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Rev Venez Endocrinol Metab 2006; 4 (2): 34-38.

MANIFESTACIONES CLNICAS Y PARACLNICAS EN ELSNDROME DE BECKWITH-WIEDEMANN. Caso clnicoZaira Quijada1, Alba Salas1, Mariela Paoli1, Yajaira Zerpa1, Oswaldo Gordon21Unidad de Endocrinologa; 2Unidad de Ciruga Peditrica; IAHULA-ULA. Mrida, Venezuela.

Artculo recibido en: Marzo 2006. Aceptado para publicacin en: Mayo 2006.Dirigir correspondencia a: Zaira Quijada. zairabcutric@latinmail.com.

RESUMENObjetivo: Reportar el caso clnico de un recin nacido con Sndrome de Beckwith-Wiedemann, patologa pocofrecuente asociada a hipoglicemia, cuya incidencia es de 1 en 14.000 nacimientos.Caso clnico: Recin nacido masculino de termino, con peso de 3000 grs y talla de 47,5 cm, adecuados para suedad gestacional, quien ingres a la unidad de cuidados intermedios neonatales por depresin neonatalmoderada, onfalocele, riesgo de infeccin neonatal por ruptura prematura de membranas ovulares de 56horas de evolucin e infeccin urinaria materna activa. Se realiz correccin de onfalocele el mismo da delnacimiento y ante el hallazgo clnico concomitante de macroglosia se plantea el diagnstico de Sndrome deBeckwith-Wiedemann. Al quinto da de vida present hipoglicemias severas, menores de 25 mg/dL, gasesarteriales y electrolitos sricos normales, niveles variables de insulina, hematologa completa y otros criterioscompatibles con sepsis neonatal. Perfil tiroideo y cortisol srico normales. Ultrasonido abdominal reporthepatomegalia a expensas de lbulo izquierdo. Se inici tratamiento con aporte EV de dextrosa entre 6,4 a 8mg/kg/min, persistiendo con hipoglicemias, por lo cual se adicion hidrocortisona a una dosis de 7,5 mg/kg/da, mejorando el control glicmico. A los 26 das aparece hernia inguinoescrotal izquierda, corrigindosequirrgicamente. Al lograr estabilizacin en niveles de glicemia se decide alta con hidrocortisona va oral a 3,5mg/kg/da. Es valorado por gentica quienes confirman el diagnstico. Actualmente tiene 6 meses de edad,se ha mantenido euglicmico, entre 70 y 90 mg/dL, y resto de la paraclnica normal. Se indic esquema deretirada de glucocorticoides con control diario de glicemia capilar, para vigilar episodios de hipoglicemias.Conclusines: El Sndrome de Beckwith-Wiedemann suele identificarse al nacer por la presencia de macrosoma,macroglosia y defectos de la pared abdominal. Cerca del 50% de los nios pueden presentar hipoglicemiahiperinsulinmica, moderada y transitoria, as como desarrollar procesos neoplsicos a mediano y largo plazo.El tratamiento eficaz de la hipoglicemia previene el retraso psicomotor.Palabras clave: Sndrome de Beckwith-Wiedemann, onfalocele, hipoglicemia, macroglosia

ABSTRACTObjective: to report a clinical case of a new born with the Beckwith-Wiedmann syndrome, which is a rarepathology (1 out of 14,000 births) associated with hypoglycemia.Clinical case: A male newborn of full term, with a birth weight of 3000 gr and a size of 47.5 cm, appropriate forhis gestational stage, who was admitted to the neonatal care unit with moderate neonatal depression, onfaloceleand at risk of infection due to premature rupture of the ovular membranes of 56 hour of evolution and anactive urinary track infection of the mother. The correction of the onfalocele was made the same day of hisbirth, and according with the clinical finding of macroglosia, the Beckwith-Wiedmann syndrome was estab-lished. At the fifth day of life he presented severe hypoglycemia, with levels of glycemia below of 25 mg/dL,variable levels of insulin, complete hematology and other parameters compatible with neonatal sepsis; arterialgases, plasmatic electrolytes, thyroid hormones and plasmatic cortisol levels were normal. Abdominal ultra-sound showed hepatomegaly mostly on the left lobe. Treatment was started with an IV solution of dextrosebetween 6.4 to 8 mg/kg/min, with persistent hypoglycemia; at this point hydrocortisone was added at a doseof 7.5mg/kg/day, improving the glycemia levels. After 26 days of his birth, an inguinoescrotal hernia to theleft was found which was removed surgically. After achieving normal glycemia levels we decided the patientshould be released with treatment with hydrocortisone at a dose of 3.5 mg/kg/day. He was evaluated bygenetics who confirmed the original diagnostic. At present, he is six months old, has maintained normal glyce-

