNombre: mRNA-1273Fabricante: ModernaTX, Inc.Tipo de vacuna: ARNm

Vacuna Janssen, de Johnson & Johnson, contra el Covid-19Nombre: JNJ-78436735Fabricante: Janssen Pharmaceuticals Companies of Johnson & JohnsonTipo de vacuna: Vector viral

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5. RESPUESTA INMUNE EN LA INFECCIÓN POR SARS-COV-2

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El Covid-19 se puede dividir en tres fases: asintomática con o sin virus detectable; sintomática no grave con presencia de virus y sintomática respiratoria grave con alta carga viral. Los linfocitos T (LT), linfocitos B (LB) y las asesinas naturales (NK) tienen un papel importante en mantener el sistema inmune. En la infección por SARS-CoV-2 los estudios demuestran que hay una marcada linfopenia. En la sangre de un paciente se encontró una linfopenia de LT CD4+ y CD8+, sin embargo, ambas poblaciones presentaban un estatus hiperactivado con altas proporciones de CD4+HLA-DR+ (3,5%) y CD8+CD38+ (39,4%).

Las poblaciones linfocitarias podrían explicar parcialmente el grave daño al sistema inmune. En otros pacientes con infección grave también se han observado linfopenias. Dentro de los grupos celulares más afectados están los LT (CD4+ y CD8+), que estuvieron por debajo de los valores normales y fue más evidente en el caso de los LT CD4+ de pacientes graves (Wrapp, D.; Wang, N.; Corbett, K.S.; Goldsmith, J.A.; Hsieh, C.L.; Abiona, O. et al., 2020).El sistema inmune está desregulado durante el curso de la enfermedad por SARS-CoV-2 y es más crítica cuando el paciente tiene comorbilidades como hipertensión, diabetes, enfermedad obstructiva pulmonar crónica y complicaciones cardiovasculares.

5.1. Tormenta de citocinas en Covid-19

Un incremento exacerbado de citocinas ante la presencia de virus que atacan el sistema respiratorio se de"ne como tormenta de citocinas. Estudios han demostrado que elevadas cantidades de citocinas proin#amatorias en el suero se asocian a la in#amación y al extenso daño pulmonar provocado por el SARS-CoV, MERS-CoV y en SARS-CoV-2. Contrariamente, existen bajos niveles de interferones tipo I, que normalmente forman parte de la respuesta inmune innata. Esto trae como consecuencia la

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supresión de respuestas cooperadoras Th1, lo que favorece el tipo Th2 (Vaccines, 2020).

El incremento de citocinas in#amatorias en pacientes con Covid-19 ha sido demostrado no solo a nivel transcripcional, sino también a nivel proteico en muestras de pacientes donde se encontró un incremento en suero del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), interleuquinas (IL)-2R, IL-6, IL-8 y IL-10 en pacientes con enfermedad grave comparados a los de curso no grave, lo que sugiere un posible rol en el desarrollo de la respuesta hiperin#amatoria de Covid-19 (OMS, 2020).

Es conocido que IL-17 tiene efectos proin#amatorios sobre la inducción de IL-1β, IL-6 y TNF-α, quimiocinas y metaloproteinasas de la matriz. Además, IL-17 junto con IL-22 induce péptidos antimicrobianos en mucosas con los que contribuirían a la formación de un edema potencialmente mortal enriquecido con mucinas y "brina visto en el SARS-CoV-2. El TNF-α y la IL-1 se producen en los pulmones de pacientes con Covid-19 y son fuertes inductores de hialurano sintetasa en células epiteliales CD31+, células epiteliales alveolares EpCAM+ y "broblastos. La hialurano sintetasa puede reducir el hialurano, lo que minimizará la absorción de agua y la formación de una gelatina que invade el pulmón y que contribuye al estrés respiratorio. Otro mecanismo que se activaría por la unión del ARN viral de SARS-CoV-2 al receptor tipo Toll (TLR-9) es la producción de IL-1β que se produce a través de la activación del in#amasoma. Esta citocina causa no solo la in#amación pulmonar, sino también la "ebre y la "brosis (Tilocca, B.; Soggiu, A.; Musella, V.; Britti, D.; Sanguinetti, M.; Urbani, A. et al., 2020).

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5.2. La respuesta natural del cuerpo

El cuerpo tiene diversas maneras de defenderse contra patógenos (organismos causantes de enfermedades). La piel, las mucosas y los cilios (órganos microscópicos "liformes que expulsan los residuos de los pulmones) actúan como barreras físicas para impedir que los patógenos entren en el cuerpo. Cuando un patógeno infecta el cuerpo nuestras defensas, o sea el sistema inmunitario, se activan, atacan y destruyen el patógeno o lo reducen.

Un patógeno es una bacteria, un virus, un parásito o un hongo que puede causar enfermedad. Cada patógeno consta de varias partes, por lo general exclusivas de ese patógeno especí"co y de la enfermedad que causa. La parte de un patógeno que provoca la formación de anticuerpos se llama antígeno. Los anticuerpos producidos en respuesta al antígeno del patógeno son una parte importante del sistema inmunitario. Se puede considerar que los anticuerpos son los soldados del sistema de defensa del cuerpo. Cada anticuerpo del sistema inmunitario está entrenado para reconocer un antígeno especí"co. En el cuerpo tenemos miles de anticuerpos diferentes. Cuando el cuerpo humano está expuesto a un antígeno por primera vez el sistema inmunitario necesita tiempo para responder y producir anticuerpos especí"cos para ese antígeno. Mientras tanto, la persona es vulnerable a la enfermedad.

Una vez que se producen los anticuerpos especí"cos del antígeno estos actúan con el resto del sistema inmunitario para destruir el patógeno y frenar la enfermedad. Los anticuerpos que protegen contra un patógeno dado no suelen proteger contra otro, salvo que dos patógenos sean muy similares entre sí. Una vez que el cuerpo ha producido anticuerpos en su respuesta primaria a

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un antígeno también crea células de memoria generadoras de anticuerpos, que se mantienen vivas aun después de que los anticuerpos hayan derrotado al patógeno. Si el cuerpo se viera expuesto más de una vez al mismo patógeno la respuesta del anticuerpo sería mucho más rápida y e"caz que la primera vez, dado que las células de memoria estarían listas para movilizar anticuerpos contra ese antígeno.

Esto signi"ca que, si una persona se ve expuesta al patógeno peligroso en el futuro, su sistema inmunitario podrá responder inmediatamente y protegerla contra la enfermedad. Las vacunas contienen partes atenuadas o inactivadas de un organismo especí"co (antígeno) que provoca una respuesta inmunitaria en el cuerpo. Las vacunas más recientes contienen las instrucciones para producir antígenos, en lugar del antígeno en sí mismo.

Independientemente de que la vacuna contenga el antígeno o las instrucciones para que el cuerpo lo produzca esa versión atenuada no provocará la enfermedad en la persona vacunada, pero inducirá al sistema inmunitario a responder como lo hubiese hecho en su primera reacción ante el patógeno real. Algunas vacunas requieren la administración de múltiples dosis a intervalos de semanas o meses. En ocasiones esto es necesario para posibilitar la producción de anticuerpos de larga vida y el desarrollo de células de memoria. De esa forma el cuerpo se prepara para combatir el organismo especí"co causante de la enfermedad y recordar el patógeno para combatirlo rápidamente si esto fuera preciso en el futuro.

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5.3. Mejora dependiente de anticuerpos

La ADE es un fenómeno conocido y ocurre cuando los anticuerpos facilitan el ingreso viral a las células huésped. Es una forma alternativa que tienen algunos virus para infectar las células. En este caso los anticuerpos primero se unirán al virus y luego a los receptores Fc de una IgG presentes en células inmunes con lo cual mediarán el ingreso del virus a estas células. Por tanto, la ADE promueve la ingesta celular de complejos virus-anticuerpo a través del receptor FcR u otros receptores, facilitando la infección viral, lo que a su vez promueve las respuestas in#amatorias y la persistente replicación viral en los pulmones de algunos pacientes. Los estudios de los epítopes de la proteína S de los virus SARS-Cov y SARS-Cov-2 indican que existen regiones que no son comunes y que podrían explicar la aparición de la ADE, y que como SARS-CoV, estos anticuerpos también se generarían en pacientes recurrentemente expuestos en un lapso corto al SARS-CoV-2.

Luego de que ingresa el virus y antes de que aparezcan los primeros anticuerpos neutralizantes la respuesta in#amatoria primaria es dirigida por una activa replicación viral, desregulación y respuestas antivirales del huésped, lo que puede incrementar la producción de citocinas y quimiocinas, y el daño celular por apoptosis o piroptosis. Se dice que la mayoría de los pacientes tolerarían este tipo de respuesta con una reducción de la carga viral o incluso eliminación completa del virus seguida por una atenuación de la in#amación; mientras que, en la respuesta in#amatoria secundaria, se inicia con una inmunidad adaptativa y producción de anticuerpos neutralizantes que pueden disminuir la carga viral.

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5.4. El sistema inmunitario: la defensa del organismo contra las infecciones

Para entender cómo actúan las vacunas contra el Covid-19 es útil primero saber cómo combate las enfermedades nuestro organismo. Cuando los gérmenes, como el virus que causa el Covid-19, invaden nuestro organismo atacan y se multiplican. Esta invasión, llamada infección, es lo que causa la enfermedad. Nuestro sistema inmunitario tiene diversas herramientas para combatir las infecciones. La sangre contiene glóbulos rojos que transportan oxígeno a los tejidos y órganos, y glóbulos blancos o inmunitarios que combaten las infecciones. Los diferentes tipos de glóbulos blancos combaten las infecciones de diferentes maneras: Los macrófagos son glóbulos blancos que absorben y digieren los gérmenes y las células muertas o a punto de morir. Los macrófagos dejan en el organismo los llamados antígenos, que son partes de los gérmenes invasores. El organismo identi"ca los antígenos como peligrosos y estimula los anticuerpos para que los ataquen.

Los linfocitos B son glóbulos blancos que actúan como defensa. Producen anticuerpos que atacan las partes del virus que dejaron atrás los macrófagos.

Los linfocitos T son otro tipo de glóbulo blanco. Atacan a las células del organismo que ya están infectadas. La primera vez que una persona se infecta con el virus que causa el Covid-19 su cuerpo puede demorar varios días o semanas en desarrollar y usar todas las herramientas necesarias para combatir los gérmenes y vencer la infección. Después de la infección el sistema inmunitario de la persona recuerda lo que aprendió sobre cómo proteger al organismo de la enfermedad.

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El organismo conserva algunos linfocitos T, conocidos como células de memoria, que entran en acción rápidamente si el organismo se vuelve a encontrar con el mismo virus. Cuando se detectan los antígenos familiares los linfocitos B producen anticuerpos para atacarlos. Los expertos siguen estudiando para comprender durante cuánto tiempo estas células de memoria pueden proteger a una persona contra el virus que causa el Covid-19.

5.5. Cómo actúan las vacunas contra el Covid-19

Las vacunas ayudan a nuestro organismo a desarrollar inmunidad contra el virus que causa el Covid-19 sin que para ello tengamos que contraer la enfermedad. Los diferentes tipos de vacunas actúan de diferentes formas para aportar protección, pero con todos los tipos de vacunas el organismo se queda con un suministro de linfocitos T de “memoria”, además de linfocitos B que recordarán cómo combatir ese virus en el futuro.

Por lo general, después de la vacunación, el organismo demora algunas semanas en producir linfocitos T y linfocitos B. Por consiguiente, es posible que una persona se infecte con el virus que causa el Covid-19 justo antes o justo después de vacunarse y que se enferme porque la vacuna no tuvo su"ciente tiempo para generar protección. A veces, después de la vacunación, el proceso de generar inmunidad puede causar síntomas, por ejemplo, "ebre. Estos síntomas son normales y son una señal de que el organismo está desarrollando inmunidad.

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5.6. Perspectivas terapéuticas

Para infectar una célula el SARS-CoV-2 usa su proteína S, la cual está densamente glicosilada. La proteína S es una proteína trimérica de fusión clase I que existe en una conformación de prefusión metaestable que sufre un reordenamiento estructural sustancial para fusionar la membrana viral con la membrana de la célula huésped. Las investigaciones se están enfocando en la identi"cación de moléculas antivirales dirigidas a la proteína S y en su potencial inmunógeno.

5.7. Inmunidad al SARS Co-V-2

Hay urgencia de entender la epidemiología del SARS-CoV-2, sus manifestaciones clínicas, el tratamiento de la infección y por supuesto entender aún mejor la inmunología de la infección para poder crear vacunas que sean seguras, efectivas y con"ables. La familia de los coronavirus que infectan a los humanos son siete, cuatro de ellos ocasionan el resfriado común, ocurren especialmente en el invierno y tienen morbilidad y mortalidad limitada. La inmunidad a estos virus dura de meses a años y reinfección no es inusual. Los otros tres coronavirus son de mayor importancia por los síntomas y mortalidad elevada que ocasionan, ellos son SARS-CoV-1, descrito en el 2002; MERS (Middle East Respiratory Syndrome), descrito en el 2012 y el SARS-CoV-2, descrito en diciembre de 2019.

El virus infecta al ser humano utilizando regiones de la espiga de su super"cie viral (Spike) y se ancla al receptor Angiotensina Convertidora 2 (ACE2), localizado en super"cie de células humanas. El RNA viral se libera dentro de la célula infectada y mediante translación del RNA produce proteínas virales y se multiplica permitiendo ensamblaje de los demás coronavirus. El

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virus es reconocido por el receptor de la célula B, que produce anticuerpos neutralizantes dirigidos a regiones de la espiga viral y áreas de expresión del ACE2. Este es un importante mecanismo de defensa que puede detener o modular la infección.

Otro importante mecanismo de defensa se mani"esta cuando la célula APC (Antigen Presenting Cell) absorbe al virus y presenta antígenos virales a las células T. Las células Th (Thelper Cells o células auxiliares T) se activan produciendo citoquinas antivirales y permiten la eliminación de las células infectadas con SARS-CoV-2. Es decir, hay una doble respuesta: bloquear al virus para que no ingrese a otras células (linfocitos B) y eliminar células ya infectadas (linfocitos T). Ambas células B y T tienen memoria para proveer inmunidad por algún tiempo, pero aún no sabemos cuánto dura después de la infección con el SARS CoV-2.ELISA (Enzyme-Linked Inmuno Sorbent Assay) es un método colorimétrico establecido para identi"car anticuerpos IgG, IgM o IgA. Se basa en la formación de un complejo inmunológico entre antígeno viral y anticuerpo contra el virus, y es detectado utilizando un compuesto #uorescente, usualmente HRP (Horse Radish Peroxidase).

Existen varias pruebas comerciales que tienen una sensibilidad alrededor de 80% y especi"cidad entre 90 a 100%. Dos métodos son los usuales, el PRNT (Reducción de Placas Virales), que es el más complejo y utiliza SARS-CoV-2 vivo, necesitando cabinas especiales y protección extra para los laboratoristas por la posibilidad de contagio. Usualmente se lee como título de neutralización. Sueros con altos niveles de anticuerpo darán los títulos más elevados.

El otro método utiliza un virus sustituto del SARS-CoV-2, es decir, un pseudovirus para la prueba de neutralización. Algunos

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estudios utilizaron el PsVNA, otros utilizaron Marburg. Estos sustitutos eliminan la posibilidad de infección sin comprometer la integridad de la prueba.

Vacunas contra el SARS-CoV-2: Tradicionalmente las vacunas llevan años en producirse luego de identi"car al producto candidato, se necesita trabajo preclínico en células de cultivo, estudio en animales de laboratorio y la formulación del producto en escala su"ciente para ser aprobado por la organización gubernamental apropiada para su uso en ensayos clínicos, en una cantidad apropiada de voluntarios con atención a la toxicidad y a la e"cacia, las llamadas Fase 1, Fase 2 y Fase 3.

En Fase 1 se inocula la vacuna en pocos voluntarios para descartar excesiva toxicidad. Luego en Fase 2 se inocula en voluntarios buscando la dosis apropiada, observando los efectos secundarios y de"niendo mejor el producto. En Fase 3 se evalúa principalmente la e"cacia en miles de personas, aunque se sigue observando por los efectos secundarios y toxicidad. Fase 3 usualmente comprende dos grupos, un grupo que recibe la vacuna y el otro grupo recibe placebo. Si el producto es exitoso en controlar la infección la vacuna es aprobada y obtiene licencia comercial. Esto conlleva la producción en gran escala y administración a poblaciones que necesitan esta protección.

En esta pandemia los pasos para la preparación de una vacuna contra el SARS CoV-2 se han acortado y, en vez de años, en pocos meses se han descrito varios candidatos. En 2020 se publicó la descripción del genoma viral y en marzo de 2020 laboratorios que tenían experiencia trabajando con otros coronavirus y con diferentes plataformas de formulación de vacunas anunciaron varios productos. Otra razón para la rapidez es que en varios estudios las fases de estudio se han superpuesto, llevándose a

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cabo casi al mismo tiempo, con gran ahorro de tiempo. A pesar de la premura existen evaluaciones intercaladas para asegurar que las vacunas sean aceptables en cuanto a riesgo y e"cacia y puedan recibir plena autorización o autorización de emergencia. La primera publicación fue de una vacuna genética utilizando el RNA mensajero (mRNA) del virus que estimuló inmunidad en animales experimentales y ahora está siendo ensayada en humanos. Existen en la actualidad más de 100 vacunas en estudio, incluyendo una vacuna peruana que se expresa en salmonela y parece ser efectiva en un modelo animal. Estudios en humanos será el próximo paso. De importancia hay alrededor de 50 vacunas en diferentes estadios de estudio, varias en Fase 3 y tres de ellas con autorización provisional en sus países de origen, China y Rusia, a pesar de no haber completado los estadios de la Fase 3.

Como obviamente no se puede describir a todos los candidatos a vacuna nos concentraremos en las más avanzadas. Existen varias plataformas de preparación de la vacuna contra el SARS-CoV-2 descritas en este texto. Se utiliza parte de la espiga del SARS-CoV-2 para preparar vacunas con ácidos nucleicos (mRNA) expresando antígenos virales en vectores virales viables o inertes como el adenovirus, partículas subvirares o modelos más tradicionales con un virus íntegro, ya sea atenuado o inactivado.En el momento actual se entiende que una respuesta inmune balanceada con respecto a anticuerpos protectores y respuesta citotóxica mediada por Th1 sería ideal para proteger contra la infección sin correr el riesgo de enfermedad incrementada por anticuerpos generados por la vacuna (Antibody enhanced disease). Este último es un síndrome que se ha observado con algunas vacunas, donde la persona inmunizada al entrar en contacto con el virus hace una reacción crítica, inesperada y de importancia clínica. Este tipo de reacción se reportó después de

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vacunar contra virus como sarampión, dengue y en un modelo animal para el SARS-CoV.

