Opciones terapéuticas en Hemorragia intracraneana por Opciones terapéuticas en Hemorragia intracraneana por warfarinawarfarina

MARCELA HERNÁNDEZ LONDOÑOResidente de primer año

Farmacología Clínica y TerapéuticaUniversidad de la Sabana

Chía Noviembre 2012

Ca+

Ca+

Ca+

Ca+ +

K dependientes

WARFARINAWARFARINADerivado sintético de la cumarina (Asperula Odorata).

1921

Frank SchofieldDescubre sustancia implicada en muerte de ganado derivado de plantas

Roderick LMDemuestra acción de dicha sustanciaSobre la protrombina

1929 1940 /41

Karl Paul Link Universidad de WisconsinAislaron el químico

3,3'-metilenobis-(4-hidroxicumarina)

DICUMAROL

1948

WARFARINA

FDA lo aprueba como raticida

1951 - 55

Soldado americano

intenta suicidio sin

éxito.

Se aprueba uso en

humanos

1978

EPOXIDO REDUCTASA

FACTOR INACTIVO FACTOR ACTIVO

PK/PD DE LA WARFARINA

•Mezcla racemica (R, S)•Rápida absorción por vía oral•Cmax: 4 horas •T ½: 36 – 42 horas•Biodisponiblidad: 90%•Unión a proteínas: 99%•Vd: 0,14 L/Kg•Eliminación: renal 48 h metabolitos inactivos hidrolizados

polimorfismos

Gran numero de interacciones medicamentosas y dietariasGran numero de interacciones medicamentosas y dietarias

HEMORRAGIA INTRACRANEANA ASOCIADA A WARFARINAEstrategias terapéuticas

HEMORRAGIA INTRACRANEANA ASOCIADA A WARFARINAEstrategias terapéuticas

•Según reporte de la FDA warfarina dentro del top 10 de medicamentos con más efectos adversos.

•Sangrado la causa principal de complicación (10%)

•Más común en TGI

•El riesgo de sangrado es multifactorial **

•El manejo depende de:1.Severidad del sangrado2.INR.

Complications of Anticoagulation, Ozlem Bilen, MD, and Jun Teruya, MD, DSc J. Surgery agust 2012

•Revertir tan pronto como sea posible•Tratar la causa de base independiente del tratamiento de la coagulopatía. •Tratar aunque se trate de un sangrado mínimo•Revertir anticoagulación si hay sangrado (aunque INR en índice terapéutico o un levemente alto)

•Eficacia y seguridad en el manejo con ACOr depende de la calidad del monitoreo en la terapia•> INR = > riesgo de sangrado

1- En órganos críticos:•Cerebro, Retroperitoneo•Medula espinal•Articulaciones•TGI, •Peritoneo•Tórax2- Shock hemorrágico3- Requiere cirugía o maniobras invasivas4- Muerte

Sangrado mayor

Riesgo x 2 por cada unidad de INR aumentada

INR > 4,5 6 veces RINR > 4,5 6 veces R

1- riesgo de sangrado disminuye con: •Selección adecuada de los pacientes con factores de riesgo o contraindicaciones para anticoagulación•Monitoreo en clínicas o auto monitoreo

2- factores de riesgo para sangrado:

• edad avanzada• Enfermedad renal y hepática• Trombocitopenia severa• Historia previa de sangrado• anemia• demencia• riesgos de caídas. • polimorfismos en CYP 2C9 y VKOR1

Pequeñas dosis para alcanzar rangos terapéuticos

Poco uso clínico, su aplicación no cambia significativamente la decisión de revertir anticoagulación

1- Factores de riesgo en paciente ambulatorio•Edad > 65 años•Previo ACV (H)•Previo sangrado GI•Cualquiera de ( DM, anemia, IR, ECA)

Interacciones con dieta y medicamentosAdherencia del paciente a las terapiasUso de tratamientos herbales aun no estudiado pero se prefiere mantener vigilancia estricta al respecto