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Manifestaciones clnicas y paraclnicas en el sndrome de Beckwith-Wiedemannmia with levels between 70 and 90 mg/dL, and the rest of the clinical and laboratory parameters are normal.We indicated the progressive suspension of the glucocorticoids with daily control of capillary glycemia, tocheck possible episodes of hypoglycemia.Conclusions: Beckwith-Wiedmann syndrome is usually identified at birth due to the presence of macrosomia,macroglosia and defects of the abdominal linings. Close to 50% of the infants can present transitory and mod-erate hypoglycemia with hyperinsulinism, and also can develop neoplastic tumors in middle and long terms.The adequate treatment of hypoglycemia can prevent definitive damage of the psychomotor system.Key words: Beckwith-Wiedemann Syndrome, onfalocele, hypoglycemia, macroglasia.

INTRODUCCINEl sndrome de Beckwith-Wiedemann (SBW) secaracteriza por un sobrecrecimiento congnito,clnica y genticamente heterogneo1. Fue descritopor primera vez en 1963 por Beckwith en autopsiasde infantes con la asociacin de macroglosia,hiperplasia renal, pancretica y adrenal, onfaloceley macrosoma2-5. Posteriormente, en 1964Wiedemann report tres casos con lesiones similares,aunado a defectos del diafragma (hernia umbilical)e hipoglicemia sintomtica secundaria a hiperplasiade las clulas beta pancreticas6. Los nios con SBWpresentan peso elevado al nacimiento y crecimientoacelerado durante la primera infancia7.La frecuencia del SBW es de 1 por 13.700 nacimientos8y puede dividirse en formas completas eincompletas9. Es un desorden complejo, multignico,causado por la disrregulacin del imprinting de losgenes reguladores del crecimiento en el cromosoma11p1510. Tres genes han sido implicados en lapatognesis del SBW: IGF2, H19 y p57kip211, aunquela mayora de los casos son espordicos y presentancariotipo normal11. La incidencia de hipoglicemiahiperinsulinmica en nios con SBW est cerca del50%6. En la mayora de los casos esta hipoglicemiaes transitoria, pudiendo ser asintomtica y resolverseen los primeros das de vida. En cerca del 5% de loscasos es permanente y se extiende al perodo neona-tal tardo, requiriendo alimentacin continua, terapiamdica y en casos raros, pancreatectoma parcial12,13.En este grupo de nios, la hipoglicemia puede sersevera, causando dao cerebral significativo e inclusola muerte14. Los nios con SBW presentan un mayorriesgo de desarrollar tumores de estirpe embrionaria,cerca del 75% de los casos, independientemente deque el sndrome se exprese de una forma total oparcial11.Se presenta el caso de un recin nacido (RN) con SBWquien present hipoglicemia transitoria.

CASO CLINICORecin nacido masculino de trmino, con peso de3.000 grs y talla de 47,5 cm, adecuados para su edadgestacional, quien ingres a la unidad de cuidadosintermedios neonatales por depresin neonatal

moderada, onfalocele, riesgo de infeccin neonatalpor ruptura prematura de membranas ovulares de56 horas de evolucin e infeccin urinaria maternaactiva. Al examen fsico present: piel apergaminada,cabeza irregular, cabalgamiento seo, fontanela an-terior amplia, de 5 x 6 cm, nevus flammeus en glabela,macroglosia (Figura 1), cianosis peribucal, traxhipoexpansible, retraccin xifoidea, murmullo ve-sicular audible con roncus abundantes. En abdomense observ tumoracin en regin umbilical de 6x6

cm aproximadamente, con elementos vasculares,gelatinosa; Genitales externos masculinos conhidrocele bilateral, eritema en escroto, ambostestculos palpables en bolsas escrotales.Neurolgico: irritable. Se realiz correccin deonfalocefele el mismo da del nacimiento y ante elhallazgo clnico concomitante de macroglosia seplantea el diagnstico de Sndrome de Beckwith-Wiedemann. Al quinto da de vida presenthipoglicemias severas, menores de 25 mg/dL, gasesarteriales y electrolitos sricos normales, nivelesvariables de insulina, hematologa completa y otroscriterios compatibles con sepsis neonatal (Tabla I yFig. 2).

Figura 1. Nevus flammeus y macroglosia.

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Z. Quijada y colsmg/dL de glicemia. Se indic esquema de retiradade glucocorticoides con control diario de glicemiacapilar, para vigilar episodios de hipoglicemia.Ultrasonido abdominal y transfontanelar sinalteraciones. Actualmente tiene 6 meses de edad, conpeso y talla acorde a su edad, present resolucinespontnea del hidrocele visualizndosecriptorquidia bilateral; controles de glicemiascapilares entre 78-101 mg/dL, glicemia en ayunaspor laboratorio de 83 mg/dL e insulinemia de 2,5UI/mL, hCG y perfil tiroideo normal. Se solicitultrasonido abdominal de control.