Código Genético - Vacunas mRNA: Breve explicación de la producción de vacuna utilizando el RNA mensajero. Conociendo el genoma viral y que la espiga del virus contiene áreas antigénicas poderosas se produce un análogo sintético de estas áreas antigénicas. En el caso de la vacuna producida por el laboratorio Moderna y el Instituto Nacional de Salud (NIH), de Estados Unidos, el producto es mRNA1273 rodeado de lípidos para darle mayor estabilidad. En la vacuna producida por BioNtech/P"zer el producto es el BNT162b2. Estas vacunas son administradas mediante inyección en el deltoides. La vacuna que contiene el mRNA viral es tomada por los ribosomas que existen en el citoplasma celular y transmiten el mensaje de producir las proteínas virales especi"cadas por el RNA mensajero. Estas proteínas virales son leídas por el sistema inmunológico humano (o animal) y estimulan la producción de anticuerpos contra el SARS-CoV-2.

Vacuna NIH/ Moderna: Se estudiaron tres dosis: 25, 100 y 250 microgramos. El principal objetivo era observar la toxicidad, pero también evaluar la producción de anticuerpos por el método ELISA, anticuerpos neutralizantes y funciones de la célula T. El título del anticuerpo corresponde a la dosis y se observa entre 300,000 y más de un millón de unidades. Como comparación se evaluó suero de humanos convalecientes de la infección con SARS-Co-V2 y encontraron estos títulos entre 80,000 y 250,000 unidades. Este resultado se interpretó como una respuesta excelente a la vacuna. En cuanto a anticuerpos neutralizantes, Moderna publicó que en el día 43 después de la primera dosis y antes de la segunda inmunización se detectó anticuerpo neutralizante por dos métodos, el pseudotipo lentivirus y la reducción de placas virales del SAR- CoV-2 (CDC, 2020).

VACUNA

6. CORONAVIRUS: MATEMÁTICA DE LA PANDEMIA

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Un rumor se transmite cada día al mismo número de personas que el día anterior. Eso se cumplirá hoy, mañana, pasado mañana y así sucesivamente, de modo que el número de nuevas personas que cada día se enteran del secreto se mantiene constante. En nuestro ejemplo dicho número es uno. Sin embargo, si cada día el rumor se transmite al doble de personas que el día previo, la cantidad de individuos que lo conocen crecerá de manera exponencial: el primer día se enterarán dos personas; el segundo, cuatro; el tercero, ocho, etcétera. El trigésimo día el rumor llegará a la friolera de 230 nuevas personas.

¿De dónde surge esa enorme diferencia entre un caso y otro? La respuesta obedece al distinto comportamiento de las funciones lineales y exponenciales. Las primeras se caracterizan por presentar una tasa de variación constante, en este caso, una persona al día. Las funciones exponenciales, en cambio, tienen una tasa de variación cuyo valor se multiplica cada vez: dos personas oyen el rumor, luego cuatro, luego ocho, luego dieciséis, etc. A diferencia de lo que ocurre si la función es lineal, el crecimiento exponencial se acelera, su tasa de variación aumenta cada vez más rápido.

Ahí radica la diferencia entre que al cabo de 30 días el rumor lo conozcan 31 personas o 2,000 millones. No es más que una consecuencia de que cada individuo se lo revele a dos personas en vez de a una.

6.1. Número de reproducción (R0)

El modelo matemático elemental que acabamos de describir capta la esencia de varios procesos que van mucho más allá de la propagación de rumores. Como cualquier modelo sencillo pasa por alto o simpli"ca varios factores que hacen que en el

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mundo real la situación sea más compleja (como la probabilidad de transmisión de un individuo a otro o el tamaño total de la población). Sin embargo, constituye un magní"co punto de partida para explorar cómo se diseminan las ideas, cómo crecen las poblaciones y, también, cómo se propagan las enfermedades infecciosas.

Las enfermedades infecciosas se extienden igual que un rumor: alguien contrae el patógeno y lo transmite a otra persona. Existen diferencias, por supuesto, pero el mismo modelo matemático básico sirve para describir ambas situaciones. En nuestro ejemplo inicial vimos cómo un pequeño cambio en la tasa de transmisión del rumor provocaba un efecto gigantesco en el número de personas que acababan enterándose pasados unos días. Con las enfermedades infecciosas sucede lo mismo: la diferencia entre contagiar a una persona o hacerlo a dos puede signi"car que nos hallemos ante unos pocos casos aislados o ante una epidemia.La velocidad de propagación de una enfermedad infecciosa depende de todo un abanico de factores biológicos, ambientales y sociales. No obstante, los epidemiólogos resumen el impacto de todos esos condicionantes en una cantidad: el “número básico de reproducción”, denotado R0. Este representa el valor promedio de nuevos contagios que cabe esperar por cada persona infectada.

En los ejemplos, los números básicos de reproducción eran R0 = 1 (cada sujeto revelaba el secreto a una y solo una persona) y R0 = 2 (cada individuo transmitía el rumor a exactamente dos personas). El “período infeccioso” era de un día. En el sarampión el número R0 es de 12 a 18 personas, y el de las paperas de 4 a 7 infectados, y así. Dado que, por término medio, cada persona contagiará a más de una el número de individuos infectados crecerá de manera exponencial, lo que puede desencadenar

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un impacto devastador sobre la población. Sin embargo, dado un R0 que implique un crecimiento exponencial, ¿podemos convertirlo en lineal? En otras palabras, ¿es posible reducir a uno el número de reproducción de una enfermedad?

Es aquí donde intervienen las vacunas. Una persona vacunada desarrolla resistencia frente a la enfermedad. Las tasas de éxito varían, pero, para simpli"car, supondremos que la vacunación brinda una inmunidad completa frente al patógeno. Esto no solo bene"cia de forma directa al individuo vacunado, sino también, de manera indirecta, a toda la población. Si un gran número de personas se vacunan contra una enfermedad esta no se propagará con tanta rapidez.

En la práctica la vacunación generalizada reduce el número reproductivo de la enfermedad. Y si se vacuna una cantidad su"ciente de personas dicho número puede decrecer hasta uno, lo que garantizará que la infección se propagará solo de forma lineal. Podemos entonces plantearnos la siguiente pregunta: ¿Qué fracción de la población ha de vacunarse para que el número de reproducción de una enfermedad baje hasta uno?

Pensemos con detenimiento qué nos dice realmente el número básico de reproducción. Consideremos una epidemia de gripe con R0 = 2. Eso signi"ca que, por término medio, cada persona infectada contagiará a otras dos. Un solo número, R0 = 2, combina una gran cantidad de información: cuán fácilmente se transmite el virus, la duración del período infeccioso y la cantidad media de personas con las que un individuo infectado interactuará durante un cierto intervalo de tiempo. Si diseccionamos con detalle dicho número podremos calcular con facilidad cómo contribuye la vacunación a frenar la enfermedad.

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Supongamos que una persona que ha contraído una gripe con R0 = 2 tiene contacto con otras diez mientras puede contagiar la enfermedad. Podemos plasmar dicha situación en un diagrama en cuyo centro situaremos a la persona con gripe y, alrededor, a las otras diez con quien ha interactuado. Todas ellas presentan un cierto riesgo de contagiarse. Pero el hecho de que R0 = 2 signi"ca que, de media, solo dos de ellas lo harán (véase la "gura 3). Así, pues, podemos concluir que cada persona tiene una probabilidad del 20 por ciento (2/10) de contraer la enfermedad. Ahora imaginemos que dos de esas diez personas están vacunadas. Si suponemos que la vacuna con"ere una inmunidad completa la infección no podrá transmitirse a ellas. Por su parte, cada uno de los ocho contactos restantes seguirá teniendo una probabilidad individual de contagiarse del 20 por ciento. De modo que, en promedio, de esas diez personas ahora enfermarán solo 8 × 0.2 = 1.6.

De modo que, si dos de cada diez individuos se vacunan, una persona infectada contagiará de media a otras 1.6. Gracias a la vacunación el número reproductivo de la enfermedad ha bajado de 2 a 1.6. Entonces, ¿qué hemos de hacer para reducirlo hasta 1 y evitar así el crecimiento exponencial de la enfermedad?

6.2. Frenar el crecimiento exponencial

Consideramos que nuestro enfermo inicial entra en contacto con diez personas durante el período infeccioso y que cada individuo no vacunado presenta un 20 por ciento de probabilidades de contraer el patógeno. Pero ahora supongamos que, de esas diez personas, V están vacunadas. Cabe esperar que, por término medio, se contagie el 20 por ciento de los 10 – V individuos no vacunados; es decir, 0.2 × (10 – V).

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Para conseguir un crecimiento lineal y no exponencial necesitamos que el número promedio de nuevas infecciones sea uno. Por tanto, hemos de resolver la ecuación

0.2 × (10 – V) = 1.

Una simple manipulación algebraica nos revela que el valor V = 5 satisface la ecuación. Veamos qué sucede cuando cinco de las diez personas con las que interactúa el enfermo están vacunadas. En la práctica la vacunación elimina a esos cinco individuos del diagrama de contactos, puesto que ninguno de ellos puede contraer la enfermedad. Por otro lado, cada uno de los cinco sujetos restantes conserva una probabilidad del 20 por ciento de contagiarse, por lo que, en promedio, solo uno de ellos lo hará. De esta manera, al vacunar a la mitad de los individuos, hemos reducido el número reproductivo de 2 a 1.

El proceso puede generalizarse para cualquier número reproductivo básico. Si suponemos que cada individuo infectado entra en contacto con N personas nuevas por período infeccioso cabe esperar que, en promedio, una fracción R0/N de estas enfermará. Pero si, de esas N personas, un número V están vacunadas, entonces el número de nuevas infecciones vendrá dado por la expresión

R0/N (N-V).

Y dado que nuestro objetivo es que dicho número sea igual a 1, hemos de resolver la ecuación

R0/N (N-V) = 1.

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Así la verdadera incógnita es V/N, puesto que esta cantidad representa el porcentaje total de individuos vacunados de la población. Así pues, conviene reescribir la expresión anterior como

V/N = 1-1/R0.

En otras palabras: si la fracción de individuos vacunados entre la población general asciende a 1-1/R0, entonces cada persona infectada contagiará solo a otra. Por tanto, 1-1/R0 es el valor mágico que da como resultado un crecimiento lineal, y no exponencial, de la enfermedad.

6.3. Inmunidad de grupo

Ese porcentaje de vacunaciones consigue una especie de inmunidad colectiva frente a la enfermedad: no impide que todas y cada una de las personas se contagien, pero sí frena la propagación exponencial. Esta propiedad se conoce como “inmunidad de grupo” y el porcentaje de vacunaciones requerido para lograrla se denomina “umbral de inmunidad colectiva”.

La vacunación no solo supone un bene"cio para el individuo vacunado, sino también para toda la población. Cuando se alcanza el umbral de inmunidad colectiva la enfermedad se transmite a una velocidad lo su"cientemente baja para prevenir una posible catástrofe. Otra característica clave de la inmunidad de grupo reside en que no solo protege a las personas vacunadas, sino también a quienes no lo están. Dado que disminuye la probabilidad de que la enfermedad se extienda de manera indiscriminada, todos corren un riesgo mucho menor, incluso quienes no están inmunizados.

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Esto reviste especial importancia para aquellas personas que no pueden vacunarse por motivos médicos. Aunque aquí hemos supuesto que las vacunas son e"caces al cien por ciento, los bene"cios de la inmunidad de grupo pueden lograrse aun cuando su e"cacia sea inferior. Incluso en tales casos la vacunación generalizada reduce la cantidad media de contagios por persona infectada, lo que rebaja el número de reproducción efectivo de la enfermedad.

Hemos visto la descomunal diferencia entre un crecimiento lineal y uno exponencial. En lo que atañe a la transmisión de enfermedades esta distinción puede convertirse en una cuestión de vida o muerte. Las matemáticas que subyacen a la vacunación y a la inmunidad de grupo son importantes.

6.4. Mutaciones y variantes del SARS-CoV-2

Aunque los términos mutación, variante y cepa suelen utilizarse indistintamente para describir la epidemiología del SARS-CoV-2, las distinciones son importantes. La mutación se re"ere al cambio real en la secuencia, por ejemplo, de la glicoproteína de la espiga. Los genomas que di"eren en la secuencia suelen denominarse variantes, es decir, una cepa que tiene un fenotipo demostrablemente diferente (por ejemplo, una diferencia en antigenicidad, transmisibilidad o virulencia).Las mutaciones surgen como un subproducto natural de la replicación viral. Los coronavirus producen menos mutaciones que la mayoría de los virus de ARN porque codi"can una enzima que corrige algunos de los errores cometidos durante la replicación. Hay interés en saber si las mutaciones en la glicoproteína de la espiga median para escapar de los anticuerpos del huésped y si podrían comprometer la e"cacia de la vacuna, ya que la espiga es el principal antígeno viral en las vacunas actuales. Si una

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variante tiene una o más mutaciones en la espiga que aumentan la transmisibilidad podría superar rápidamente y sustituir a otras variantes circulantes. Dado que las vacunas actuales provocan una respuesta inmune a toda la proteína espiga se espera que la protección efectiva pueda seguir produciéndose a pesar de algunos cambios en los sitios antigénicos de las variantes del SARS-CoV-2(6).

Actualmente existen unas 4,000 variantes de coronavirus que circulan por el mundo. Solo una minoría podría tener importancia en modi"car el virus de manera apreciable. Las mutaciones que más preocupan a los cientí"cos son las que tienen una modi"cación en la proteína de la espiga, en particular una conocida como E484K. Esta puede unirse rápidamente a las células humanas e infectarlas más fácilmente, y podría también ser resistente a las vacunas actuales.

La mutación E484K se encontró inicialmente tanto en la variante sudafricana (B1351) como en la brasileña (P1). Pero ahora la mutación E484K ha sido hallada también en la variante británica (B117). Esto signi"ca que la variante que apareció por primera vez en Kent a "nales del año pasado ha mutado una vez más para asemejarse a las otras variantes peligrosas. No es inesperado que se hayan desarrollado nuevas variantes: todos los virus mutan al hacer copias de sí mismos para propagarse, prosperar y maximizar la replicación de su genoma. La mayoría de estas diferencias son intrascendentes. Algunas incluso pueden ser perjudiciales para la supervivencia del virus. Pero otras pueden hacerlo más infeccioso o amenazante. Aparte de la variante de Brasil (también conocida como P.1) la preocupación se centra en unas pocas.

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La variante del Reino Unido o Kent (también conocida como B.1.1.7) es hasta dos veces más mortal que la cepa original. Esta cepa es la más dominante en Gran Bretaña, se ha extendido a más de 50 países y parece estar mutando de nuevo. Y la variante de Sudáfrica (B.1.351) ha sido encontrada por lo menos en otros 20 países, incluido el Reino Unido. Las tres han sufrido cambios en su espiga. Un estudio reciente sugiere que la variante brasileña puede estar resistiendo a los anticuerpos en personas que deberían tener cierta inmunidad por haberse contagiado y recuperado de una versión anterior del coronavirus.

La variante brasileña P.1 ya ingresó a las variantes en la proteína S, que aumentan la cantidad de virus desprendidos por una persona infectada o que aumentan su a"nidad por el receptor ACE2, probablemente incrementen la transmisión del virus, un problema importante en el contexto de una pandemia. Estas ‘mutaciones de escape’ suelen surgir cuando el virus se ve sometido a la presión selectiva de los anticuerpos que limitan, pero no eliminan la replicación viral. En estas condiciones el virus podría encontrar una forma de escapar a esta presión y restaurar su capacidad de reproducirse de manera más e"ciente.

Todas las empresas líderes en vacunas están rediseñando sus componentes de la proteína S para contrarrestar las nuevas variantes, especialmente la B.1.351. Aunque se desconoce si, cuándo y qué variantes adicionales podrían surgir en el futuro, el cambio de secuencia E484K puede representar una solución común mientras el virus se adapta a las presiones de selección de anticuerpos neutralizantes.

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6.5. Variante Delta

Variante Delta (VOC.B.1.617.2), identi"cada inicialmente en India en octubre del 2020, pasó a formar parte de las variantes de interés el 4 de abril del 2021 y a ser considerada como variante de preocupación a partir del 11 de mayo del 2021. Ha sido descrita en 84 países, en la región de las Américas se ha reportado en EE.UU. (52 estados), Canadá, México, Brasil, Argentina, Perú y Chile. Según los datos provenientes de GISAID, al 4 de julio de 2021, se han detectado más de 111 mil muestras secuenciadas de esta variante en todo el mundo (8).

Esta variante consta de más de 15 mutaciones, siendo las de mayor relevancia aquellas que comprometen a la proteína Spike: T19R, L452R, E484Q, T478K, P681R, D950N, de estas E484Q y la L452R en el dominio de unión a receptor (RBD), motivo de su apodo coloquial de “doble mutante” Según la evidencia disponible a la fecha, la variante de SARS-CoV-2 Delta (B.1.617.2) es un 40-60% más transmisible que la variante Alfa (Β.1.1.7). También puede estar asociada con mayor riesgo de hospitalización (11). Además, existe evidencia de que en aquellas personas que solo han recibido esquema parcial de vacunación estarían menos protegidos contra esta variante que contra otras, independiente de la plataforma utilizada (mRNA o vector viral).

6.6. Variante Delta y mutación K417N

Recientemente se han identi"cado dos sublinajes de la variante Delta que destacan por la mutación K417N en la proteína Spike (“Delta plus”), las cuales han sido denominadas AY.1 (B.1.617.2.1) e AY.2 (B.1.617.2.2), descritas por primera vez en abril y marzo de este año, respectivamente, con una propagación por ahora limitada, acumulando a la fecha cada una poco más de 200

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secuenciaciones en la base de datos GISAID. Se debe mencionar que esta mutación K417N es compartida con otros sublinajes de la variante Beta (B.1.351), la cual ha demostrado por un lado una menor a"nidad entre el dominio de unión a receptor (RBD) con ACE2, como también una menor a"nidad con anticuerpos neutralizantes, evadiendo así la respuesta inmune.

