SALUD Y ENFERMEDAD

• VIDA = Estado permanente de sobrevivencia

• ENFERMEDAD = Desequilibrio transitorio o permanente de los fenómenos vitales, determinado pora) el ambienteb) el genomac) ambos

GÉNETICA MÉDICA

Estudio de las leyes y trastornos mendelianos.

Estudio de un solo gen o pocos genes (secuencias y relaciones de sus nucleótidos en el ADN) y sus efectos en el fenotipo.

FRECUENCIA DE ENFERMEDADES GENÉTICAS

• 670:1000 (67%)

1.Enf genéticas propiamente dichas: 15%2.Enf cardiovasculares (genes + ambiente): 40%3.Cáncer (acumulación de mutaciones): 30%4.Enfermedades iatrogénicas + genes: 15%

GENÓMICA

a. Estudio de todos los genes del genoma y sus interacciones

b. Análisis de las secuencias anormales en los tumores (mutaciones)

c. Enfermedades complejas multifactoriales causadas por interacción de los genes con factores ambientales

ARQUITECTURA FUNCIONAL DE LOS GENES

1. Menos del 2% del genoma codifica todas las proteínas2. Más del 50% del genoma lo constituye secuencias

repetitivas de nucleótidos, cuya función es desconocida3. El hombre posee sólo 30.000 genes (la mostaza 26.000)4. Por divisiones alternativas 30.000 genes pueden dar a

lugar a más de 100.000 proteínas5. Cada proteína formada puede ser seccionada o unida

para dar lugar a nuevos péptidos no predecibles por la estructura del gen

ARQUITECTURA FUNCIONAL DE LOS GENES

6. 99.9% de las secuencias en el ADN son iguales en todas las personas

7. 0.1% de nuestro ADN codifica toda nuestra diversidad individual (identidad), y determina nuestra predisposición a las enfermedades neoplásicas (mutaicones) y no neoplásicas (respuesta a agentes ambientales y drogas)

8. 0.1% del ADN representa 3.000.000 de pares de bases

PROTEÓNICA

Caracteriza y mide todas las proteínas expresadas en la célula

BIOINFORMÁTICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR

a) Aislamiento de genes afectados en cada enfermedad

b) Producción de agentes humanos biológicamente activos

c) Terapia génicad) Diagnóstico de enfermedades

MUTACIONES

Interfiere con síntesis proteica a varios niveles

De células germinales = Hereditarias De células somáticas = No hereditarias

Causa de neoplasias y malformaciones

MUTACIONES

1. GENÓMICAS = Pérdida o ganancia de cromosomas.

2. CROMOSÓMICAS = Rearreglos del material genético con alteraciones visibles en los cromosomas. La gran mayoría son incompatibles con la vida.

3. GÉNICAS = (la gran mayoría) Por pérdida parcial o total de un gen o base simple.

MUTACIONES GÉNICAS

1. PUNTUAL, CON ALTERACIÓN DEL CÓDIGO: Sustitución de una base simple. La más frecuente.

a) Conservativa: Sin cambio funcionalb) No conservativa: Cambio de aminoácido

2. PUNTUAL ,SIN ALTERACIÓN DEL CÓDIGO: No afecta los exones.

3. DEL MARCO DE LECTURA: Delecciones e inserciones. Más raras.

4. TRINUCLÉOTIDOS REPETIDOS

TRASTORNOS GENÉTICOS

1. MUTANTES GÉNICAS NO CONSERVATIVAS (trastornos mendelianos) (gran efecto)

2. HERENCIA MULTIFACTORIAL

3. TRASTORNOS CROMOSÓMICOS

4. MUTANTES GÉNICAS SIN HERENCIA CLÁSICA

MUTACIONES GÉNICAS Y EXPRESIÓN

• Cada persona es portador de 5 a 8 mutaciones génicas no conservativas, la mayoría recesivas

• 80-85% de estas mutaciones son familiares (5-20% son adquiridas de novo)

• Usualmente los homozigotas tiene expresión total y los heterozigotas tienen expresión parcial

MUTACIONES GÉNICAS Y EXPRESIÓN

• CODOMINANCIA = Cuando la expresión es completa en el heterozigoto

• PLEIOTROPISMO = Cuando un solo defecto se expresa con muchos efectos

• HETEROGENEIDAD GENÉTICA = Cuando varios defectos se expresan como un solo efecto

• POLIMORFISMO = Cuando más de 1% de la población posee cambios génicos no conservativos sin expresión (enfermedad)

POLIMORFISMO SIMPLE (PNS)

1. La forma más común de variación del ADN2. Ocurre en cualquier región del genoma

(exones, intrones o regiones intergénicas)3. Menos del 1% ocurren en regiones

codificadoras (pueden dar lugar a enfermedades)