DISCUSINEl sndrome de Becwith-Wiedemann es una pato-loga poco frecuente, caracterizada por sobrecreci-miento asociado a defectos congnitos, hipoglicemiahiperinsulinmica al nacimiento y riesgo paradesarrollar tumores embrionarios en la infancia.En el aspecto gentico de este sndrome, se handescrito tres formas de herencia, a saber: laespordica, la familiar y las alteracionescromosmicas15. Para la primera forma de herenciano se ha establecido riesgo de recurrencia, para lasegunda se ha descrito un patrn autosmicodominante que puede presentar penetranciaincompleta y expresividad variable. En los dosprimeros casos no hay alteraciones citogenticas adiferencia de la ltima en la que se pueden encontrarduplicaciones del cromosoma 11p15.5, inversionesen el 11p distal, o translocaciones balanceadas querompen esta regin. El 20% de los casos espordicospresentan disoma uniparental del cromosoma11p15.5 y otras alteraciones en la impronta de losgenes localizados en este locus que participan en estesndrome y han sido caracterizados bien como genespaternos promotores de crecimiento o genesmaternos que suprimen el crecimiento, los msimportantes son el CDKN1C o p57KIP2 , H19, IGF2 yKVLQT1 (KCNQ1). El diagnstico gentico podraestablecerse en el caso de las alteracionescromosmicas mediante el estudio citogentico, sinembargo, este contribuye al diagnstico en solo el20% de los casos y tambin se ha descrito la reaccinen cadena de la polimerasa de los loci polimrficosde 11p15.5 para detectar alteraciones a este nivel16.En nuestro caso, no se pudo realizar estudiocitogentico.El sndrome de Becwith-Wiedemann puededetectarse en el perodo prenatal, con la existenciade fetos grandes para su edad gestacional,polihidramnios y placentomegalia. Tras elnacimiento, las manifestaciones clnicas son muydiversas11. Elliot y cols. han establecido criterios

Perfil tiroideo y cortisol srico normales. Elultrasonido abdominal report hepatomegalia aexpensas de lbulo izquierdo. Se aument el aporteEV de dextrosa de 6,4 a 8 mg/kg/min, persistiendocon hipoglicemias, por lo cual a los catorce das devida se adicion hidrocortisona a una dosis de 7,5mg/kg/da, mejorando el control glicmico. A los26 das aparece hernia inguinoescrotal izquierda,corrigindose quirrgicamente. Al lograr estabili-zacin en niveles de glicemia se decide su alta conhidrocortisona va oral a 3,5 mg/kg/da. Es valoradopor gentica quienes confirman el diagnstico anteexamen fsico con las siguientes caractersticas: fascieabotagada de aspecto peculiar, nariz corta, de puentey raz anchos y deprimidos, punta bulbosa, filtrumlargo y convexo, boca de labios finos, paladar ojivaly macroglosia, pabellones auriculares con surco enla regin posterior, abdomen globuloso. Fuerevalorado a los 3 meses de edad, cuando seevidenci hemihipertrofia izquierda con asimetra demiembros inferiores, bolsas escrotales aumentadasde tamao y con euglicemia, valores entre 70 y 90

Tabla I. Resultados de Laboratorio

Hematologa Perfil Hormonal

Leuc: 33400/mm3 Cortisol: 17,5 ug/dlLinf: 80,3 % T4L: 1,14 ng/mlNeut: 11,7 % TSH: 1,52 uUI/mlMon: 3,3% Insulina: 1,27 UI/mlHb: 20,4 g/dl Insulina: 380 UI/mlHto: 61 % Insulina: 2,5 UI/mLPlt: 59000

Figura 2. Niveles promedio de glicemia capilar (mg/dL),obtenidos a lo largo de 64 das de vida.