Cabe señalar a lo anterior que probablemente esta menor a"nidad por el RBD se compensa con las mutaciones propias de la variante Delta en el RBD que permiten una mayor a"nidad con el receptor, optimizando así su transmisión. Sobre la base de la ventaja de transmisión estimada en esta variante se proyecta que el 70% de las nuevas infecciones por SARS-CoV-2 se deberán a esta variante en Europa a principios de agosto y el 90% de las infecciones a "nales de agosto. A lo anterior, sin embargo, se debe considerar que el riesgo para poblaciones completamente vacunadas es bajo y muy alto para aquellas poblaciones no vacunadas. El potencial impacto debe considerar el universo de población completamente vacunada y el efecto de medidas de contención de salud pública.

La variante Delta ha demostrado tener una transmisibilidad aumentada hasta 60% comparada con la variante Alfa (B.1.1.7) y una mayor tasa de ataque secundario en comparación con otras variantes, con dos veces mayor probabilidad de hospitalización comparada con la variante Alfa. Esta variante posee una mayor capacidad de "jación a las células respiratorias, por lo que una persona infectada tiene una mayor carga viral, con la posibilidad de expeler una mayor cantidad de virus a una persona susceptible. Posee un valor de CT (Cycle Threshold) menor, lo que signi"ca que el número de ciclos de ampli"cación para su detección es menor y una mayor probabilidad de infectar con una menor exposición.

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Hasta el 22 de junio esta variante Delta se ha detectado en 85 países del mundo, incluidos EE.UU., Canadá, México, Brasil, Argentina, Perú y Chile, según la OMS. En Inglaterra esta variante corresponde al 99% de las cepas genotipi"cadas. Se estima que el 70% a 90% de las nuevas infecciones por SARS-CoV 2 en la Comunidad Europea en agosto del 2021 se deben a esta variante. Entre el 1 y el 14 de junio el ISP secuenció 314 genomas completos de SARS COV-2 0,32% de las muestras positivas en el país en ese período – identi"cándose la variante Gamma (B.1.1.28.1; P1) como la predominante, detectada en 205 (65.3%) casos, seguida por la variante Lambda (C.37), detectada en 78 (24.8%) casos.

El  primer caso  de infección por variante Delta (B.1.617.2) diagnosticado en Chile fue detectado por búsqueda activa en un viajero procedente de EE.UU. que fue con"rmado por el ISP el 24 de junio del 2021 y el 28 de junio un segundo caso en un viajero procedente de Armenia. La variante Delta pudiese relacionarse con aumento de hospitalización, admisión en UCI y muertes, según estudios preliminares. Destaca la presencia de síntomas respiratorios altos como congestión nasal, especialmente en adolescentes.

En relación con la respuesta a vacunas la información es limitada,  existiendo evidencia disponible solo para las vacunas P"zer BioNTech-Comirnaty y AstraZeneca-Vaxzevria. La e"cacia y efectividad de las vacunas P"zer-BioNTech y AstraZeneca permanecen similares en relación a protección para enfermedad severa por SARS CoV-2 después de dos dosis. Luego de una sola dosis la efectividad pudiese reducirse en un 17% en comparación a la variante Alfa. Pudiese verse afectada frente a la protección para enfermedad asintomática e infección sin criterios de severidad.

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Del mismo modo, parece existir una reducción de los efectos neutralizantes de los anticuerpos, lo que se traduciría en mayor riesgo de reinfección por la nueva variante. Hasta ahora no hay evidencia disponible en relación con la vacuna Sinovac-CoronaVac respecto a protección frente a la variante Delta. Se ha descrito un sublinaje de la variante Delta, detectada por primera vez el 11 de junio, que presenta una mutación de la proteína Spike, denominada K417N, descrita también en la variante Beta, inicialmente en Sudáfrica, que la haría más transmisible.

6.7. Variante Lambda

El 15 de junio de 2021 el linaje Lambda (C.37) del SARS-CoV-2 fue considerada una variante de interés (VOI) por la Organización Mundial de la Salud. Este linaje tiene una alta prevalencia en algunos países de América del Sur, pero solo se describió ocasionalmente en Brasil. Aquí describimos el primer informe de la variante Lambda del SARS-CoV-2 en el sur de Brasil. La secuencia presenta las ocho mutaciones del linaje que de"nen C.37 (gen ORF1a: Δ3675-3677; gen Spike: Δ246-252, G75V, T76I, L452Q, F490S, D614G y T859N), además de otras 19 mutaciones. Teniendo en cuenta que este VOI se ha asociado con altas tasas de transmisibilidad la posible propagación en la comunidad del sur de Brasil es motivo de preocupación.

VACUNA

7. NEUMONÍA POR CORONAVIRUS

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El 31 de diciembre de 2019 la Organización Mundial de la Salud fue alertada de algunos casos de enfermedad respiratoria de un origen desconocido que emergían de la provincia de Hubei, China, con una presentación clínica que parecía una neumonía viral y manifestaciones de "ebre, tos y disnea. Los pacientes frecuentemente tenían opacidades en el parénquima pulmonar en las radiografías de tórax. Para enero de 2020 había 44 pacientes con este inexplicable agente causal.

Este recién descubierto virus fue llamado temporalmente Covid-19. Un Coronavirus de la familia Coronaviridae del orden Nidovarales, una familia que causa enfermedades que van desde una gripe común a un síndrome respiratorio severo, que muchas veces resulta en admisión a la unidad de cuidados intensivos y medicina crítica (32%) y la muerte (15%). En el primer estudio todos los pacientes tenían anormales hallazgos del tórax en las tomografías computadas de tórax y preliminares reportes indicando opacidades pulmonares bilaterales.

Cada paciente infectado fue evaluado por las siguientes características: 1. Presencia de opacidades similar al vidrio esmerilado, 2. Presencia de consolidación, 3. Número de lóbulos afectados con estas opacidades, 4. Grado de afectación lobar, 5. Presencia de nódulos, 6. Presencia de derrame pleural, 6. Presencia de adenopatía, 7. Presencia de enfermedad pulmonar tipo en"sema o "brosis pulmonar, 8. Otras anormalidades (cavitación, reticulación, engrosamiento septal interlobular, calci"cación y bronquiectasia).

Así cada lóbulo fue valorado con el grado de afectación como: ninguno (0%), mínimo (1-25%), leve (26-50%), moderado (51-75%) o severo (76-100%). Así en este proceso, excluyendo los pacientes sin afectación pulmonar evidente: un 5% tenía afectado

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un lóbulo, 10% tenía afectado dos lóbulos, un 14% tres lóbulos, 19% cuatro lóbulos y un 38% tenía afectado los cinco lóbulos pulmonares. En esta nueva enfermedad del virus Coronavirus la tomografía computada de tórax es un componente clave en el diagnóstico y seguimiento a los pacientes contagiados.

7.1. Cuidado respiratorio en coronavirus

En diciembre del 2019 se inició un brote de neumonía de causa desconocida en Wuhan, que se extendió rápidamente por toda China. Se con"rmó que el agente causal de esta enfermedad es un virus que forma parte de una cepa diferente a la observada en el síndrome de Medio Oriente y el síndrome respiratorio agudo severo (SARS). El nuevo patógeno-coronavirus se denominó inicialmente como el nuevo coronavirus (2019-nCoV), pero el 12 de enero de 2020 la Organización Mundial de la Salud (OMS) lo denomina coronavirus 2019 (Covid-19).

Informes epidemiológicos demostraron una alta infectividad de persona a persona en entornos sociales, familiares y hospitalarios. Ante este rápido aumento de nuevos casos a nivel mundial la OMS declaró el estado de pandemia. Como principal medida terapéutica ante la nueva enfermedad se aplicó el control sintomático. A pesar de ello, el rápido deterioro de la condición de salud de los contagiados demostró la pobre e"cacia del tratamiento sintomático.

En general, los pacientes desarrollaron alteraciones en el sistema respiratorio, llevándolos a neumonía severa, edema pulmonar, síndrome de di"cultad respiratoria aguda. La información disponible acerca de las características clínicas del Covid-19 era escasa; la mayoría de la evidencia cientí"ca disponible se basaba en la experiencia de los diversos grupos de clínicos e investigadores que estaban haciendo frente a la pandemia.

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7.2. Coronavirus: Genoma y relaciones

El Covid-19 forma parte de la familia de los virus conocida como Coronaviridae, los cuales tienen un genoma de ácidos ribonucleicos (ARN) en sentido positivo, con una cadena sencilla que podría variar entre 26 y 32 kb de longitud. A lo largo de la historia se han logrado identi"car hospedadores aviares y mamíferos (camellos, murciélagos, ratones, perros y gatos, entre otros) del coronavirus. Los coronavirus pueden ser patógenos contaminantes o infectantes en los seres humanos. Se asocian a infecciones que generan síntomas de leves a severos.

Se realizó el análisis "logenético de los genomas del coronavirus asociado a los coronavirus representativos, lo que mostró subgéneros. El subgénero Sarbecovirus podría clasi"carse en dos cepas relacionadas así: una asociada al SARS-CoV de Rhinolophus sp., de Bulgaria y Kenia, y otra asociación del 2019-nCoV, de Wuhan, y cepas similares a SARS derivadas de murciélagos de Zhoushan, en el este de China. El 2019-nCoV era diferente del SARS-CoV en la "logenia del gen completo de la ARN polimerasa dependiente de ARN. Esta evidencia indicó que 2019-nCoV es un nuevo coronavirus del subgénero Sarbecovirus.

La descripción de una nueva estructura genómica en coronavirus humano revela que sus propiedades de unión a diferentes receptores son altamente transmisibles entre animales salvajes y humanos, los primeros como hospederos naturales y que en los últimos puede causar desde síndromes gripales hasta neumonía.

7.3. Bioseguridad y personal sanitario

Teniendo en cuenta el mecanismo de propagación del virus y el comportamiento epidemiológico que ha venido presentando

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se han establecido medidas de precaución para la población general y el personal de salud que se encuentra con alto riesgo de contagio. Con respecto a las medidas dirigidas al personal de salud inicialmente se relaciona el uso de equipos de protección personal (EPP), siempre que se esté en contacto con pacientes identi"cados como casos probables o con"rmados, para lo cual se debe contar con el equipo adecuado para evitar la infección por este microorganismo. En este caso los EPP deben incluir: mascarilla quirúrgica, siempre que la distancia que exista con el paciente sea menor de un metro, o mascarilla FFP2 o N95 cuando se esté en contacto con un paciente sintomático respiratorio que se encuentre en aislamiento.

Adicionalmente, se debe contar con gafas o mascarillas de protección facial con el "n de proteger los ojos, la nariz y la mucosa bucal de cualquier riesgo de contacto con las secreciones respiratorias, sangre o #uidos corporales de una persona considerada como caso sospechoso o con"rmado. Así mismo, el uso de guantes en los trabajadores sanitarios es crucial para evitar el contacto directo con secreciones. Por tanto, es importante contar con un suministro adecuado y disponible de este recurso en todas las áreas de cuidado de los pacientes.

No obstante, se recalca que la higiene de manos es esencial incluso cuando se utiliza este método de protección. Es así como se han generado estrategias para garantizar el lavado de manos, dentro de las que se encuentra la ubicación del suministro de guantes en el mismo lugar donde se realiza la higiene de manos. Por último, debe usarse una bata de manga larga impermeable y desechable en caso de que exista riesgo de salpicaduras de #uidos corporales en el cuerpo del trabajador de la salud.

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En la preparación del personal de salud antes de la atención a un sujeto con sospecha de coronavirus se establecen seis pasos de acuerdo con el riesgo identi"cado. El primero de ellos es el lavado de manos teniendo en cuenta los cinco momentos de"nidos por la OMS, posteriormente se procede a poner la bata, la mascarilla FFP2 o N95, protector ocular, y por último los guantes. Por otra parte, en el momento de retirar los EPP se establecen cinco pasos: primero retirar la bata y los guantes, hacer higiene de manos, remover el protector ocular, seguido de la mascarilla y por último realizar lavado completo de manos teniendo en cuenta las directrices establecidas por la Organización Panamericana de la Salud.

Para el diagnóstico de Covid-19 se utiliza el aspirado traqueal, sin embargo, en los casos en los cuales no sea posible la toma del examen se tiene como segunda opción las muestras del tracto respiratorio superior como el aspirado nasofaríngeo y el hisopado laríngeo y orofaríngeo. La toma de las muestras se debe realizar por personal de salud entrenado y capacitado para la recolección de secreción bronquial bajo los protocolos institucionales, incluyendo el uso de los EPP necesarios para el manejo de virus respiratorios.

7.4. Oxigenoterapia

La administración de oxígeno (O2) suplementario es una de las estrategias terapéuticas más utilizadas en el mundo para el tratamiento primario de la hipoxemia. Su administración se cuanti"ca en porcentaje de la fracción de oxígeno (FiO2).

El objetivo de la terapia con O2 es mantener los niveles de saturación arterial de O2 alrededor del 96%, en casos excepcionales como la enfermedad pulmonar obstructiva

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crónica se permiten saturaciones alrededor del 88%. Durante la terapia con O2 se debe evitar de hiperoxemia debido a que altos niveles en la presión arterial de oxígeno (PaO2) aumentan la toxicidad relacionada con la liberación de especies reactivas de O2, provocando lesión en el pulmón, la retina o en el sistema nervioso central. Además, altos valores de FiO2 por un tiempo prolongado pueden generar atelectasias por absorción.

En la actualidad se identi"can dos estrategias que permiten la administración de O2 terapéutico: sistemas de oxigenación convencional y cánula nasal de alto #ujo (CNAF). El primero incluye una extensa lista de elementos que entregan O2 seco y se dividen en dos grandes grupos: dispositivos de FiO2 aproximada que dependen del #ujo y el volumen inspiratorio dependiente del paciente, como la cánula nasal (FiO2 0,24-0,40), la máscara simple (FiO2 0,35- 0,50), la máscara de reinhalación parcial (FiO2 0,40-0,70) o la máscara sin reinhalación (FiO2 0,60-0,80), y por otro lado están los dispositivos que administran una FiO2 exacta con alto #ujo de O2 que excede las demandas de #ujo del paciente (sistema Venturi, FiO2 0,24-0,50%), adaptable a máscaras simples, mascarillas de traqueotomía y tubo T. La oxigenoterapia convencional ha demostrado ser de gran utilidad en el tratamiento de la hipoxemia, sin embargo, sus dispositivos son limitados por la mecánica ventilatoria del individuo.

La experiencia actual de pacientes chinos infectados por coronavirus demostró que el tratamiento inicial de los síntomas disminuye la progresión de la enfermedad. Individuos con un índice de oxigenación menor de 200 mmHg se trans"rieron a un centro médico para iniciar la administración de O2 de preferencia con sistemas de oxigenación convencional sobre la ventilación no invasiva. En esta situación es ideal mantener saturaciones de O2 mayores del 90% en hombres y mujeres no embarazadas, y

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entre 92- 95% en mujeres embarazadas. Pacientes con hipoxemia leve deben recibir cánula nasal a 3 l/min, si el paciente empeora se debe considerar aumentar la FiO2 para mantener la saturación objetivo.

7.4.1. Cánula de alto !ujo

La CNAF se ha convertido en una herramienta indispensable para tratar pacientes con disnea, falla respiratoria hipoxémica aguda, y para prevenir la intubación. Algunas de las ventajas de la CNAF son: aplicación sencilla, adecuada tolerancia, comodidad y reducción del trabajo respiratorio del paciente. Para el manejo de la falla respiratoria hipoxémica que desarrollan algunos pacientes con infección por coronavirus se han utilizado diferentes estrategias de soporte, desde los dispositivos convencionales hasta la CNAF. Esta última se recomienda cuando los dispositivos convencionales no logran corregir la hipoxemia, incluso la indicada sobre la ventilación mecánica no invasiva para disminuir la tasa de intubación y prevenir la transmisión nosocomial cruzada. Aunque no hay evidencia de que la CNAF sea superior en los pacientes con infección por coronavirus esta recomendación se basa en estudios realizados en pacientes críticos.

Revisiones sistemáticas y metaanálisis han mostrado que la CNAF, comparada con la terapia convencional, reduce la necesidad de intubación. Aunque no afecta la mortalidad ni la estancia en UCI reduce signi"cativamente la falla respiratoria postextubación y las frecuencias respiratorias e incrementa la PaO2. Además, ha mostrado tener un efecto pro"láctico en la prevención de la neumonía asociada a la ventilación mecánica. Se recomienda el uso de este dispositivo frente a la ventilación mecánica no invasiva en pacientes con falla respiratoria hipoxémica secundaria a neumonía.

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Para su uso se debe seleccionar bien el paciente, y no debe utilizarse en aquellos con hipercapnia y acidosis moderadas a severas, que se encuentren en estado de choque o tengan alteraciones del estado de conciencia. Así mismo, se debe realizar un estrecho monitoreo evaluando al paciente en la primera hora y, si no presenta signos de mejoría en el patrón respiratorio y la oxigenación, debe considerarse la intubación y el soporte ventilatorio invasivo. Se recomienda el uso del CNAF comenzando con 20 l/min y aumentando gradualmente a 50-60 l/min, ajustando la FiO2 de acuerdo con la saturación de O2.

7.4.2. Intubación traqueal

La intubación traqueal de los pacientes con coronavirus es considerada un procedimiento de alto riesgo tanto para el paciente como para el personal de salud. Para el primero, por el riesgo de complicaciones asociadas a la severidad de su cuadro, y para los segundos, por la probabilidad de adquirir la infección. El objetivo es realizar este procedimiento de la forma más segura, para lo cual es muy importante anticipar en lo posible los pacientes que lo requieren, de forma que el personal alcance a estar listo y no sea una situación de emergencia.

El siguiente paso después de determinar la realización de la intubación es de"nir el equipo que la realizará y su preparación con los elementos de protección personal. Se alistan los dispositivos y medicamentos a utilizar, se de"ne y comunica el plan con los roles de cada uno, se aconseja que cada miembro del equipo lleve su nombre escrito en un lugar visible. Es recomendable organizar un kit de intubación que contenga todos los elementos necesarios para la realización del procedimiento y, así mismo, elaborar una lista de chequeo. El procedimiento debe ser realizado por la persona con mayor experiencia y mejor habilidad.