4. Más comúnmente el polimorfismo es sólo un marcador coheredado con un gen deleterio por simple proximidad física

TRASTORNOS MENDELIANOS (Mutaciones Génicas No Conservativas)

a) Enfermedades autosómicas dominantes

b) Enfermedades autosómicas recesivas

c) Enfermedades ligadas al cromosoma X

TRASTORNOS AUTOSÓMICOS DOMINANTES

• La enfermedad se manifiesta en el heterozigota• Al menos uno de los padres está afectado• Ambos sexos se afectan por igual• Ambos sexos transmiten la enfermedad• 50% de los hijos están afectados• Si los padres no están afectados la causa es una

mutación en óvulo o esperma (padres viejos)

TRASTORNOS AUTOSÓMICOS DOMINANTES

• Los síntomas usualmente aparecen tardíamente en el adulto

• El fenotipo varía según el grado de penetrancia (porcentaje de expresión en la población) y expresividad variable (expresión diferente en cada individuo)

• Penetrancia reducida: Individuos con fenotipo normal y con el gen mutante heredado

TRASTORNOS AUTOSÓMICOS DOMINANTES

• Si la mutación afecta una proteína enzimática, los heterozigotos no manifiestan patrón autosómico dominante y son usualmente normales pues el 50% de pérdida de actividad enzimática es fácilmente compensada

• Tres tipos de proteínas no enzimáticas son las afectadas en trastornos autosómicos dominantesa) Proteínas encargadas de regular vías metabólicas

complejas (receptores de LBD)b) Proteínas estructurales claves (colágena)c) Proteínas con ganancia de funciones (tóxicas)

TRASTORNOS AUTOSÓMICOS RECESIVOS

• La categoría más frecuente• Ambos alelos debe tener la mutante• El defecto usualmente no afecta a los padres• 25% de los hijos afectados• Matrimonios consanguíneos• La expresividad es más uniforme

TRASTORNOS AUTOSÓMICOS RECESIVOS

• La penetrancia completa es más común• Se inicia a edad temprana• Las mutaciones nuevas son difíciles de

detectar• Pérdida de función enzimática• La mayoría de los errores congénitos del

metabolismo

TRASTORNOS LIGADOS AL CROMOSOMA X

• Todos los trastornos ligados al sexo ocurren en el cromosoma X

• Casi todos son recesivos• Varones con mutaciones en el cromosoma Y

son generalmente infértiles• Las mutantes se expresan sólo en el varón

(hemizigota)• Los varones afectados no los transmiten, pero

todas las hijas son portadoras

TRASTORNOS LIGADOS AL CROMOSOMA X

• Los hijos varones de mujeres heterozigotas tienen 50% de probabilidad de heredar el gen mutante

• La mujer heterozigota podría expresar el fenotipo debido a la inactivación aleatoria de uno de los cromosomas X (lo hacen más frecuentemente en forma parcial)

• Los trastornos dominantes son raros: Transmitidos por mujeres heterozigotas a la mitad de sus hijos varones e hijas y por padres afectados a todas sus hijas, pero a ninguno de sus hijos varones

ENFERMEDADES AUTOSÓMICAS DOMINANTES

AUTOSÓMICAS RECESIVAS

RECESIVAS LIGADAS AL SEXO

METABÓLICOS •Hipercolesterolemia familiar•Porfiria intermitente aguda

•Fibrosis quística•Fenilcetonuria•Galactosemia•Enfermedades de depósito lisosomal•Deficiencia de α-1-antitripsina•Hemocromatosis•Glucogenosis

•Diabetes insípida•Síndrome Lesh-Nyhan

HEMATOPOYÉTICOS •Esferocitosis•Enfermedad de von Willebrand

•Drepanocitosis•Talasemia

•Hemofilia A y B•Enfermedad crónica granulomatosa•Deficiencia de glucosa 6-fosfato-deshidrogenasa

ENFERMEDADES AUTOSÓMICAS DOMINANTES

AUTOSÓMICAS RECESIVAS

RECESIVAS LIGADAS AL SEXO

MÚSCULO-ESQUELÉTICO

•Marfán•Ehlers-Danlos•Osteogénesis•Acondroplasia

•Ehlers-Danlos•Alcaptonuria

•Duchenne

SISTEMA NERVIOSO •Neurofibromatosis•Huntington•Distrofia miotónica•Esclerosis tuberosa

•Atrofia músculo-neural•Ataxia Friedreich•Atrofia espinal

•Síndrome del cromosoma X frágil

APARATO URINARIO •Enfermedad poliquística

SISTEMA ENDOCRINO

•Hiperplasia adrenal congénita

SISTEMA INMUNE •Agamaglobulinemia•Wiskott-Aldrich

APARATO GASTROINTESTINAL

•Poliposis múltiple