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diagnsticos que a su vez han clasificado en mayoresy menores; dentro de los criterios mayoresmencionan la macroglosia, los defectos de la paredabdominal (onfalocele, hernia umbilical, diastasis delos rectos abdominales) y peso prenatal y/o postna-tal superior al percentil 90; dentro de los criteriosmenores incluyen los signos auricularescaractersticos, nevus flammeus facial, hipoglicemia,nefromegalia y hemihipertrofia. El diagnstico seplantea con la asociacin de los tres criterios mayoreso dos criterios mayores y tres menores. En nuestrocaso, se diagnostic al momento del nacimiento porla asociacin de onfalocele, macroglosia y nevusflammeus, siendo los dos primeros criterios mayores.Posteriormente present hipoglicemia neonatal yfosetas en orejas, confirmando el diagnstico.Tambin es de hacer notar que en consultas sucesivasse evidenci hemihipertrofia en el paciente,manifestacin que se hace ms marcada con elcrecimiento del nio. No ha presentado valoresantropomtricos por encima de los percentilescorrespondientes para su edad.La importancia del diagnstico precoz de estesndrome reside en que puede prevenirse lahipoglicemia al nacimiento que pudiera tenerrepercusiones graves sobre la vida y el desarrolloneurolgico del paciente, as como la necesidad deestablecer seguimiento para detectar los tumores dedesarrollo en la infancia descritos para esta patologa.(nefroblastoma, hepatoblastoma, carcinoma adreno-cortical)11,17.La hipoglicemia que se presenta hasta en un 50% delos casos, se relaciona con hiperplasia de los islotesde Langerhans del pncreas1. Hussain y cols.reportaron un caso de SBW donde se evidenci lapresencia de mosaico para disoma uniparental pa-terna del cromosoma 11p15, donde la persistenciadel hiperinsulinismo estuvo asociada a prdida dela funcin de los canales de K-ATP de las clulas pancreticas1.En la mayora de los casos, la hipoglicemia puedeser transitoria e incluso asintomtica y resolverse enlos primeros das de vida, sin embargo en el 5% delos casos puede persistir y extenderse hasta despusdel perodo neonatal, requiriendo alimentacin con-tinua y tratamiento mdico como diazxido,octreotide, glucagn, adrenalina e hidrocortisona; enraras ocasiones puede requerirse la pancreatectomaparcial12,13,18 con resultados satisfactorios ydisminucin de la respuesta aguda de la insulina alestmulo con leucina y la prueba con glucosa,asociado con la reduccin de la masa pancretica18.En el caso clnico descrito, la hipoglicemia fue deinicio temprano (cinco das de vida) requiriendo

tratamiento con dextrosa endovenosa y alimentacincontinua; a pesar de ello, continu con hipoglicemia,por lo que fue necesario la asociacin deglucocorticoides para su manejo, con respuestasatisfactoria siendo egresado con el tratamientoesteroideo. En valoraciones sucesivas se evidenciaeuglicemia, y se inicia suspensin progresiva de lahidrocortisona con controles rigurosos de glicemiascapilares. Actualmente se mantiene euglicmico sinmedicacin. Se concluye que se trat de unahipoglicemia transitoria.El riesgo de tumores est incrementado cuatro vecesen pacientes con hemihipertrofia o nefromegalia yaparecen en el abdomen en el 95% de los casos y antesde los cuatro aos de vida19,20. En estos pacientes eltumor de Wilms representa el 50% de los tumores, elhepatoblastoma es el segundo tumor en frecuencia21.Otros tumores relacionados con SBW son el neuro-blastoma, el carcinoma adrenocortical y elrabdomiosarcoma11. La mayora del los tumores soneventualmente susceptibles de ser diagnosticadoscon marcadores bioqumicos y/o ecografa, por loque el seguimiento de estos nios es importante pararealizar un diagnstico precoz disminuyendo as sumortalidad, secuelas y complicaciones11,19,20. Ennuestro paciente se han realizado controlesecogrficos y marcadores bioqumicos cada tresmeses sin evidencia de neoplasias hasta laactualidad.Se han descrito diferentes recomendaciones para elseguimiento, las cuales muchas veces dependen dela edad del paciente. En cada consulta, se deberealizar en este paciente, valoracin antropomtricay examen fsico detallado, incluyendo palpacin ab-dominal cuidadosa. Igualmente, debe cumplirse unseguimiento riguroso y seriado de la glicemia en elprimer ao de vida, determinacin dealfafetoprotena, gonadotropina corinica humana yecografa abdominal trimestralmente y estudios deneuroimagen cada dos aos.

CONCLUSINEl Sndrome de Beckwith-Wiedemann sueleidentificarse al nacer por la presencia de macrosoma,macroglosia y defectos de la pared abdominal. Cercadel 50% de los nios pueden presentar hipoglicemiahiperinsulinmica, moderada y transitoria, as comodesarrollar procesos neoplsicos a mediano y largoplazo. El tratamiento eficaz de la hipoglicemiapreviene el retraso psicomotor, y debe realizarseseguimiento riguroso con marcadores bioqumicosy estudios ecogrficos para diagnosticartempranamente posibles neoplasias y as, disminuirla mortalidad, secuelas y complicaciones.

Manifestaciones clnicas y paraclnicas en el sndrome de Beckwith-Wiedemann

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