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Durante el proceso se recomienda realizar preoxigenación con O2 al 100% durante 5 minutos con alguna de las modalidades disponibles (máscara de no reinhalación, CNAF o un BVM) y realizar una secuencia de inducción rápida. Una vez administrados los medicamentos se debe evitar ventilar, si llegase a ser necesario hacerlo se puede utilizar un BVM con "ltro y se recomienda que la ventilación sea efectuada por dos personas, una que haga el sello de la máscara a la cara del paciente y otra que administre la ventilación, la cual debe ser con poca presión y bajo volumen.

Con base en la evidencia existente en otros contextos se recomienda el uso de videolaringoscopio debido a que puede reducir el número de intentos y la duración del procedimiento, y minimizar la proximidad al paciente. Sin embargo, esto requiere la disponibilidad del dispositivo y un personal con habilidades para su uso. Una vez realizada la intubación se procede a in#ar el neumotaponador y luego a veri"car su posición con un capnógrafo, ya que el uso del estetoscopio para la auscultación es imposible por los elementos de protección personal. La radiografía o la ecografía se puede utilizar para veri"car que el tubo no esté en posición bronquial.

7.4.3. Consideraciones para intubar a un paciente

Formar un equipo con el menor número de personas posible para realizar el procedimiento, idealmente tres: 1) el que intuba; 2) un asistente; 3) quien administra medicamentos y monitoriza al paciente. Utilizar todos los elementos de protección recomendados (nivel 3 de protección). Organizar un paquete de intubación con todos los elementos necesarios para este procedimiento. Elaborar un plan y revisarlo con el equipo de trabajo antes de ingresar a la habitación del paciente. La persona con mayor habilidad y experiencia debe encargarse de realizar la

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intubación. Evitar la ventilación con máscara, pero si es necesaria debe hacerse con dos personas, "ltro, buen sello de la máscara y bajo volumen insu#ado.

Realizar una secuencia de inducción rápida para reducir el tiempo de exposición. Utilizar un video laringoscopio si está disponible y alguien que lo sepa utilizar. Veri"car la correcta posición del tubo con capnografía, si se dispone. In#ar el neumotaponador entre 20 y 30 cmH2O antes de iniciar la ventilación.

7.4.4. Manejo en ventilación mecánica

La "siopatología de la insu"ciencia respiratoria aguda asociada al coronavirus tiene un comportamiento similar al de la neumonía viral grave, razón por la cual, invariablemente, un porcentaje de los casos graves terminarán por desarrollar SDRA.

Ante una inminente presencia masiva de casos de coronavirus en centros de salud de República Dominicana el manejo ventilatorio adecuado de los pacientes con di"cultad respiratoria surge como un desafío. El personal de salud debe tener competencias en su manejo, teniendo en cuenta que muchos de los pacientes con Covid-19 terminan desarrollando SDRA. Variables como la compliance y la presión de conducción están severamente comprometidas en el SDRA, pero en esta nueva entidad no lo están.

La implementación de estrategias de protección pulmonar, como la disminución de volúmenes corrientes, presiones de meseta y frecuencias respiratorias, han demostrado mejorar la sobrevida de los pacientes, de igual forma que la implementación de elevados valores de PEEP, bajos valores de presión de conducción y la ventilación en prono.

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7.4.5. Monitoreo de la ventilación mecánica

La presión transpulmonar sirve para "jar la PEEP, el volumen tidal y la presión inspiratoria en el SDRA, entendiéndose como la diferencia de presión entre los alvéolos y el esófago, medida durante una oclusión al "nal de una inspiración o espiración. A una presión alveolar determinada, la presión transpulmonar se reduce cuando la presión esofágica aumenta, es decir, a medida que la pared torácica es más rígida la proporción de presión de la vía aérea que dilata los pulmones se reduce.

La evidencia demuestra que las propiedades mecánicas de la pared torácica contribuyen de manera considerable e impredecible al aparato respiratorio; la presión meseta es un sustituto inadecuado de la presión pulmonar; titular PEEP en función de la presión esofágica/transpulmonar mejora la compliance y la oxigenación en SDRA, para mantener una presión transpulmonar espiratoria entre 0-10 cmH2O e inspiratoria < 25 cmH2O, además puede evitar el uso de la ECMO en los pacientes más graves.

La capnografía volumétrica no solo mide la presión exhalatoria de dióxido de carbono, sino que mide el volumen de dióxido de carbono espirado en un volumen corriente, un dato primordial a la hora de calcular la eliminación de dióxido de carbono corporal y determinar el espacio muerto. Permite guiar la actividad metabólica en pacientes con ventilación asistida crónica, calcular la ventilación alveolar, evalúa la relación e"cacia/ine"ciencia ventilatoria mediante el análisis del espacio muerto (VD) o ventilación ine"caz, donde la VD/VT es la relación entre la ventilación ine"caz y el volumen corriente, sirviendo como valor pronóstico en el SDRA.

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Los valores de VD/VT < 0.4 son considerados normales; los valores > 0.65 posterior a las 24 h están asociados a un aumento en la mortalidad; permite calcular el nivel óptimo de PEEP; el espacio muerto alveolar puede disminuir, mientras que la PEEP inducida por sobredistensión alveolar tiende a aumentar el espacio muerto, y también posibilita valorar de forma dinámica la ventilación y la perfusión pulmonar, que pueden variar notablemente en cada ciclo respiratorio y cardiaco.

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8. PRUEBAS DE CORONAVIRUS

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Hacer pruebas, pruebas y más pruebas es la mejor estrategia de lucha contra la Covid-19, aseguraba el Secretario General de la Organización Mundial de la Salud. ¿Pero cuál de todas? ¿Qué conviene medir? No existe una única prueba para el virus SARS-CoV-2. Todo lo contrario: a medida que se propaga la pandemia, en paralelo surgen nuevos métodos y enfoques analíticos de la mano de los investigadores. De algunas se a"rma que van más allá de la mera detección del virus en la muestra. De otras, que son más rápidas que las precedentes, en tanto que otras permitirían analizar a muchas más personas, al menos en teoría. Y de unas cuartas, que podrían esclarecer la incógnita que rodea el número de personas infectadas sin diagnosticar.

8.1. La prueba de referencia: la RT-PCR

Las primeras pruebas desarrolladas para el SARS-CoV-2 detectan la estructura genética del virus. Se basan en la técnica de la RT-PCR, sigla que describe el método. El primer paso consiste en la transcripción inversa (o retrotranscripción, RT), proceso en que el ARN del virus se traduce en ADN. Este paso es imprescindible para el segundo, la reacción en cadena de las polimeras (PCR, por sus siglas en inglés), que solo es posible con ADN. Unos cortos segmentos de este, llamados sondas, se unen con precisión a tramos concretos del genoma vírico, junto con una proteína llamada polimerasa, lo cual garantiza que solo se ampli"que (multiplique) el genoma del patógeno, de modo exponencial. Cuando esto sucede otro componente emite una señal luminosa.Las regiones del genoma vírico que reconocen las sondas de ADN varían según la prueba de que se trate: la diseñada en un hospital francés reconoce regiones del gen E que son comunes a todos los coronavirus, así como del gen RdRp, que alberga la enzima responsable de la multiplicación del genoma vírico. Es de suma importancia que las regiones elegidas sean muy especí"cas

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del SARS-CoV-2, de modo que el mecanismo solo se ponga en marcha si este se halla presente, no con otros virus similares como el causante del SARS u otros coronavirus humanos.

La RT-PCR es la más sensible de las pruebas del coronavirus. Gracias a la ampli"cación exponencial es capaz de reconocer incluso cantidades ín"mas del patógeno: bastan de cinco a diez copias de ARN del virus para que sea positiva. El método se basa en una técnica muy conocida y ampliamente utilizada, que brinda el resultado en unas horas. Si se detecta el ARN del virus en la garganta de un paciente aquejado por tos y "ebre cabe suponer que la causa es la Covid-19.

8.2. Los inconvenientes de la RT-PCR

Por desgracia no todo son ventajas: la toma de la muestra, en forma de frotis o exudado, debe hacerse correctamente, cosa que no siempre sucede si es el propio paciente quien lo hace en casa. Además, la cantidad de virus alojada en la garganta varía enormemente en el curso de la infección: sobre todo si está avanzada, momento en que el virus se concentra principalmente en los pulmones, el hisopo de algodón puede no recoger ninguna partícula vírica. A veces sucede justo lo contrario, la prueba sigue arrojando un resultado positivo, aunque la infección haya remitido, lo que induce a pensar que el paciente curado podría infectar aún a otras personas.

Por último, la PCR no nos indica lo contagioso que pueda ser el paciente. De igual modo resulta imposible saber si el material genético del virus está indemne o si la muestra contiene virus intactos, con capacidad de infectar. Este último problema se suma a la cuestión de su supervivencia fuera del cuerpo, sobre super"cies inertes. Por ejemplo, el informe que alertaba de que

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el SARS-CoV-2 aún se detectaba en el crucero Diamond Princess al cabo de 17 días se basaba en el método de la PCR, pero la trascendencia clínica de este resultado no está clara.Una desventaja destacable de la PCR a la hora del diagnóstico de la infección es que exige varias horas de trabajo en el laboratorio. Antes de que pueda dar comienzo la ampli"cación es preciso separar y puri"car el ARN vírico del resto de la muestra del paciente. Y en el curso de la prueba en sí la muestra puri"cada es sometida a varios ciclos sucesivos de calentamiento y enfriamiento.

8.3. Pruebas rápidas que detectan el ARN vírico

Con el "n de acelerar el proceso ahora se dispone de varias modalidades simpli"cadas de la RT-PCR, las llamadas pruebas de cartucho. Estas consisten en la prueba rápida presentada por Bosch, que además del SARS-CoV-2 también detecta otros virus, como el de la gripe. La tira con la muestra se introduce en el cartucho, que contiene todos los componentes reactivos necesarios y es procesado automáticamente por una máquina analizadora. Si bien este método resulta más rápido que el proceso manual en el laboratorio, la capacidad de los analizadores suele ser limitada.

Sea como fuere, todas las pruebas anteriores exigen disponer de instrumental especializado de laboratorio. Por esa razón los expertos buscan una prueba realmente rápida y sencilla cuyo resultado esté listo en pocos minutos, ya en la consulta del médico o en el hospital.

Según el fabricante, el sistema también se sirve del material genético del virus. Ahora bien, el ARN no se ampli"ca con el mecanismo de la RT-PCR, por lo que no es necesario calentar y enfriar repetidamente la muestra. En lugar de ello se produce

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una hebra doble de un segmento de ADN concreto, y si el ARN correspondiente del virus está presente una de las dos hebras es cortada repetidamente y sustituida por otra hebra recién producida. Esto solo ocurre si la muestra contiene material genético del virus. La prueba se basa en un sistema que ya está disponible para el virus de la gripe y estreptococos patógenos.

8.4. Agrupación de muestras para una mayor rapidez

No solo es posible aumentar la velocidad del análisis en determinadas circunstancias, también es posible combinar una cantidad de pruebas de PCR en una sola. Esto se consigue agrupando un gran número de muestras individuales en una sola muestra mezclada. Si el análisis de esta da un resultado negativo se deduce que ninguna de las muestras individuales que la componen contiene el virus. Así es posible hacer más pruebas con el coste de una sola. Si en cambio da positiva, habrá que analizar una por una las muestras individuales de la mezcla pertenecientes a otras tantas personas.

Este método permite multiplicar la cantidad de muestras que se analizan con una misma prueba en circunstancias normales y aprovechar mejor las pruebas disponibles. Pero solo es e"caz si el porcentaje de personas infectadas no es demasiado elevado.

8.5. Pruebas rápidas con anticuerpos

Las mayores esperanzas para la detección rápida y "able del virus SARS-CoV-2 se depositan en las pruebas a base de anticuerpos. Los resultados se obtienen con rapidez y normalmente son muy "ables, como sucede con la típica prueba de embarazo. Unos anticuerpos especialmente seleccionados reconocen y se "jan

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con una alta especi"cidad a proteínas situadas en la super"cie del virus. En ciertas condiciones, la especi"cidad de esa unión iguala a la de las cadenas genéticas de la PCR. Una reacción que provoca un cambio de color revela en minutos si el virus está presente. Pruebas de este tipo, basadas en anticuerpos y con reacción colorimétrica, están disponibles ya para el virus de la gripe.

Ahora bien, el desarrollo de tales pruebas no es un proceso sencillo. A diferencia de las cortas hebras de material genético de la RT-PCR que encajan con exactitud, los anticuerpos son moléculas complejas que no se pueden encargar tan fácilmente a través de Internet. Además, tienen más tendencia a reconocer antígenos de otros coronavirus a"nes, lo cual deriva en falsos resultados positivos. Pese a tales inconvenientes muchos expertos confían en este tipo de prueba rápida, que podría estar disponible en el plazo de semanas o meses.

8.6. Detección con cultivos celulares

Ninguna de las pruebas mencionadas diferencia si uno está ante un SARS-CoV-2 infeccioso o ante los restos de sus partículas destruidas o de las células infectadas. Por ejemplo, a veces los enfermos recuperados que se someten a las pruebas ordinarias días después de haber superado la infección siguen dando positivo. ¿Signi"ca esto que siguen siendo contagiosos? Lo mismo puede decirse de los virus depositados en las super"cies inertes. ¿Conservan su capacidad de infectar? Si se quiere averiguar no hay más remedio que hacer pruebas.

A tal "n, los profesionales optan por inocular una muestra a un cultivo de células. El virus las destruye y el microscopio hace visibles los estragos. Además, con la PCR se cuanti"ca el ARN

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del virus que #ota en el líquido acumulado sobre el cultivo (el sobrenadante). Así se identi"ca sin género de dudas al causante. Otra posibilidad consiste en detectar las proteínas del virus en la super"cie de las células infectadas por medio de anticuerpos marcados, que observados al microscopio no solo revelan las células destruidas, sino aquellas infectadas que permanecen vivas bajo el control del virus.

8.7. Análisis de sangre que detectan la inmunidad adquirida

Pero no todas las pruebas detectan componentes del virus: para ciertos "nes los indicios indirectos de su presencia resultan mucho más interesantes. De nuevo los anticuerpos desempeñan un papel importante en todo esto, aunque solo aquellos que el sistema inmunitario genera durante el curso de la infección y después de ella. Los expertos persiguen detectar esas moléculas inmunitarias en la sangre. Son varios los tipos de anticuerpos que el sistema inmunitario produce durante la infección como respuesta directa contra el patógeno: las inmunoglobulinas M (IgM) y las inmunoglobulinas A (IgA).

A través de esas moléculas los expertos esperan obtener una visión de conjunto de la propagación real del virus en la población general. Entre otras incógnitas ayudaría a arrojar luz sobre la pregunta, hasta ahora controvertida, relativa al número de infecciones del SARS-CoV-2 que no se han diagnosticado.

Numerosos modelos matemáticos indican que podrían ser muchas en contraste con las infecciones detectadas. Sin embargo, una prueba de anticuerpos no resulta adecuada para el diagnóstico de certeza en los pacientes graves. La reacción inmunitaria tarda un tiempo en aparecer tras el inicio de los

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síntomas, de modo que una prueba con resultado negativo no descarta la infección. Otro tipo de anticuerpos que se sigue produciendo una vez que la infección desaparece, las inmunoglobulinas G (IgG), resulta interesante por otra razón: revela la inmunidad permanente contra el patógeno.

Hasta ahora esos análisis de sangre también se efectúan en el laboratorio, pues precisan una proteína de la super"cie del virus que se fabrica arti"cialmente con técnicas de biotecnología y que se une a los anticuerpos deseados, al igual que otro anticuerpo que genera una reacción con cambio de color. Eso sí, ya existen pruebas rápidas análogas -similares a una prueba del embarazo- que en pocos minutos muestran una reacción colorométrica si la sangre contiene los anticuerpos en cuestión.

En concreto, esas pruebas rápidas indican quién es ya inmune al virus y quien no lo es, una información valiosa en los hospitales y en otras instituciones en que el contacto con personas infectadas es inevitable. La idea de analizar sistemáticamente a toda la población y permitir que las personas inmunizadas reanuden la vida normal va incluso más allá. Con todo, en este momento resulta discutible que una prueba de ese tipo disponga de la precisión necesaria para emprender ese cribado sistemático. Ninguna de ellas ha sido validada, es decir, no se ha veri"cado su "abilidad conforme a las normas legales.

8.8. Anticuerpos e inmunidad al Covid-19

Varios estudios han constatado que la seroprevalencia del SARS-CoV-2 se ha mantenido por debajo del 20%, incluso en las zonas más afectadas como España e Italia. Estados Unidos de América ha sido uno de los países más perjudicados por el coronavirus. Cuando se analizaron más de 130,000 muestras de los 50 estados

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de EE.UU., más Washington, D.C. y Puerto Rico, el nivel más alto de seroprevalencia se dio en Nueva York, que pasó de 6.9% en marzo a un pico de aproximadamente de 25% antes de mediados de agosto de 2020. En todos los estados, excepto en unos pocos, la seroprevalencia se mantuvo por debajo del 10% durante todo el periodo de estudio. Nueva York fue el único estado en el que la seroprevalencia aumentó por encima del 20%. En varios estados la seroprevalencia se mantuvo por debajo de 1%. Es decir, la seroprevalencia tendió a disminuir con el tiempo.

Por lo tanto, a pesar de la pandemia que asola los Estados Unidos de América, la mayoría de las personas no tienen evidencia de una infección previa por Covid-19 mediante anticuerpos contra el SARS-CoV-2. Es posible que más del 60%, y quizás hasta el 80%, de la población necesite inmunidad para que la tasa de replicación viral descienda por debajo de 1, lo que permitiría un modesto nivel de control de la enfermedad. Sin embargo, hasta la fecha hay un número limitado de reinfecciones por SARS-CoV-2(12).

Hay investigaciones recientes que sugieren que, si se ha tenido y vencido al Covid-19, esto sería mejor que vacunarse. Sin embargo, existe un lugar importante para las vacunas para obtener la inmunidad de rebaño. Por ejemplo, en Manaos, Brasil, un estudio de donantes de sangre indicó que el 76% (IC del 95%: 67-98) de la población se había infectado con el SARS-CoV-2 en octubre de 2020.

La tasa estimada de ataque de SARS-CoV-2 en Manaos estaría por encima del umbral teórico de inmunidad de rebaño (67%), dado un número básico de reproducción de casos (R0) de 3. En este contexto, el aumento abrupto en el número de ingresos hospitalarios por Covid-19 en Manaos durante enero de 2021

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(3,431 entre 1 y 19 de enero de 2021 frente a 552 entre 1 y 19 de diciembre de 2020) es inesperado y preocupante.