RIESGO DE HIC ASOCIADO AL USO DE WARFARINARIESGO DE HIC ASOCIADO AL USO DE WARFARINA

Condición que amenaza la vidaEl riesgo de sangrado es de 0,2 – 0,6% por año de tratamientoEl riesgo individual para cada paciente = prolongación del tratamiento0,25 a 1,1% pacientes por año* Mortalidad puede llegar a un 50%

3% 1er mes

0,8% Meses 1er año

0,3% Meses de los siguientes años

70% intracerebral30% subaracnoideo

Incidencia en aumento proporcional a uso (>80 a)Sangrado con INR NORMAL 2

15% de HIC

6% de sangrados en promedio se asocian a sobrecoagulaciónFactores “detonantes” *

Mortalidad a 30 dias: 12% a 60%Determinantes: tamaño de hematoma y glasgow no nivel de INR

ABORDAJE TERAPÉUTICOABORDAJE TERAPÉUTICO

Factor tiempo

1. Competencia directa administrando Vit K12. Reemplazar factores de coagulación (PFC, PCC)3. Uso de factor VII recombinante (rFVIIa)

Objetivo= INR < 1,4 (1,2)

Tiempoefecto facilidad

costotitulación

Vitamina K1Vitamina K1

•Primer punto en cualquier estrategia para revertir anticoagulación.•Inicio de acción lento = no se usa como único agente•Puede demorar 2 - 6hrs para revertir efecto de warfarina (12 – 24 hrs)•No es costosa•Riesgo de anafilaxia por administración IV (3 de 10.000) ha reducido su uso

•Se administra para reducir el riesgo de rebote de coagulopatía ya que estabiliza la reversión.

Principal objetivo = promover la síntesis de novo de factores K dependientes en el hígado

10- 20 mgrs en 250 ml de SSN en 30 min / Infusión: 1mg/min

Vía de admon oral y sub cutánea se pueden utilizar pero su inicio de acción es lento y no se recomienda en pacientes inconscientes

Concentrado de complejo protrombínico Concentrado de complejo protrombínico

Factores II, VII, IX y XFactores II, VII, IX y X

Tratamiento de primera línea para HIC por AVK

Compuestos con 3 factores no contienen factor VII*

rFVII

**Imberti D, Barillari G, Biasoli C et al. Prothrombin complex concentrates for urgent anticoagulation reversal in patients with intracranial haemorrhage. Pathophysiol Haemost Thromb 2007-08; 36: 259–65.

Evidencia: con uso temprano y adecuado de complejo de 3 factores se logró reversión oportuna en 75% de pacientes**

Frente a Vit K1 y plasma fresco congelado (PFC) se encuentra

Riesgo de CID

Riesgo de trombosis

Mejora en el inicio de reversión

Proteínas C y S

Concentrado de complejo protrombínicoConcentrado de complejo protrombínico

•Concentrado de factores de coagulación K dependientes Proteínas C y S•Extraído de plasma humano de voluntarios se somete a múltiples procesos para su esterilización e inactivación virales. •Aplicación endovenosa a bajos volúmenes.•Dosis esta relacionada con el peso del paciente y el % de INR que se quiere lograr. *

Concentrado de complejo protrombínicoMecanismo de acción

Concentrado de complejo protrombínicoMecanismo de acción

Concentrado de complejo protrombínicoConcentrado de complejo protrombínico

Concentrado de complejo protrombínico = composición Concentrado de complejo protrombínico = composición

500 UI / 20 mL de agua estéril para reconstituciónIncoloro o coloración levemente azul.

No requiere pruebas de compatibilidad

500 UI / 20 mL de agua estéril para reconstituciónIncoloro o coloración levemente azul.

No requiere pruebas de compatibilidad

•Cada 1000 UI de PCC debe ser administrada a más de 15 min (disminuye riesgo de complicaciones tromboembólicas.