Hay al menos cuatro posibles explicaciones, no excluyentes, para el resurgimiento del Covid-19 en Manaos. En primer lugar, la tasa de ataques de SARS-CoV-2 podría haberse sobreestimado durante la primera oleada. La estimación del 76% de infección pasada podría haber estado sesgada al alza debido a los ajustes de la seroprevalencia de 52.5% observada en junio de 2020, para tener en cuenta la disminución de los anticuerpos. Sin embargo, incluso este límite inferior debería conferir una importante inmunidad a la población para evitar un brote mayor.

En segundo lugar, es posible que la inmunidad contra la infección ya haya empezado a menguar en diciembre de 2020 debido a la disminución general de la protección inmunitaria. En tercer lugar, los linajes de SARS-CoV-2 podrían evadir la inmunidad generada en respuesta a una infección anterior. Dos de estos linajes están circulando en Brasil (B.1.1.7 y P.1) y uno (P.1) se detectó en Manaos el 12 de enero de 2021. Un caso de reinfección de SARS-CoV-2 ha sido asociado con el linaje P.1 en Manaos, que acumuló diez mutaciones únicas de la proteína de la espiga, incluyendo E484K y N501K.

En cuarto lugar, los linajes de SARS-CoV-2 que circulan en la segunda oleada podrían tener una mayor transmisibilidad que los linajes preexistentes que circulaban en Manaos. Se necesitan datos de rastreo de los contactos e investigación de los brotes para comprender mejor la transmisibilidad relativa al linaje P.1.

Un estudio ha revelado que uno de cada ocho pacientes recuperados de Covid-19 muere en un plazo de 140 días y un tercio vuelve a ingresar en el hospital en cuestión de semanas.

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De las 47,780 personas dadas de alta en la primera oleada el 29.4% volvió a ingresar en menos de cinco meses. El 12.3% de los reingresados falleció, según la investigación de la Universidad de Leicester y la O"cina Nacional de Estadística. Los efectos a largo plazo de Covid-19 pueden hacer que los supervivientes desarrollen problemas cardíacos, diabetes y afecciones crónicas del hígado y los riñones. Los expertos señalan que las personas que han sido dadas de alta deben ser controladas en los meses posteriores.

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9. MASCARILLAS Y CORONAVIRUS

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Mascarillas FFP2 estándar, quirúrgicas o incluso de fabricación casera. Estas palabras han invadido nuestro día a raíz de la pandemia del coronavirus. Cuando tosemos, estornudamos, hablamos o simplemente respiramos producimos aerosoles: partículas de distintos tamaños que acompañan al aire exhalado. Por lo general, se trata de gotículas de agua de entre 1 y 100 micrómetros de diámetro, las cuales se evaporan con rapidez y pueden liberar al aire bacterias (con un tamaño típico de entre 0.5 y 5 micrómetros) y virus (de entre 0.02 y 0.3 micrómetros; el SARS-CoV-2, el virus causante de la Covid-19, presenta un diámetro del orden de 0.1 micrómetros). El micrómetro, micrón o micra, es una medida de longitud equivalente a la milésima parte de un milímetro.

Las partículas de mayor tamaño caen al suelo con rapidez. Las más ligeras, en cambio, permanecen en suspensión. En el aire en calma el tiempo de sedimentación a una altura de 3 metros es de unos 4 minutos para partículas con un diámetro de 20 micrómetros. Ese tiempo se multiplica por cuatro cada vez que el tamaño se divide entre dos. Como consecuencia, las partículas con un diámetro de 5 micrómetros pueden permanecer más de una hora en suspensión.

En una situación de epidemia el aire puede "ltrarse por medio de una mascarilla para proteger nuestro sistema respiratorio de esos aerosoles cargados de patógenos. El primer mecanismo de "ltrado que nos viene a la mente es el de un tamiz: como en un colador de cocina, solo las partículas con un tamaño inferior al de los agujeros pasarían a través de la mascarilla. No obstante, basar un "ltro en este principio entraña un inconveniente: cuanto más pequeños sean los agujeros mejor será el "ltrado, pero más difícil se tornará respirar a través de ellos. Para que la mascarilla

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pueda usarse sin asistencia mecánica es necesario evitar un "ltro con agujeros submicrométricos, el cual sería necesario para bloquear bacterias y virus. Por fortuna, en el proceso intervienen otros mecanismos que permiten atrapar partículas de todos los tamaños.

En consecuencia, para evitar el paso de aerosoles cargados de patógenos una mascarilla debe tener una capa "ltrante lo su"cientemente gruesa. También ha de ajustarse bien a la cara a "n de que el aire no entre por los bordes. En particular, si el portador es varón, debe estar afeitado. Estas mascarillas pueden usarse durante unas horas como máximo y luego deben desecharse.

9.1. Mecanismos de captura

Las mascarillas suelen presentar una "na capa de "bras no tejidas, sino entrelazadas. Cuando una partícula arrastrada por el aire que pasa a través del "ltro choca con una de esas "bras se adhiere a ella permanentemente gracias a las llamadas fuerzas de Van der Waals (interacciones entre moléculas distintas de los enlaces químicos). Así pues, el primer paso consiste en entender qué fenómenos pueden conducir a las colisiones entre partículas y "bras.

En una primera aproximación podemos suponer que las partículas transportadas por el aire siguen dichas líneas. Si la distancia que media entre la "bra y la línea de #ujo que transporta la partícula es menor que el radio de esta última la partícula golpeará la "bra y se adherirá a ella. Este proceso se conoce como captura por intercepción. Sin embargo, las partículas no siguen siempre las líneas de #ujo de aire. Esto es especialmente cierto en el caso de las partículas de gran tamaño, las cuales presentan una gran

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inercia debido a su masa. Al igual que un coche que avanza demasiado rápido en una curva, en lugar de rodear la "bra a la par que el aire, las partículas más grandes continuarán “en línea recta” y chocarán con ella. Este fenómeno se denomina captura por inercia.

Finalmente, las partículas muy pequeñas tampoco seguirán las líneas de #ujo, sino que se verán sujetas a un movimiento browniano debido a los constantes impactos con las moléculas del aire, en permanente agitación térmica. Por tanto, describirán trayectorias erráticas y, cuando pasen cerca de una "bra, podrán difundirse y adherirse a esta. Al contrario de lo que ocurre con la captura por inercia, cuanto menor sea la partícula y más lento el #ujo mayor será el efecto de la captura por difusión.

Además de estos tres mecanismos, las partículas con carga eléctrica pueden experimentar también capturas electrostáticas. Al comparar todos estos fenómenos puede comprobarse que la e"ciencia de un "ltro resulta mayor para las partículas muy pequeñas o grandes y menor para las de tamaño intermedio.

9.2. Tipos de mascarillas

En la práctica la parte "ltrante de las mascarillas suele estar compuesta de "bras de polipropileno con un diámetro de unos 5 micrómetros, las cuales dejan poros de entre 10 y 20 micrómetros, mucho mayores que el tamaño típico de virus y bacterias. La e"cacia del "ltrado depende por tanto del espesor del "ltro: cuanto más grueso sea mayor será el número de eventos de captura descritos. No obstante, un "ltrado e"caz debe enfrentarse a dos problemas: por un lado, di"culta la respiración; por otro, si la mascarilla no se encuentra perfectamente ajustada a la cara el aire entrará por el espacio adyacente a los bordes. Así pues, la

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elección de la mascarilla adecuada plantea necesariamente un compromiso entre varios requisitos: calidad del "ltrado, facilidad de uso y comodidad del portador.

Existen dos tipos de dispositivos. Por un lado, están las mascarillas quirúrgicas, cuyo principal cometido es evitar que las grandes partículas emitidas por el portador, como las gotas de saliva, se dispersen al medio. Estas mascarillas no buscan "ltrar las pequeñas partículas presentes en el aire, de hecho, su e"ciencia al respecto es muy pobre. Las pruebas estandarizadas suelen realizarse midiendo qué porcentaje de partículas de 0.06 micrómetros (el tamaño típico de un virus) pasan a través de una mascarilla cuando el #ujo se "ja en 85 litros por minuto, característico de una respiración muy precipitada.

Con las mascarillas quirúrgicas las tasas varían ampliamente: del 4 al 90 por ciento, debido sobre todo al paso del aire por los bordes de la mascarilla. Estas no resultan satisfactorias en el caso de un contacto prolongado con los pacientes, pero sí pueden serlo en otras circunstancias, ya que bloquean las gotículas de saliva en ambos sentidos y evitan que nos toquemos la cara con las manos.

Otro tipo de dispositivo es el “respirador protector”. Estos reciben el nombre genérico de FFP, por las siglas en inglés de “pieza facial "ltrante” (Filtering Facepiece), al que acompaña un número que indica el grado de "ltrado. Estos respiradores sí están diseñados para "ltrar el aire y reducir el número de partículas y gérmenes que inhala el portador.

De esta manera, las mascarillas FFP2 y FFP3 "ltran, respectivamente, el 94 y el 99 por ciento de las partículas con un diámetro medio de 0.06 micrómetros, al tiempo que presentan

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fugas totales del exterior al interior (incluidos el "ltrado y sellado de las juntas faciales) de menos del 8 y el 2 por ciento del aire inhalado. Esto requiere que se ajusten bien a la cara, lo que suele conseguirse con dos gomas elásticas alrededor de la cabeza y un clip en la nariz.

Con todo, dado que para lograr un "ltrado e"ciente las mascarillas deben ser gruesas y ajustadas, ofrecen resistencia al paso del aire. Esta se mide evaluando la sobrepresión necesaria para asegurar el #ujo, la cual es del orden de 2 milibares para una FFP2 con respiración precipitada. Esto puede parecer poco, pero resulta del mismo orden de magnitud que las variaciones de presión que tienen lugar en los pulmones. Por otro lado, el uso prolongado de mascarillas en situaciones de estrés puede provocar dolores de cabeza. Por ello, algunas se encuentran equipadas con válvulas que facilitan la exhalación.

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10. CORONAVIRUS Y SUPERFICIES INANIMADAS

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Un nuevo coronavirus ha emergido recientemente desde oriente en China y la transmisión de persona a persona ha sido en el hospital y en el ambiente familiar. La transmisión del contagio del coronavirus desde super"cies inanimadas secas contaminadas ha sido postulada, incluyendo la propia autoinoculación de las membranas mucosas de la nariz, ojos y boca, enfatizando la importancia de un detallado entendimiento de la persistencia del coronavirus sobre super"cies inanimadas. Varios tipos de agentes como peróxido de hidrogeno, alcoholes, hipoclorito de sodio son utilizados ampliamente en el mundo para desinfección.De esta manera la persistencia de coronavirus en las super"cies inanimadas fue descrita con el microorganismo de coronavirus humano endémico sobre diferentes materiales que pueden permanecer infectantes por un tiempo desde dos horas hasta 9 días. De esta manera en la investigación realizada el hipoclorito de sodio requiere una concentración mínima de al menos 0.2% para ser efectivo como desinfectante; mientras que el peróxido de hidrogeno fue efectivo a una concentración de 0.5% y un tiempo de incubación de un minuto. Por su parte el etanol, a concentraciones de 62% y 71% reduce la infectividad del coronavirus con exposiciones de un minuto.

A su vez concentraciones de hipoclorito de sodio al 0.1-0.5% fueron ampliamente efectivas. Así se ha comprobado que el coronavirus humano puede permanecer infeccioso y contagioso en super"cies inanimadas en una habitación hasta por 9 días.

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11.CORONAVIRUS Y NEUROCIENCIAS

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Los coronavirus son virus encapsulados y tienen uno de los genomas más grandes entre los virus ARN de cadena única y sentido positivo con una longitud que oscila entre 26 y 32 kilobases. Los coronavirus pertenecen a la subfamilia Orthocoronavirinae, familia Coronaviridae, Orden Nidovirales. La familia Coronaviridae está constituida por cuatro géneros, denominados alfa, beta, delta y gamma coronavirus.

Los coronavirus son agentes causales de patologías respiratorias, hepáticas, intestinales y ocasionalmente neurológicas. El SARS-CoV-2 se ha detectado en secreciones pulmonares, sangre, heces, saliva y orina de personas infectadas.

11.1. Estructura y replicación

El SARS-CoV-2 es un beta coronavirus que contiene en su interior una cadena única positiva de ARN. Su envoltura, cuyo diámetro oscila entre 60 y 140 nm, le con"ere una morfología redondeada o elíptica. El genoma completo consta de un ARN de cadena única de 29,903 pares de bases que guarda una estrecha relación (88%) con dos beta coronavirus aislados en murciélagos. La glucoproteína S está ubicada en la super"cie externa de la envoltura y conforma una estructura tridimensional en el dominio que se liga al receptor de la célula huésped, que facilita el anclaje del virus. Consta de dos subunidades: S1, que determina el tropismo por el receptor especí"co, y S2 que interviene en el proceso de fusión de las membranas celular y viral. El SARS-CoV-2 se "ja al receptor de la enzima conversora de la angiotensina II (ECA2) invadiendo las células que expresan dicho receptor.

El receptor de la ECA2 está presente en neumocitos del tracto respiratorio inferior, que son la diana principal, las células del

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endotelio vascular, riñón y músculo liso. El residuo 394 de la glutamina del dominio que se liga al receptor es reconocido por el residuo lisina 31 del receptor de la ECA2; así tras la unión se produce un cambio conformacional de la proteína S que facilita la fusión de la envoltura del SARS-CoV-2 con la membrana de la célula infectada y la entrada del ARN genómico al compartimiento intracelular. Una vez en el interior celular se activa un proceso de traducción de poliproteínas, que se escinden por proteólisis en proteínas menores hasta formar una serie de proteínas no estructurales del complejo transcriptasa-replicasa viral. Es un proceso dinámico en el que las ARN-polimerasas sintetizan ARN mensajeros subgenómicos, que se traducirán en proteínas víricas.

El ensamblaje "nal del ARN genómico y proteínas víricas esenciales en viriones se realiza en el retículo endoplásmico y en el aparato de Golgi. Los viriones son transportados en vesículas y posteriormente liberados para infectar a otras células en un nuevo ciclo.

11.2. Clínica

El período medio de incubación es de 5 días (rango medio: 3-7, con un máximo de 14 días). Durante la fase de replicación viral los enfermos pueden presentar síntomas leves, consecuencia del efecto del virus y de la respuesta inmune innata. La afectación de las vías respiratorias bajas sucede cuando el sistema inmune no consigue frenar la propagación y replicación del virus y los síntomas respiratorios surgen como consecuencia del efecto citopático sobre las células del pulmón.

Las manifestaciones clínicas del COVID-19 son "ebre, tos seca, disnea y estrés respiratorio agudo. No obstante, muchos

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enfermos pueden ser asintomáticos o presentar síntomas leves como cefaleas, tos no productiva fatiga, mialgia y anosmia. La mortalidad global se estima en un 8% como consecuencia de insu"ciencia respiratoria con hipoxia o fallo multiorgánico.En algunos pacientes se observa una reacción sistémica hiperin#amatoria grave denominada tormenta de citoquinas. Los adultos mayores o con enfermedades graves son el grupo de población más vulnerable. La hipertensión arterial, la diabetes mellitus, cardiopatía isquémica, patología cerebro vascular y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica son las comorbilidades más frecuentes en las formas graves de Covid-19.

11.3. Complicaciones neurólogicas

Los virus respiratorios pueden penetrar en el sistema nervioso central (neuroinvasión) y afectar tanto a neuronas como a células gliales (neurotropismo) e inducir patologías neurológicas (neurotropismo).

La incidencia de las complicaciones neurológicas por SARS-CoV-2 se desconocen; los pacientes graves tienen una mayor probabilidad de presentar síntomas neurológicos que los que padecen formas leves. Estudios de necropsia muestran edema cerebral y degeneración neuronal. Así dentro de los síntomas neurológicos inespecí"cos se encuentran: cefaleas, mialgias, mareos y fatiga.

En estudios los síntomas neurológicos más comunes fueron: mareos, cefaleas, hipogeusia e hiposmia. La cefalea es el síntoma más frecuente en personas afectadas con Covid-19. La anosmia y los trastornos del gusto parecen ser prevalentes en los enfermos con Covid-19, incluso en ausencia de síntomas nasales, y aparecen de modo súbito. Más del 80 por ciento de

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los pacientes describieron trastornos del olfato y del gusto y la disfunción olfativa fue el síntoma inicial.

La encefalopatía es un síndrome de disfunción cerebral transitoria que se mani"esta como una afección aguda o subaguda del nivel de conciencia. Es más frecuente en adultos mayores. Existe el riesgo de padecer un estado mental alterado asociado a Covid-19 o con deterioro cognitivo previo. Los pacientes con daño neurológico previo y síntomas respiratorios agudos tienen posibilidad de padecer encefalopatía como síntoma inicial de la enfermedad por coronavirus.

Los enfermos con Covid-19 sufren hipoxia grave, que es un factor de riesgo de encefalopatía. De esta manera la encefalopatía asociada al coronavirus puede deberse a causas tóxicas y metabólicas, así como a la hipoxia y fármacos. En relación con las complicaciones cerebro vasculares los adultos mayores con factores de riesgo vascular tienen un riesgo más alto de presentar complicaciones cerebro vasculares cuando desarrollan Covid-19 que las personas más jóvenes.

11.4. Rutas de propagación

La invasión directa del sistema nervioso central, por vía hematógena o linfática y la diseminación retrógrada desde las terminaciones nerviosas periféricas, es teóricamente posible. Los coronavirus pueden causar disrupción del epitelio nasal, atravesar la membrana epitelial y alcanzar la corriente sanguínea o el sistema linfático y propagarse al sistema nervioso central y otros tejidos.

La ruta transináptica retrógada desde las terminales nerviosas periféricas es neurobiológicamente válida. Algunos coronavirus

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son capaces de penetrar en el sistema nervioso central a través de la lámina cribosa del etmoides.

Existe una posible vía retrógrada para el SARS-CoV-2 mediante mecanorreceptoras y quimiorreceptores localizados en el pulmón y tracto respiratorio, pues el núcleo del tracto solitario recibe información sensorial desde esa localización (Li et al.). La disfunción de los centros de control respiratorios del bulbo raquídeo agravaría el SARS y provoca la muerte.

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12. CORONAVIRUS Y LOS EFECTOS EN LA SALUD MENTAL

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Inicialmente el brote del coronavirus causó alarma y estrés en la población general. El miedo a la enfermedad se podría explicar por la novedad e incertidumbre que esta pandemia genera. El creciente número de pacientes y casos sospechosos suscitó la preocupación del público por infectarse. El miedo se exacerbó por los mitos y por la desinformación en las redes sociales y medios de comunicación, a menudo impulsados por la mala comprensión de los mensajes relacionados al cuidado de la salud. Luego de la declaración de emergencia se observó un incremento de las emociones negativas (ansiedad, depresión e indignación) y una disminución de las emociones positivas (felicidad y satisfacción).

Esta situación generó un comportamiento errático en muchas personas, lo cual es un fenómeno común, ya que existe mucha especulación sobre el modo y la velocidad de trasmisión de la enfermedad. Además, la cuarentena incrementa la posibilidad de problemas psicológicos y mentales, principalmente por el distanciamiento entre las personas. En ausencia de comunicación interpersonal es más probable que los trastornos depresivos y ansiosos ocurran o empeoren. Por otro lado, la cuarentena reduce la disponibilidad de intervenciones psicosociales oportunas y de asesoramiento psicoterapéutico de rutina. Los siguientes problemas de salud mental surgirán durante la pandemia:

Ansiedad por la salud. Ocurre cuando algunos cambios o sensaciones corporales son interpretados como síntomas de alguna enfermedad. Se caracteriza por interpretaciones catastró"cas de sensaciones y cambios corporales, creencias disfuncionales acerca de la salud y la enfermedad, y malos mecanismos adaptativos.

En el contexto de la pandemia de coronavirus las personas con altos niveles de ansiedad por la salud son susceptibles de

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interpretar sensaciones corporales inofensivas como evidencia de que se encuentran infectados, lo que incrementa su ansiedad, in#uye en su capacidad para tomar decisiones racionales y en su comportamiento. Esto ocasiona conductas desadaptativas, como acudir frecuentemente a los centros de salud para descartar la enfermedad, excesivo lavado de manos, retraimiento social y ansiedad por comprar.

Pese a que algunas de estas conductas son, por lo general, consecuentes con las recomendaciones de los salubristas, sin embargo, las personas con ansiedad por la salud las llevan al extremo, lo que genera consecuencias deletéreas para el individuo y su comunidad (comprar en exceso materiales de protección personal como mascarillas, guantes y jabones puede generar desabastecimiento en la comunidad, como ha pasado en el país). Por el contrario, los bajos niveles de ansiedad por la salud también podrían ser perjudiciales, ya que es posible que las personas crean que no pueden ser contagiadas e incumplan las recomendaciones de salud pública y de distanciamiento social y el toque de queda, revelándose a la autoridad.

Depresión en la fase inicial de la pandemia. Se descubrió que el 13.8% presentó síntomas depresivos leves; el 12.2%, síntomas moderados, y el 4.3%, síntomas graves. Se observaron mayores niveles de depresión en los varones, en personas sin educación, en personas con molestias físicas (escalofríos, mialgia, mareo, coriza y dolor de garganta) y en personas que no con"aban en la habilidad de los médicos para diagnosticar una infección por coronavirus. Asimismo, se informaron menores niveles de depresión en las personas que se enteraron del incremento de pacientes recuperados y en las personas que siguieron las recomendaciones de salud pública.

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En las personas que sufren el fallecimiento repentino de un ser querido por la enfermedad contagiosa la incapacidad de despedirse puede generar sentimientos de ira, tristeza y resentimiento, lo que podría generar el desarrollo de un duelo patológico. Por lo tanto, el personal médico debe estar capacitado para comunicar las malas noticias de manera adecuada y evitar un impacto negativo en los familiares. A pesar de su importancia, en diversos estudios se ha documentado que los médicos no han recibido un entrenamiento formal para comunicar malas noticias. Es necesario que los especialistas en salud mental faciliten a los médicos conceptos precisos sobre este asunto.

Debido a que se desaconseja que el personal no esencial, como psiquiatras, psicólogos y trabajadores sociales de salud mental, ingresen a las salas de aislamiento para pacientes con coronavirus, los profesionales que se encuentran en la primera línea de respuesta tienen que brindar intervenciones psicosociales a los pacientes hospitalizados. Por lo tanto, es importante que los clínicos comprendan las similitudes y diferencias entre los síntomas de la Covid-19 y un episodio depresivo.

Los síntomas como fatiga, trastornos del sueño, trastornos del apetito, disminución de la interacción social y pérdida de interés en las actividades habituales se observan tanto en la depresión clínica como en las infecciones virales. Clínicamente, sin embargo, los síntomas psicológicos centrales de la depresión (desesperanza, inutilidad, pesimismo y culpa) serían más típicos de la depresión.

Reacciones al estrés. Durante la fase inicial de la pandemia se descubrió que el 35% de los participantes experimentó estrés psicológico, con niveles más altos en las mujeres. Además, las personas entre 18 y 30 años, y los mayores de 60 años, tuvieron

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niveles más altos de estrés psicológico. Las puntuaciones más altas en el grupo de 18 a 30 años podrían deberse a que usan las redes sociales como medio principal de información, lo cual puede desencadenar fácilmente el estrés.

Por otro lado, dado que la tasa de mortalidad más alta por la Covid-19 se produce en los adultos mayores, no es sorprendente que ellos tengan más posibilidades de sufrir de estrés. A esto debemos agregar que los adultos mayores tienen un acceso limitado al Internet y al uso de teléfonos inteligentes, por lo que solo una proporción muy pequeña de ellos se podría bene"ciar de los servicios de salud mental en línea.

Durante la fase inicial de la pandemia se reveló que el 24.5% del total de personas presentaron un impacto psicológico mínimo; el 21.7%, un impacto moderado, y el 53.8%, un impacto moderado-grave. Además, el ser mujer, estudiante y tener algunos síntomas físicos se asociaron con un mayor impacto psicológico estresante durante el brote de la enfermedad.

Esta pandemia también tiene un impacto psicológico en los estudiantes universitarios. Así estudiantes de medicina durante la fase inicial de la pandemia descubrieron que el 0.9% de ellos mostraron síntomas ansiosos graves; el 2.7%, moderados y el 21.3% leves. Además, el vivir en un área urbana, tener estabilidad económica familiar y vivir con los padres fueron factores protectores frente a la ansiedad. No obstante, el tener un conocido diagnosticado con la Covid-19 empeora los niveles de ansiedad.

La presencia de síntomas por trastorno de estrés pos traumático (TEPT) fue descrito, quienes hallaron una prevalencia del 7% en las zonas más afectadas. Las mujeres tuvieron más síntomas de

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hiperactividad, recuerdos angustiosos recurrentes y alteraciones negativas cognitivas y del estado de ánimo.

12.1. Impacto neuropsicológico por coronavirus

El nuevo coronavirus se ha diseminado de manera muy rápida en China y en todo el mundo causando episodios de neumonías infecciosas agudas. Así la pandemia no solo trae el riesgo de mortalidad de la infección viral, pero además la presión psicológica en todo el planeta. El panorama es: La continua diseminación de la enfermedad, las estrictas medidas de aislamiento y distanciamiento social, el retraso en las escuelas, colegios y universidades. Ha sido documentado tradicionalmente el impacto neuropsicológico de las epidemias en los jóvenes, adultos, personas de la tercera edad, sta) médico, entre otros. De esta manera se encuentran ansiedad, miedos, temores, entre otros síntomas.

Los estudios indican que el 25% de los jóvenes estudiantes es a#igido con experiencias de ansiedad debido al Covid-19, siendo que el 1% ha experimentado ansiedad severa y el 22% moderada ansiedad como resultado de la cuarentena. La convivencia con parientes es un aspecto favorable para evitar el sentimiento de ansiedad. Además, los factores de riesgo asociados con desordenes emocionales y desordenes de ansiedad en adultos incluyen la muerte de parientes, no convivir con parientes y parientes que padecen enfermedades mentales y psicológicas.La infección viral además se relaciona con otros estresores como son: estresores sociales y económicos, los efectos del día a día y la cotidianidad, los retrasos académicos que esto conlleva son asociados con los síntomas de ansiedad, especialmente de los estudiantes durante el desarrollo de la epidemia, y por supuesto

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la disrupción de la rutina de vida propiciada por las medidas de bloqueo y la extensión de los días festivos. Por lo que se recomienda proveer orientaciones psicológicas orientadas a crisis, sobre todo en lo concerniente a los estudiantes a los cuales se les ha pospuesto el inicio de la actividad académica tradicional.

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13. CORONAVIRUS Y EMBARAZO

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Hasta la fecha no hay datos que aseguren la transmisión vertical desde las madres infectadas por coronavirus hasta los recién nacidos. Debido a que el vermis caseoso contiene péptidos antimicrobianos se recomienda dejarlo en su lugar hasta 24 horas después del nacimiento. Nuevos datos de madres infectadas indican que la transmisión luego del nacimiento vía contacto con secreciones respiratorias infectocontagiosas es todavía un asunto no muy claro, así que la separación física de la madre y el niño debería ser considerada.

La separación es una práctica estándar en la enfermedad de tuberculosis pulmonar y es discutida en los casos de infecciones por in#uenza materna. Pueden presentarse factores de riesgo adversos como prematuridad y distrés fetal. En el caso de sintomatología presentada en recién nacidos estos deben ser admitidos prontamente en una unidad de cuidados intensivos neonatales. Hasta el momento el coronavirus no ha sido detectado en la leche materna, sin embargo, todas las precauciones deben ser tomadas en cuenta, incluyendo lavado de manos antes de tocar el infante y colocarse una mascarilla de ser posible. Cuando es iniciada la separación de la madre debe suplirse suplementos de leche y evaluarse los potenciales riesgos y bene"cios.

No se recomienda la administración rutinaria de corticosteroides a toda mujer con con"rmación de coronavirus que se encuentre entre 34 y 37 semanas de gestación.

13.1. Gestante, feto y neonato

Aún se desconoce si el embarazo aumenta la susceptibilidad al Covid-19. Muchos hospitales instituyeron el cribado universal del SARS-CoV-2 para las gestantes que se presentaban para el parto, lo que proporcionó información sobre la frecuencia de

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la infección asintomática entre las personas embarazadas, y los estudios de seroprevalencia de las personas embarazadas con"rmaron que, al igual que con la población no embarazada, la infección asintomática es común.

Entre más de 450,000 mujeres sintomáticas en edad reproductiva con Covid-19 y que gestaban el ingreso en una unidad de cuidados intensivos, la ventilación invasiva, la oxigenación por membrana extracorpórea y la muerte eran más probables entre las personas embarazadas que entre las no gestantes en edad reproductiva. Algunos estudios, aunque no todos, han sugerido que los mortinatos se producen con mayor frecuencia entre las personas infectadas por el SARS-CoV-2 o durante la pandemia. En un análisis realizado en el Reino Unido la tasa de mortinatos fue 2 a 3 veces mayor entre las embarazadas durante la pandemia que antes de ella, con tasas de 9.3 frente a 2.4/1,000 nacimientos, respectivamente, aunque se desconoce si el aumento está relacionado con la infección por el SARS-CoV-2 o con otros factores relacionados con la pandemia.

Desde los primeros casos noti"cados de Covid-19 en las Américas hasta el 14 de enero de 2021 en 19 países/territorios de los que se disponía de información hubo 139,016 casos positivos de SARS-CoV-2 en mujeres embarazadas, incluidas 802 muertes (1%). En comparación con los datos de la Actualización Epidemiológica de la Organización Panamericana de la Salud/Organización Mundial de la Salud (OPS/OMS), del 11 de diciembre de 2020, esto representa un aumento de 18,065 casos nuevos y 105 muertes nuevas.

Durante el mismo período los mayores aumentos relativos de casos con"rmados y muertes se observaron en Venezuela. Más de 40 mil embarazadas dieron positivo al virus y 76 fallecieron en el

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Perú. El cierre del primer nivel de atención fue un factor negativo clave, no habiéndosele dado prioridad en su reapertura. La OPS, en su actualización epidemiológica sobre Covid-19, señala que, por millón de habitantes, Perú es el primer país con más mujeres embarazadas con la enfermedad en América Latina. Según cifras del Ministerio de Salud (MINSA), Lima, Piura, La Libertad y Cajamarca concentran la mitad de las gestantes contagiadas. Entre 2019 y 2020 la mortalidad materna aumentó en 42.3% (de 302 a 430 muertes maternas).

En las gestantes infectadas por SARS-CoV-2 y que desarrollaron neumonía se ha presentado parto pretérmino, aborto, preeclampsia, muerte perinatal y/o indicación de cesárea pretérmino. Al momento, hay reportes de posible transmisión vertical de la madre al producto, la cual parece ocurrir en el tercer trimestre de gestación, sin poderse descartar el riesgo potencial y consecuente de morbimortalidad fetal. Existe bastante información relacionada a las condiciones especiales para la atención de la gestante, el parto y el puerperio. Hay consenso actual de preferir el parto vaginal, el corte del cordón umbilical hacia los tres minutos del nacimiento, el alojamiento conjunto y la lactancia en mujeres diagnosticadas con Covid-19, siempre con las precauciones de protección de transmisión viral madre-niño y al personal profesional.

La infección neonatal por SARS-CoV-2 es poco frecuente en los bebés ingresados en el hospital. La infección con ingreso neonatal tras el nacimiento de una madre con infección perinatal por SARS-CoV-2 es poco probable, lo que apoya la orientación internacional de evitar la separación de la madre y el bebé.Las gestantes y las puérperas son vulnerables a las tensiones relacionadas con Covid-19. Las mujeres con diagnósticos de salud mental preexistentes presentan elevados síntomas de

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salud mental. Entre un grupo de embarazadas encuestadas, el 36% declaró niveles clínicamente signi"cativos de depresión, el 23% de ansiedad generalizada y 10% de síndrome de estrés postraumático (SEPT). Las mujeres con diagnósticos de salud mental preexistentes basados en su historial autodeclarado tenían entre 1.6 y 3.7 más probabilidades de alcanzar niveles clínicamente signi"cativos de depresión, ansiedad generalizada y SEPT. Aproximadamente el 18% informó de niveles elevados de preocupaciones de salud relacionadas con el Covid-19 y tenían entre 2.6 y 4.2 veces más probabilidades de puntuar por encima del umbral clínico de síntomas de salud mental.

Aproximadamente el 9% informó de niveles elevados de angustia y tenían entre 4.8 y 5.5 veces más probabilidades de puntuar por encima del umbral clínico de los síntomas de salud mental. Los ginecólogos deben desarrollar dentro de su práctica estrategias para abordar la preocupación y la angustia relacionadas con la salud mental en este tiempo de pandemia. Dentro de las implicaciones para la práctica de la salud pública las mujeres embarazadas y sus familias deben ser asesoradas sobre las medidas para prevenir la infección con el SARS-CoV-2, así como el riesgo potencial de enfermedad grave asociada al Covid-19, incluyendo la muerte.

13.2. Vacunación durante el embarazo y la lactancia

Información reciente señala que las gestantes sintomáticas con Covid-19 corren mayor riesgo de padecer una enfermedad más grave y de morir en comparación con sus pares no gestantes. Muchas embarazadas tienen condiciones médicas que las ponen en mayor riesgo. El Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG) y la Sociedad de Medicina Materno

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Fetal (SMFM) recomiendan que las gestantes tengan libertad para tomar sus propias decisiones informadas con respecto a vacunarse contra la Covid-19. Aunque se anima a que discutan las consideraciones de la vacunación con su equipo de atención médica cuando sea posible, no se debe exigir la documentación de dicha discusión antes de recibir la vacuna.

Los datos sobre los resultados del embarazo en un pequeño número de gestantes expuestas inadvertidamente durante los ensayos clínicos aún no están disponibles, porque los embarazos están en curso. Casi todas las vacunas están permitidas durante el embarazo, esperándose que los bene"cios superen los riesgos potenciales. En el último año se ha aprendido mucho sobre los efectos de Covid-19 en las personas que están gestando o en el posparto. Sin embargo, siguen existiendo muchas preguntas. Los médicos tendrán que seguir las actualizaciones de los Centros de Control de Enfermedades (CDC), el ACOG y la SMFM para obtener la información más reciente relacionada con Covid-19 durante el embarazo y los enfoques para la prevención y el tratamiento.

Los temas a tener en cuenta a la hora de asesorar a las gestantes incluyen la información de los estudios en animales y los embarazos expuestos inadvertidamente durante los ensayos clínicos de la vacuna -cuando esté disponible-, los riesgos potenciales para el embarazo de la reactogenicidad (reacción negativa) de la vacuna, el momento de la vacunación durante el embarazo, la evidencia de la seguridad de otras vacunas durante el embarazo, el riesgo de complicaciones del Covid-19 por el embarazo y las condiciones subyacentes de la gestante, así como el riesgo de exposición al síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) y el potencial de la vacuna para mitigar el riesgo.

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14. CORONAVIRUS EN NIÑOS

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Una condición severa de infección por coronavirus es rara. Una revisión de más de 2,143 niños y solamente un 5% tenía una enfermedad severa (de"nida por hipoxia), mientras el 0.5 % desarrollo insu"ciencia respiratoria o multiórganos o distrés respiratorio agudo. Mientras que los adultos con comorbilidades cardiorespiratorias tienen un aumentado riesgo de morbilidad por Covid-19. La mayor parte de la literatura se re"ere a una población adulta, pero estos hallazgos no son siempre transferibles a los niños. En adultos ciertos hallazgos son asociados a enfermedad severa, tales como elevados valores de ferritina en suero y anormalidades bilaterales en tomografía axial computarizada de tórax. Pero es difícil determinar las características clínicas más comunes en niños con enfermedad severa.

En publicaciones de estudios de casos en niños, especí"camente en tres niños que fueron hospitalizados enfermos de Covid-19 y neumonía, dos hermanas de 6 y 8 años y un varón de 6 meses de edad. Todos estos pacientes tenían "ebre, dos tenían congestión nasal y rinitis, asociada con fatiga, diarreas y dolor de cabeza. Ninguno presentaba disnea o cianosis, además ninguno requirió cuidados intensivos o ventilación mecánica. Familiares de los niños tenían al menos un familiar relacionado afectado. En las dos niñas el tratamiento fue interferón alfa 2b en nebulización durante una semana. Los niños fueron dados de alta a los 10 días con dos pruebas negativas de PCR.