•Dosis máx= 3000 UI

•Uso concomitante con vitamina K (por duración de la acción)

Cálculo de la dosis (individual)Cálculo de la dosis (individual)

Cálculo de la dosis (estándar)Cálculo de la dosis (estándar)

Por cada UI de PCC/Kgr [F IX p] 1%

Plasma fresco congelado = Componentes Plasma fresco congelado = Componentes

PLASMA FRESCO CONGELADOPLASMA FRESCO CONGELADO

•El de uso más común•60% se usa para revertir HIC por ACOr.•Producto sanguíneo que contiene todos los factores de coagulación •Concentración de factores no es estándar.•Depende de la variabilidad genética del donador.

Pueden ser necesarios amplios volúmenes para corregir el déficit de

coagulaciónSegún INR objetivo (1,5 – 1,7 = 2 L

plasma)

Demora en inicio de acción por:•Requerimiento de pruebas de compatibilidad•Paso de infusión lenta

Dosis: 15 ml/ Kgr

Ansell J, Hirsh J, Hylek E, Jacobson A, Crowther M, PalaretiG. American College of Chest Physicians. Pharmacology�and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (9th Edition). Chest 2011; 133: 160S-198S.

Evidencia: 30 mL/Kgr (reversión más completa)*

Efectos secundarios Efectos secundarios

•Severas reacciones alérgicas•Sobrecarga circulatoria debida a transfusión •Daño pulmonar secundario a transfusión (TRALI)•Transmisión viral (ha disminuido en frecuencia)

Preferiblemente usar si no hay PCCPreferiblemente usar si no hay PCC

PLASMA FRESCO CONGELADOPLASMA FRESCO CONGELADO

En resumen……

Recomendaciones.Recomendaciones.

No hay estudios

Algoritmo de manejoAlgoritmo de manejo

Paciente con sospecha de HIC - ACOr

Suspender warfarinaSolicitar INRTAC cerebral

TAC evidencia HICINR > 1,4

Vit K1 IV 10 – 20 mgrs en 10 – 20 mins (1 mg/min)

PCC 40- 50 IU/Kg basado en INR

< 3,0 = 40 UI/Kg> 3,0 = 50 UI/Kg

PFC: 15 mg/KgSi no hay

disponibilidad de PCC

Medir INRAl final de la infusión y cada 3 horas

hasta que INR < 1,2

•Base de datos (RCSN = Registry of the Canadian Stroke Network) de pacientes entre 2003 y 2008 con antecedente de stroke que desarrollaron HIC más uso de warfarina. (Ontario)

•Se observaron a los que se les inicio warfarina post hospitalización y sus desenlaces = los que sangraron (uso warfarina) y los que presentaron trombos (no usaron) se

•Medición de variables: durante hospitalización, a los 30 dias post egreso y a 1 año.

•Desenlaces: mortalidad o recurrencia.

No anticoagular debido a la alta mortalidad que representa la

recurrencia de sangrado o expansión de hematoma posterior.

Fallo en reinicio de anticoagulación puede incrementar RCV por complicaciones trombóticas.

Compromiso del sangrado: >7 bajo compromiso

ConclusionesReinicio de warfarina 7 a 14 dias 1 luego de evento en: •INR <3 •CNS > 7 o glasgow > 10•Sin sangrado intraventricular •Previos estudios imagenológicos 2

NO ESTA ESTANDARIZADO EL TIEMPO EN EL CUAL SE REINICIE PARA ALTO RIESGO DE EVENTO TROMBÓTICO

•No reiniciar antiplaquetarios si el paciente lo venía tomando. Uso como alternativa según riesgo de trombo (re sangrado 40%)•En pacientes con bajo riesgo trombotico no se justifica reinicio de warfarina si el riesgo de recurrencia lo supera.

VALORAR EL RIESGO INDIVIDUAL DE PRESENTAR EVENTOS TROMBÓTICOS = no afecta mortalidad

Dabigatrán= no hay estudios en dicho contexto

1

2

•Problemas en detectar recurrencias subclinicas en bases de datos•Tamaño y volumen de hematoma relacionado con mortalidad no fue disponible•Tiempo exacto en el que se reinicio warfarina no disponible•Ajuste de la lista de factores de riesgo no abarca todos los panoramas clínicos •No se conocen datos de abordaje inicial de los pacientes

Limitaciones