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15. CORONAVIRUS Y LAS MASCOTAS

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El diciembre 31 del 2019 China alertó a la Organización Mundial de la Salud la presencia de un número inusual de casos clínicos de neumonías que fueron diagnosticados en la provincia de Hubei. Aunque la causa era desconocida en ese entonces, los síntomas clínicos fueron muy sugestivos de una etiología de tipo viral. En fecha 7 de enero del 2020 los o"ciales habían reportado que habían aislado el agente causal como un nuevo coronavirus, el cual fue declarado una emergencia pública internacional el 30 de enero de 2020 con una infestación de más de un millón de personas y más de 50 mil muertes.

15.1. El impacto en el bienestar animal

La pandemia ha tenido consecuencias devastadoras para sistemas de salud y la estabilidad económica en todo el mundo. Para profesionales de veterinaria y bienestar animal la ola de miedo entre el público en general es motivo de gran preocupación con respecto sobre cómo esta pandemia afectará a las mascotas y animales.

En el epicentro original del brote en Wuhan, China, muchos residentes se vieron obligados a dejar atrás a sus mascotas cuando las autoridades evacuaron a las personas de sus hogares. Los informes sugieren que los propietarios dejaron su"ciente comida y agua para sus mascotas por unos días hasta poder regresar a casa de nuevo. Las organizaciones de bienestar animal en China estiman que, en Hubei solo, decenas de miles de gatos y perros han quedado atrás enfrentando el hambre y la muerte.Existían temores infundados de que las mascotas pudieran propagar el coronavirus. La preocupación también surgió rápidamente entre los dueños de mascotas y el público a "nes de febrero de 2020 cuando un perro en Hong Kong dio positivo

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al nuevo coronavirus. Este fue considerado el primer caso conocido de transmisión potencial de coronavirus de humano a animal. Un perro de 17 años, Pomerania, fue evaluado después de que su dueño desarrollara coronavirus. Aunque el perro no tenía signos clínicos fue llevado a un centro de cuarentena de animales cercano donde se recogieron muestras de hisopos de este para la prueba de coronavirus. El oral y los hisopos nasales arrojaron resultados “positivos débiles”.

Se recogieron muestras del perro en dos ocasiones más durante los próximos cinco días y nuevamente dieron “positivo débil”. El perro se quedó bajo cuarentena obligatoria en la instalación durante 14 días antes de regresar casa. Sin embargo, a pesar de no tener signos de enfermedad clínica, el perro murió solo 2 días después de regresar a casa. La causa de la muerte permanece desconocida porque el propietario no dio su consentimiento para la autopsia. Sin embargo, dada la edad avanzada del perro y porque según los informes, tenía condiciones de salud subyacentes, los expertos creen que es poco probable que su muerte estuvo relacionada con el resultado positivo de la prueba.Este primer caso provocó temores entre el público, lo que resultó en actos de maltrato animal por personas que creían que las mascotas podrían comenzar a propagar el virus. Un grupo urbano anunció que mataría a los gatos y perros que se encontraran al aire libre para prevenir la transmisión del coronavirus. E incluso funcionarios en Hunan y las provincias de Zhejiang anunciaron que comenzarían a matar mascotas que eran encontradas en público.

La Sociedad de Hong Kong para la Prevención de la Crueldad contra los Animales emitió una declaración para informar al público que no hay evidencia que demuestre que las mascotas pueden transmitir el virus a las personas. Pero esto hizo poco

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para calmar a la gente. Los temores y el pánico entre los dueños de mascotas y el público en general también se han extendido globalmente. Los informes anecdóticos se han generalizado en los medios y en redes sociales sobre un aumento en el número de mascotas abandonadas. Mientras que muchos propietarios temen que sus animales puedan transmitirles la enfermedad, otros también ahora se encuentran desempleados e incapaces darse el lujo de cuidar a una mascota.

En el lado positivo, con muchas personas que ahora se encuentran aisladas en casa durante la pandemia, tasas de adopción de mascotas y crianza en muchos refugios también han aumentado notablemente, a menudo cancelando o superando notablemente las altas tasas de abandono. Estas son buenas noticias para personas y mascotas que ahora disfrutan de las grandes ventajas de vínculo humano-animal durante este momento único de gran necesidad. Inevitablemente, sin embargo, algunos expertos temen que muchas de estas mascotas sean devueltas al refugio cuando la vida "nalmente regrese a la normalidad.

Entonces, ¿cuál es el trato con los animales y coronavirus. El origen, un factor común que vincula a algunos de los primeros pacientes que fueron diagnosticado con coronavirus en Wuhan era un historial de visitas o trabajo en el mercado local de mariscos. Esto también se informó que es un “húmedo mercado” que se ocupaba de la venta de varios animales vivos. Por esto muchos expertos han sugerido que la enfermedad en humanos se originó a través de la propagación inicial de animal a humano del nuevo virus.

El coronavirus ha sido genéticamente identi"cado y secuenciado y demostrado estar relacionado con otros coronavirus conocidos

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similares que circulan entre murciélagos. Por lo tanto, los murciélagos se consideran el reservorio natural más probable de este nuevo coronavirus. Aunque el coronavirus puede teóricamente transmitir directamente de los murciélagos a los humanos, la evidencia hasta ahora sugiere que es más probable que se propague indirectamente a través de otro animal que juega el papel de un huésped intermediario para transmitir el virus a los humanos.

La idea de este nuevo virus que emerge en la interfaz animal-humano no es un concepto nuevo. Las enfermedades zoonóticas con un reservorio de vida silvestre hace mucho tiempo que ha sido reconocido como un problema importante de salud pública.Los eventos que facilitan la aparición de nuevas enfermedades zoonóticas y su extensión geográ"ca son complejos y se ven afectados por múltiples factores en múltiples niveles, incluidos los relacionados con el patógeno, el medio ambiente, humanos y animales. Aunque todavía tenemos mucho que aprender sobre el coronavirus una complejidad de factores animales, humanos y ambientales tienen inevitablemente un papel crítico en su aparición.

Tradicionalmente los profesionales veterinarios han tratado animales, los médicos han tratado a las personas y los ecologistas se han encargado del medio ambiente. Sin embargo, reconociendo la compleja interconexión de la salud de los animales, los humanos y el medio ambiente la salud es única. El enfoque elimina esta estrategia fragmentada. En cambio, usa “enfoque colaborativo, multisectorial y transdisciplinario: trabajo a nivel local, regional, nacional y global”, involucrando a profesionales en muchas disciplinas como veterinaria, humana y ambiental. Como tal tiene como objetivo mejorar los resultados de salud pública mediante comprender y prevenir los riesgos que surgen en la interfaz entre animales, humanos y sus ambientes.

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15.2. Mascotas y coronavirus

¿Qué pasa con las mascotas que dieron positivo al coronavirus? Hasta ahora, a pesar de que más de dos millones de personas en todo el mundo tienen resultado positivo para el virus, solo se han reportado cuatro casos en los que las mascotas aparentemente han dado positivo por coronavirus. Estos han involucrado dos perros y dos gatos. En los cuatro casos los dueños de los animales estaban enfermos de coronavirus y se cree que es la fuente más probable de transmisión del virus a sus mascotas.

Aunque ninguno de los dos perros mostró ninguna clínica y signos, uno de los gatos tenía signos de enfermedad. Poco después el Pomerian, en Hong Kong, dio positivo por coronavirus. En marzo de 2020 un segundo perro en Hong Kong también dio positivo por el virus. Después de que el dueño del segundo perro, una mujer de 30 años, fuera diagnosticada con coronavirus, sus dos perros fueron enviados a la instalación de cuarentena para las pruebas. Hisopos orales y nasales de uno de ellos, un pastor alemán, dio positivo por el virus. Sin embargo, los hisopos recogidos del segundo, un perro de raza mixta, tuvo resultado negativo.

A "nales de marzo de 2020 los funcionarios de salud en Bélgica informaron que un gato de la provincia de Lieja también había dado positivo, aproximadamente una semana después de que su propietario fue diagnosticado con coronavirus. A diferencia de los dos perros que resultaron positivos para el virus, un gato mostró signos de enfermedad, incluyendo diarrea, vómitos y di"cultad para respirar. Muestras de vómito y las heces del gato fueron evaluadas en la Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad de Lieja y “las pruebas genéticas mostraron altos

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niveles de coronavirus en las muestras”. El gato, según se informa, se recuperó después de 9 días. El 31 de marzo funcionarios en Hong Kong informaron que se mantenía un gato en cuarentena después de dar positivo al coronavirus por vía oral, nasal e hisopos rectales. El dueño de este gato también había sido diagnosticado con la enfermedad.

Sin embargo, el gato no tenía signos clínicos de la enfermedad. ¿Signi"ca esto que esas cuatro mascotas eran infecciosas? Hasta ahora, para las cuatro mascotas en Hong Kong y Bélgica, la clínica disponible y la información de diagnóstico están incompletas. Pero, en base a lo que sabemos, no hay evidencia de"nitiva para sugerir que alguno de los animales era realmente infeccioso.

Según todos los informes, las pruebas de reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (RT-PCR) se utilizaron para detectar coronavirus en las cuatro mascotas. Sin embargo, es importante recordar a los dueños de mascotas y al público en general que simplemente porque muestra de una mascota “da positivo” utilizando este método, esto no es necesariamente sinónimo de que la mascota “sea infecciosa”. Y, en los casos de estas cuatro mascotas, tampoco existe su"ciente información para saber si incluso estaban realmente infectados con el virus.

Aunque RT-PCR es un método de prueba altamente sensible, un resultado positivo indica solo la presencia de nucleótidos virales en la muestra. De todos modos, eso no indica cómo esas partículas virales terminaron en la muestra en el primer lugar. Por lo tanto, no nos dice si el virus realmente infectó los animales o si los nucleótidos virales estaban presentes en las muestras porque los animales simplemente entraron en contacto directo con el virus (tal vez lamiendo a sus dueños enfermos o super"cies contaminadas en el hogar). De modo que los resultados positivos

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de RT-PCR en estas mascotas no indican necesariamente la presencia de virus viable que sea infeccioso y potencialmente podría haber puesto a otras personas (o animales) en riesgo de infección.

En general debemos tener cuidado para evitar interpretar de manera inadecuada los resultados positivos en estas mascotas. Ciertamente, en el caso del gato en Bélgica, si el propietario acepta las pruebas serológicas esto puede probar ser útil para indicar una infección previa por coronavirus al detectar la presencia de anticuerpos especí"cos. Sin embargo, la presencia de estos anticuerpos todavía no necesariamente probaría que la infección había resultado en signos clínicos del gato.

Curiosamente, aunque no es una mascota, una hembra de tigre malayo en el zoológico Bronx de la Sociedad para la Conservación de la Vida Silvestre en la ciudad de Nueva York también resultó positivo para coronavirus. Los funcionarios creen que la fuente del virus era un cuidador del zoológico que estaba diseminando virus activamente. El animal era uno de varios tigres y leones que mostraron signos de tos seca. Sin embargo, debido a la necesidad de anestesia general para recolectar muestras de diagnóstico de estos grandes felinos este tigre fue el único de los animales con signos que fueron probados para el virus.

De nuevo, en esta etapa, la importancia de este resultado positivo en este tigre y su asociación. Pero el gato en Bélgica estaba enfermo, ¿eso no indica infección por coronavirus? Aunque el gato en Bélgica tenía diarrea, vómitos y di"cultad respiratoria esta constelación de signos clínicos no es su"ciente para sugerir que el gato tenía Covid-19 en toda regla o incluso una verdadera infección por coronavirus. Estos signos clínicos son relativamente inespecí"cos y pueden surgir en gatos en asociación con varias condiciones inespecí"cas y especí"cas.

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Los coronavirus representan una gran familia de virus (coronaviridae), que también puede causar una variedad de enfermedades de diferente gravedad tanto en los animales como en los humanos. Estos virus están bien establecidos en diferentes animales y especies como causas de una variedad de condiciones que afectan predominantemente el tracto gastrointestinal, sistema respiratorio y sistema nervioso. Los coronavirus son bien reconocidos como causas de enfermedad en los gatos. El coronavirus entérico (FECV) es un virus entérico ubicuo en la población de gatos. Y, aunque es altamente contagioso y comúnmente infecta gatos por transmisión feco-oral, por lo general no produce signos o solo diarrea leve. Sin embargo, un pequeño porcentaje de gatos FECV sufre mutación para producir el virus de la peritonitis infecciosa felina (FIP).

Esta variante mutante de FECV es responsable de causar FIP, una devastadora infección sistémica letal que se considera una de las enfermedades infecciosas signi"cativas en gatos. Otros coronavirus también son bien reconocidos como causas de enfermedad en perros. El coronavirus respiratorio canino (CRCoV) afecta el sistema respiratorio, contribuyendo como uno de los muchos patógenos que causan la enfermedad respiratoria infecciosa canina (CIRD), también ampliamente conocida como “tos de la perrera”.

La infección con CRCoV suele ser asociada con signos clínicos leves y autolimitados que generalmente son inespecí"cos e incluyen tos seca, estornudos y secreción nasal. Sin embargo, la infección con este virus puede progresar potencialmente a neumonía en algunos casos y se ha asociado con brotes de graves enfermedades respiratorias en perros en refugios e instalaciones de internado. Otro coronavirus distinto, el coronavirus canino (CCoV), afecta el tracto gastrointestinal en perros y puede causar

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gastroenteritis con posibilidad de variar de enfermedad leve a severa. La infección entérica en perros suele ser autolimitante y generalmente no produce signos clínicos o solo es leve enteritis.La variante patogénica de CCoV también se ha descrito en asociación con un brote de enfermedad sistémica mortal en cachorros de aproximadamente 6– 8 semanas de edad en una tienda de mascotas en Italia. Los signos clínicos en los cachorros incluían "ebre, letargo, inapetencia, vómitos, diarrea hemorrágica, ataxia y convulsiones. Los animales murieron dos días después del inicio de los signos clínicos. En la autopsia las lesiones estaban presentes en múltiples tejidos, incluyendo los intestinos, hígado, bazo, riñones, pulmones y ganglios linfáticos.El CCoV fue también detectado en múltiples tejidos, incluidos los pulmones, lo que sugiere potencial de esta variante patogénica para contribuir también a la patogénesis de CIRD. Sin embargo, ninguno de estos coronavirus felinos o caninos más típicos está directamente asociado con el nuevo brote actual de coronavirus. A pesar de pertenecer a la misma familia de virus todos son distintos del coronavirus. No hay evidencia de que las mascotas desempeñen un papel clave en la transmisión.

Todavía estamos en las primeras etapas de comprensión de cómo este nuevo virus afecta a los humanos, y mucho menos a los animales. Entonces será necesario más tiempo y pruebas para comprender mejor cómo se comporta exactamente el coronavirus en las mascotas. En este momento no se recomienda la prueba de coronavirus en mascotas. En cambio, es actualmente reservado para casos en los que los funcionarios de salud animal y pública creen que una mascota debe hacerse la prueba porque está vinculada a una persona con con"rmación de Covid-19.

Sin embargo, se han realizado algunas pruebas. Hasta la fecha los funcionarios en Hong Kong han analizado muestras recolectadas

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de más de 25 mascotas que viven en hogares donde sus dueños tenían diagnósticos con"rmados de Covid-19 o había estado en contacto cercano con alguien con la enfermedad. Sin embargo, solo dos perros y un gato de este grupo han dado positivo. IDEXX Laboratories, una compañía multinacional de diagnóstico veterinario, también ha desarrollado una prueba de SARS-CoV-2 basada en PCR. Aunque la prueba no está disponible para uso comercial la compañía está monitoreando activamente aparición de SARS-CoV-2 en animales de compañía. Hasta ahora IDEXX tiene analizadas más de 4,000 muestras de perros, gatos y caballos con signos respiratorios Muchos de estos especímenes vinieron de regiones que han experimentado casos de Covid-19 en humanos. Sin embargo, hasta ahora, todas las muestras han dado negativo para el nuevo virus.

En general, según los primeros datos, no existe evidencia signi"cativa para sugiera que las mascotas u otros animales representan una amenaza sustancial para las personas u otros animales con respecto a la transmisión del coronavirus.

Sin embargo, dada la creciente preocupación entre el público en general, principales organizaciones de salud, incluidos los Centros para el Control de Enfermedades de EE.UU. y Prevención (CDC), la Organización Mundial de la Salud (OMS) y todas las organizaciones de salud animal han emitido declaraciones con el objetivo de calmar los temores de las personas de que sus mascotas sean una fuente del nuevo virus. “No hay justi"cación para tomar medidas contra animales de compañía que pueden comprometer su bienestar”.

La Organización para la Salud Animal ha enfatizado controlar la transmisión de SARS-CoV-2 de persona a persona y esto requiere que cada uno de nosotros desempeñe un papel clave para

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reducir la propagación comunitaria del virus. Sin embargo, el desarrollo de esta pandemia ha vuelto a resaltar las complejas interrelaciones que existen entre animales, personas y el entorno. En de"nitiva, un enfoque multidisciplinario de One Health, por lo tanto, será inevitablemente fundamental para desarrollar estrategias apropiadas para prevenir y controlar e"cazmente futuros brotes de Covid-19. Y, dada la especulación de que las especies de animales salvajes vivos pueden estar vinculadas a esta pandemia, este enfoque de colaboración también requerirá la experiencia de especialistas forenses de vida silvestre.En el mejor de los casos, operar en mercados húmedos como el de Wuhan a menudo tiende a ocurrir bajo normas regulatorias y de bienestar de"cientes, y el comercio ilegal de vida silvestre coexiste con frecuencia en estos lugares. En efecto, muchos expertos también esperan que esta crisis pueda representar el "nal del comercio mundial de vida silvestre.

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16. AUTOPSIAS Y CORONAVIRUS

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Actualmente estamos en medio de una pandemia de coronavirus global causada por un grave síndrome respiratorio agudo. Los coronavirus son especímenes envueltos, no segmentados, con sentido positivo; virus de ARN monocatenario. La mayoría de los pacientes con Covid-19 son asintomáticos o solo tienen síntomas leves, que incluyen "ebre, tos seca y falta de aliento. Sin embargo, algunas personas se deterioran rápidamente y desarrollan síndrome de di"cultad respiratoria aguda (SDRA).

El correlato histopatológico más común de SDRA es daño alveolar difuso (DAD), caracterizado por hialina y formación de membrana en los alvéolos en la etapa aguda, así como ensanchamiento intersticial por edema y proliferación de "broblastos en la etapa de organización. DAD tiene una larga lista de etiologías, incluida infección pulmonar asociada a toxicidad por oxígeno, toxicidad por drogas, inhalantes tóxicos o ingestantes, shock, trauma severo, sepsis, irradiación y exacerbaciones agudas de la neumonía intersticial habitual. A pesar de una literatura cientí"ca que proporciona datos clínicos se sabe muy poco sobre las manifestaciones anatomo-patológicas.

Un informe de China ha descrito hallazgos histopatológicos en dos pacientes sometidos a lobectomía para el cáncer de pulmón. Después de la resección estos individuos desarrollaron síntomas consistentes con infección viral y posteriormente se descubrió que tenían coronavirus; se describieron cambios histológicos inespecí"cos, que incluyen edema, exudados "brinosos/proteicos, hiperplásico neumocitos, in#amación irregular y células gigantes multinucleadas. Otro informe describió hallazgos en una biopsia post mortem tomada de un difunto que experimentaba 14 días de síntomas. La biopsia mostró DAD e in"ltrados in#amatorios mononucleares intersticiales.

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Otro informe reciente, un análisis de biopsias centrales obtenidas post mortem de cuatro pacientes con coronavirus con 15 días de síntomas, describe DAD en todas las biopsias, con neumonía bacteriana superpuesta. Este informe comparte observaciones sobre la patología de Covid-19 basada en autopsias completas en dos individuos que murieron en Oklahoma y se encontró que eran positivos para SARS-CoV-2 mediante pruebas post mortem. Las mesas de examen utilizadas para las autopsias fueron equipadas con un sistema de tratamiento de aire de #ujo inverso. Los examinadores estaban vestidos con EPP, incluidas máscaras N-95, protección para los ojos, gorros desechables, batas, guantes y zapatos o botas de goma. La ropa usada debajo del EPP consistía de camisas y pantalones quirúrgicos azules, que eran retirados antes de salir del laboratorio y lavados en casa. Los zapatos usados durante la autopsia permanecieron en el laboratorio.

Las pruebas para coronavirus se realizaron en nasofaríngeos hisopos tomados durante el examen externo del cuerpo. Se tomaron hisopos de tejido pulmonar. Una incisión del parénquima pulmonar. Los hisopos fueron inmediatamente colocados en medios de transporte y enviados donde se desarrolló reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa en tiempo real (rRT-PCR) se realizó la prueba. Nasofaríngeos hisopos para un panel de patógeno respiratorio básico. El tejido era procesado, incrustado en para"na, cortado en portaobjetos de vidrio y manchado con H&E de la manera habitual.

Inmunohistoquímica: Se realizó utilizando los positivos y negativos apropiados. Secciones representativas del tejido serán retenidas en formalina en nuestro almacén por un período de un año después de la "nalización de los casos. Se observó un sistema de estadísticas vitales al completar el certi"cado de defunción.

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Caso 1: El difunto era un hombre de 77 años con antecedentes de hipertensión, trombosis venosa profunda remota, remota esplenectomía para una enfermedad genética no especi"cada, remota pancreatitis debido a colelitiasis y estado de osteoartritis. Después del reemplazo total de rodilla con posterior desarrollo de una erupción en las rodillas y positiva serología de anticuerpos antinucleares. Durante su enfermedad actual tenía una historia de seis días de escalofríos y "ebres intermitentes, pero sin tos. Antes de la aparición de estos síntomas el difunto no observó cualquier medida de precaución conocida para prevenir la enfermedad y fue expuesto a numerosas fuentes potenciales de infección. Sin embargo, no había antecedentes de viajes recientes o exposición conocida a contactos enfermos.

Emergencia médica: Los servicios respondieron a una llamada indicando que el difunto experimentaba debilidad, "ebre y di"cultad para respirar. El paciente sufrió un paro cardíaco durante el transporte al hospital y falleció poco después de su llegada.

En el examen postmortem, evidencia de emergencia, se observó intervención médica, incluida la intubación y evidencia de compresiones torácicas (abrasiones y bilaterales fracturas de costillas alineadas anterolateral). La radiografía postmortem demostró pulmonar bilateralopacidades. El examen interno reveló bilaterales pulmones pesados, de color rojo a marrón, y con un parénquima edematoso que tenía una consistencia difusamente "rme sin lesiones focales. Las vías aéreas superiores e inferiores estaban patentes y revestidas por un suave, brillante, pálida mucosa de color crema sin anormalidades graves. No se observó taponamiento de moco. Parénquima pulmonar nasofaríngeo y bilateral los hisopos para SARS-CoV-2 se informaron como positivos (por rRT-PCR) y un hisopo nasofaríngeo para un sistema

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respiratorio panel de patógenos, incluida la gripe, se informó como negativo.

Los resultados se informaron en cuatro días. El examen microscópico de los pulmones reveló DAD en la etapa aguda caracterizada por numerosos hialinas membranas sin evidencia de organización intersticial. Hubo intersticial muy irregular y escasa in#amación crónica compuesta principalmente de linfocitos. Como es común en DAD, los trombos se observaron en unas pocas pequeñas ramas de la arteria pulmonar. Congestión alveolar: los capilares septales y el líquido del edema dentro de los espacios aéreos fueron señalados focalmente. Hubo in#amación crónica leve dentro los bronquios y bronquiolos, junto con mucosa prominente edema dentro de la mucosa bronquial (el engrosamiento de la mucosa es apreciable). No hubo evidencia de taponamiento de moco dentro de las vías respiratorias. No se identi"caron eosinó"los ni neutró"los.

La inmunohistoquímica mostró un in"ltrado escaso de linfocitos T CD3 positivos dentro de los tabiques alveolares, con solo linfocitos B positivos para CD20. Las células T positivas para CD8 superaron ligeramente a las positivas para CD4 Células T CD68 destacando algunos macrófagos.

Otros hallazgos observados en la autopsia fueron adherencias pleurales, enfermedad cardíaca hipertensiva con microscópica evidencia de isquemia aguda, arteriosclerosis de la arteria coronaria con marcada enfermedad de dos vasos, arterio nefrosclerosis, una masa renal derecha (oncocitoma), evidencia de control remoto esplenectomía, hiperplasia prostática marcada y obesidad. Las secciones del corazón no mostraron evidencia de miocarditis. En el informe "nal de la autopsia la causa de la muerte fue Covid-19, con enfermedad de la arteria coronaria

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bajo “otros factores contribuyentes”. La manera de la muerte fue catalogada como natural.

Caso 2: Un hombre de 42 años con antecedentes de miotonía, distro"a muscular presentada a un hospital comunitario, en estado crítico. Los síntomas al ingreso fueron "ebre, falta de aliento y tos. Según los informes de la familia, el difunto fue deshabilitado y usó un andador para deambular debido a la debilidad muscular progresiva causada por distro"a muscular. Su única exposición reciente en público: estaba comiendo en un restaurante local. No hubo historial de viajes recientes o exposición conocida a contactos enfermos. Tenía antecedentes de obstrucciones intestinales previas, que se resolvió sin cirugía.Aproximadamente dos días antes de su muerte comenzó a experimentar dolor abdominal. Tomografía computarizada (TC) del tórax realizado en el hospital poco antes de la muerte mostró opacidades de vidrio esmerilado bilaterales, así como bilaterales consolidaciones. El paciente sufrió un paro cardíaco poco tiempo después. En general, sobrevivió solo por unas pocas horas en el hospital.

En la autopsia: En el examen postmortem, evidencia de emergencia. La intervención médica estuvo presente, incluida la intubación y compresiones torácicas. Postmortem la radiografía mostró opacidades pulmonares bilaterales. El abdomen estaba distendido por el aire en el estómago, intestino delgado e intestino grueso. Los pulmones estaban pesados. El pulmonar el parénquima tenía una apariencia moteada roja/tostada, y ambos lóbulos inferiores tenían un rojo oscuro difusamente saturado.Los hisopos nasofaríngeos fueron positivos para coronavirus por rRT-PCR. El intervalo de tiempo entre muestras, la recolección e informe de resultados fue de cuatro días. Sin embargo, las muestras de parénquima pulmonar bilateral fueron negativas.

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Un panel estándar de patógenos respiratorios también fue negativo. Cultivos bacterianos (aerobios / anaerobios) del tejido pulmonar creció Escherichia coli no toxigénica, Candida tropicalis, y Proteus mirabilis. El examen microscópico de los pulmones reveló focos de bronconeumonía aguda junto con aspiración de partículas de alimentos. El proceso fue caracterizado por el llenado de espacios aéreos peribronquiolares por neutró"los e histiocitos. No hubo evidencia de DAD, taponamiento de moco dentro de las vías respiratorias o eosinó"los. Focalmente, material extraño aspirado, incluidas bacterias, escamosas. Se observaron células y materia vegetal dentro de las vías respiratorias. La inmunohistoquímica mostró hallazgos similares al caso 1. CD68 destacó numerosos macrófagos dentro de las áreas de bronconeumonía.

Otros hallazgos de la autopsia incluyeron cirrosis hepática con ginecomastia y atro"a testicular, arteria coronaria leve aterosclerosis, nefrosclerosis renal, cristales tubulares en forma de abanico (riñones), una tiroides nodular y obesidad. Las secciones del corazón no mostraron evidencia de miocarditis. En el informe "nal de la autopsia, la causa de la muerte se enumeró como complicaciones de la cirrosis hepática con distro"a muscular, neumonía por aspiración y Covid-19 aparece como otras condiciones signi"cativas de los tipos de muerte catalogada como natural.

Estas observaciones se suman a la escasa literatura mundial de patología sobre esta entidad. El más viejo de los dos fallecidos tenía múltiples comorbilidades y murió de DAD, que es un hallazgo patológico esperado de fatal infección viral. El otro fallecido tenía miotonía progresiva, distro"a muscular y murió de bacteriana aguda bronconeumonía probablemente causada por

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aspiración. Por lo tanto, este paciente probablemente murió con Covid-19, no por Covid-19. Estos casos ilustran los desafíos que los patólogos y la comunidad médica en general enfrentarán para determinar la causa de la muerte en los fallecidos que dan positivo para SARS-CoV-2.

Algunos hallazgos representarán verdaderos virus relacionados con una patología, mientras que otros re#ejarán superpuestos procesos o enfermedades no relacionadas. Separación de patología relacionada con virus de posibles factores de confusión y las pistas falsas en estos escenarios complejos se bene"ciarán de la experiencia y los conocimientos de los patólogos forenses y patólogos pulmonares. Aunque los informes iniciales se basan en el núcleo postmortem las biopsias han señalado a DAD como la patología subyacente en casos de Covid-19.

Hay una emergente conversación sobre lesión miocárdica en pacientes con Covid-19 y muchos en la comunidad médica se preguntan si el examen de tejido revelará evidencia de miocarditis en estos pacientes. No se observa evidencia de miocarditis en estos fallecidos. Tampoco hemos observado evidencia de potencial reversible hallazgos patológicos en los pulmones, como tapones mucosos, eosino"lia tisular u neumonía organizada.

Reconocemos que en la mayoría de las salas de autopsias hospitalarias las instalaciones no están equipadas para manejar una enfermedad altamente infecciosa. A medida que continuamos recibiendo difuntos desatendidos con antecedentes de sospecha de Covid-19 seguimos tratando de aumentar la e"ciencia de nuestro #ujo de trabajo y disminuir el riesgo de exposición al utilizar escáner de tomografía computarizada con mayor frecuencia y a menudo herramientas de biopsia con aguja

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gruesa para recuperar muestras pulmonares en lugar de abrir el cuerpo.

Estaremos recogiendo y analizando la información de Covid-19 para ayudar comprender las tendencias, los descendientes de triaje de manera adecuada y dar a las familias una causa precisa y especí"ca de muerte. Es importante destacar que el SDRA se desarrolla solo en un subconjunto de pacientes gravemente enfermos con Covid-19. Es probable, por lo tanto, que la respuesta del tejido es diferente en individuos con Covid-19 que son asintomáticos o que solo tienen leves síntomas Porque estamos en medio de una pandemia estamos respondiendo al llamado a la acción y reportando estos hallazgos para comprender la patología de Covid-19.

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17.VIRUS EMERGENTES Y REEMERGENTES

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La historia de la humanidad siempre estuvo azotada por distintas emergencias sanitarias a raíz de con#ictos bélicos, catástrofes naturales y grandes epidemias. Pero los animálculos de Anton van Leeuwenhoek del nuevo milenio apuntan especí"camente a lo imprevisto, lo inesperado, lo nuevo. Estos animálculos mileniales, los llamados virus emergentes y reemergentes, han provocado diferentes brotes con consecuencias devastadoras para la salud y la economía global. Hace un siglo la pandemia de gripe española causada por el virus de la in#uenza tipo A H1N1 condujo a la muerte de al menos 50 millones de personas en todo el mundo. Los hospitales estaban desbordados, las morgues también. La gripe española es un recordatorio constante de la devastación que una pandemia puede originar. El virus de la in#uenza tipo A es considerado actualmente un enemigo persistente e intermitente, al igual que el virus del Ébola (Ébola virus) y, más recientemente, los coronavirus.

Estos brotes infecciosos pueden llegar a ser tan aterradores y letales como las guerras. Por ello la emergencia del nuevo coronavirus de Wuhan (Covid-19) ha encendido todas las alarmas: se sabe que es algo nuevo, pero no se sabe exactamente qué consecuencias puede tener para la salud a una escala global. En lo que va del milenio, cinco fueron las ocasiones en las que la Organización Mundial de la Salud declaró la emergencia internacional epidemiológica en 2009, con la gripe H1N1; en 2014, por el polio y por el brote de Ébola, que volvió a ocurrir luego en 2019; en 2016 por el virus del Zika (Zika virus). Y el 30 de enero de 2020 lo volvió a hacer por el brote causado por el Covid-19 en China. En ese caso, la transmisión zoonótica (de animal a humano) del virus e incluso el salto de especie pudieron ser retrospectivamente demostrados, involucrando civetas y, posiblemente, murciélagos.

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Se podría decir que los nuevos coronavirus emergentes nos tomaron por sorpresa al desconocer el agente causal, el modo de transmisión, la epidemiología, el diagnóstico, la prevención y el control. Sin embargo, la pandemia por H1N1 que aconteció en 2009 no fue sorpresiva. Simplemente, no estuvimos preparados para responder a tiempo, pues ya por entonces era conocida la epidemiología y la patogenia de dicho virus, así como su capacidad para mutar, diseminarse rápidamente por todo el mundo e, incluso, matar. Las vacunas antigripales y los antivirales requeridos para el tratamiento de la gripe no llegaron a varios de los países afectados de manera oportuna. La pandemia por virus H1N1 o gripe porcina de 2009 dejó un saldo de 60.8 millones de casos y 12,469 muertes.

Una lección interesante es la que nos enseña el virus del sarampión. Pese a estar preparados y prevenidos, en el 2019 se registró un brote a nivel mundial con 413,308 casos con"rmados, que también afectó al continente americano, declarado libre de virus de sarampión endémico en 2016.

Una única persona puede iniciar un brote que velozmente puede propagarse a ciudades y países distantes. El calentamiento global, la deforestación y consecuente interacción con ecosistemas relativamente vírgenes, la facilidad y velocidad de los viajes entre diferentes regiones, la migración animal y el comercio plantean amenazas para la salud global, pues contribuyen a la propagación de enfermedades, antes limitadas a zonas geográ"cas especí"cas, y a la emergencia y reemergencia de estos animálculos mileniales.

Dado que muchos de estos patógenos son zoonóticos, atender a la sanidad y el bienestar de los animales de forma sostenida contribuiría a mejorar la salud humana y, a su vez, la salud animal,

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idea englobada en el concepto de una sola salud. Un aspecto que merece ser destacado es la seguridad de los profesionales de la salud.

Los brotes por SARS-CoV, MERSCoV y EBOLA, en los que varios profesionales de la salud fueron gravemente afectados, nos mostraron que ese era un punto crítico en el que debíamos mejorar. Pues, si ellos no están protegidos, ¿cómo van a poder ayudar a los enfermos? Sabemos que es cuestión de tiempo que una próxima pandemia comience. No sabemos dónde ni cómo, pero ocurrirá en algún momento nuevamente. El brote de 2019-nCoV nos demuestra que aún quedan varias lecciones por aprender, y surge una pregunta clave: ¿estamos preparados para prevenir y responder a tiempo frente a la emergencia y reemergencia de nuevos virus que amenazan la salud mundial?

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18. CONCLUSIONES

El continente americano se ha convertido en la región del mundo más afectada por la pandemia de COVID-19. La mayor parte de los casos y muertes se acumulan en Estados Unidos de América y en Brasil, sin embargo, la situación se ha agudizado en diversos países de la región en los últimos meses, con un impacto devastador. Para febrero del 2021 se estima que 61,0000 personas han fallecido por Covid-19 en Latinoamérica y el Caribe, lo cual representa el 27% de las muertes en todo el mundo. Actualmente, Perú, Panamá, México, Colombia y Argentina tienen las tasas de mortalidad más altas.

Varios factores han in#uido en la carga particularmente pesada de la enfermedad de Covid-19 en la región de Latinoamérica y el Caribe. Entre ellos se encuentran los sistemas de salud debilitados, así como la pobreza y la informalidad laboral que han hecho insostenibles los con"namientos estrictos. Además, debe considerarse las comorbilidades, particularmente la obesidad, diabetes e hipertensión, que tienen una alta prevalencia en la región y se han identi"cado como factores de riesgo para complicaciones y muertes por Covid-19.

Queda claro que la situación dista mucho de resolverse en el corto plazo y las medidas de control han sido insu"cientes. Es en este contexto que las vacunas para Covid-19 aportan una luz de esperanza para afrontar esta grave crisis de salud. Vacunarse es una de las varias medidas que se pueden tomar para protegerse y proteger a otras personas del Covid-19. Esto es crucial porque, en el caso de algunas personas, la enfermedad puede ser grave e incluso ocasionar la muerte. Para detener una pandemia es necesario utilizar todas las herramientas disponibles. Las vacunas actúan junto al sistema inmunitario para que su organismo esté preparado para combatir el virus si se ve expuesto a él.

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Otras medidas, como el uso de mascarillas y el distanciamiento social, ayudan a reducir el riesgo de estar expuesto al virus y de propagarlo a otras personas. La mejor protección contra el Covid-19 será vacunarse y seguir las recomendaciones del Ministerio de Salud Pública.

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19. REFERENCIAS

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