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Versión Memoria WEB ISBN: 978-607-9023-32-4

Encuentro de Química Inorgánica

Saltillo, Coahuila, México

Editores: Mario Sánchez-Vázquez

María Esther Sánchez-Castro Fabián Fernández-Luqueño

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7o Encuentro de Química Inorgánica EQI-2015


Glicol-ésteres de silicio una alternativa en la modificación estructural del ibuprofeno

Romero-Chávez, María M.1; Ramos-Organillo, Ángel A*.1; Soto-Hernández, Ariana del C.1; Gómez-Sandoval-Zeferino1; Martínez-Martínez Francisco1

1Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad de Colima, km 9 carretera Colima-Coquimatlán, Coquimatlán Colima, México.

CP 28400. e-mail: [email protected]

Resumen

El ibuprofeno es un analgésico no esteroideo (AINE), utilizado en el tratamiento de inflamación, dolor, fiebre, traumatismos musculoesqueléticos, artritis reumatoide y osteoatritis, es uno de los fármacos más vendidos a nivel mundial, actúa de manera inespecífica frente a las COX´s y se comercializa como mezcla racémica. Ha sido utilizado como cabeza de serie en síntesis, con el objetivo de disminuir sus efectos secundarios y favorecer su actividad. La introducción de silicio (Si) en la modificación estructural de los AINE´s es una alternativa en el área de química medicinal para modificar los efectos biológicos de fármacos ya existentes. Es por ello que en este trabajo se obtuvo una serie de glicol-ésteres derivados de ibuprofeno unidos a fragmentos con silicio (Figura 3), los compuestos 1-4 fueron líquidos de color amarillo tenue con rendimientos entre 70% y 90%. La RMN de 1H y 13C muestra efectos electrónicos sobre las posiciones adyacentes al grupo hidroxilo, cuando el protón es sustituido por radicales hidrocarbonados de silicio los desplazamientos químicos de estas posiciones aparecen a frecuencias menores. Por otro lado, los protones contiguos al oxígeno del éster (13H) se vuelven diasterotópicos a causa del cambio en el sistema respecto a la materia prima (I y II). El fragmento de silicio no presenta efectos significativos sobre los desplazamientos químicos del ibuprofeno, sin embargo, en la RMN de 29Si se observa un efecto protector, desplazando las señales hasta 10 ppm a frecuencias menores como es el caso del compuesto 4 (29Si= -3.20 ppm; materia prima 29Si = 3.4 ppm).

1. Introducción Las ciclooxigenasas 1 y 2 (COX´s) son enzimas conocidas por su participación en los procesos inflamatorios. Son las encargadas de la transformación del ácido araquidónico a prostanoides, éstos son los precursores de las prostaglandinas (PG), las prostaciclinas (PGI) y los tromboxanos (Tx) que participan como mediadores fisiológicos y patológicos en los procesos de inflamación, del dolor, la pirexia, en las enfermedades cardiovasculares, cáncer, glaucoma, osteoporosis y asma [1]. La síntesis de estos mediadores desencadena una superproducción de especies reactivas de oxígeno (ROS) (radical hidroxilo (•OH-), superóxido (•O2

-), peróxido (ROO•), peróxido de hidrógeno (H2O2)) y de nitrógeno (RNS) (óxido nítrico (•NO) y peroxinitrito (ONOO-)) lo que contribuye fuertemente a la patofisiología de estos padecimientos [2]. La actividad de los fármacos analgésicos no esteroideos (AINE´s) se debe a la capacidad que tienen de

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inhibir las COX´s y con ello la oxidación del ácido araquidónico, de ahí su papel como antioxidantes. El ibuprofeno (Figura 1) es uno de los AINE´s más vendidos y utilizados en el mundo por su amplio espectro de acción, actúa de manera poco específica inhibiendo las COX´s, lo que genera daños gástricos en el consumo exagerado de dicho fármaco, estos efectos indeseables son atribuidos al ácido carboxílico presente en la estructura del ibuprofeno [3]. Este fármaco ha sido utilizado en diversas ocasiones como cabeza de serie en síntesis, con el objetivo de disminuir sus efectos secundarios y favorecer su actividad [4,5]. En 2006, Gallina y col., realizaron la modificación estructural de la indometacina introduciendo alquil-silanos a la molécula y disminuyendo con ello los efectos biológicos indeseables de dicho fármaco [6].

Figura 1. Ácido (R,S)-2-(4-isobutilfenil)propanóico (Ibuprofeno).

En base a lo anterior en esta investigación se plantea la síntesis y caracterización estructural de cuatro glicol ésteres derivados del ibuprofeno con silicio. Las modificaciones consisten en sustituir el protón por radicales hidrocarbonados con silicio, esto con el objetivo de mejorar su actividad biológica y disminuir sus efectos secundarios.

2. Sección experimental En un primer paso, son sintetizados los glicol ésteres a partir del ibuprofeno con 1,2-etanodiol (compuesto I) y 1,3-propanodiol (compuesto II) , la reacción se llevó a cabo en una mezcla (1:1) de THF y CH2Cl2 en presencia de DCC (N,N-Diciclohexilcarbodiimida) y DMAP (4-Dimetilaminopiridina) como catalizador [7]. Los productos I-II fueron líquidos amarillos con rendimientos superiores al 90%. En un matraz bola se agregó el glicol éster y sodio metálico en tolueno seco o trietilamina en THF seco según sea el caso, en seguida, se adicionó el fragmento de silicio en solución de tolueno o THF.

Para los derivados 1 y 2 la reacción se dejó 6h en agitación constante, mientras que en 3 y 4 8h a ebullición del disolvente y 12h en agitación a temperatura ambiente (Figura 2). La purificación se realizó evaporando el disolvente a presión reducida, seguido de una precipitación en pentano frío y un filtrado para eliminar el las sales formadas, el disolvente se evapora a presión reducida, los productos son líquidos viscosos e incoloros.

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Figura 2. Síntesis de los compuestos 1-4 derivados de ibuprofeno y esquema de numeración para los diferentes compuestos.

3. Resultados y discusión

Los derivados fueron líquidos viscosos incoloros con rendimientos entre el 70% y 90%. En la Tabla 1 se muestra la RMN de protón y carbono para los compuestos I-II y 1-4 (Figura 3). La introducción del fragmento de silicio a los glicol ésteres previamente sintetizados no muestra efectos significativos sobre la estructura base del ibuprofeno, es decir, sus efectos electrónicos recaen de la posición 13 en adelante. El intercambio de un protón por radicales hidrocarbonados con silicio ocasiona una ligero cambio en el ambiente electrónico de estas posiciones. Los protones contiguos al oxígeno del éster (13H) se vuelven diasterotópicos a causa del cambio en el sistema respecto a la materia prima (I y II). La formación del éter en los ligandos 3 y 4 implica la participación directa de las posiciones 14 y 15, así como 15 y 16 respectivamente, donde los cambios se hacen evidentes como resultado del intercambio de un cloro por el oxígeno en esta posición, observando un efecto desprotector respecto a la materia prima. El fragmento de silicio no presenta efectos significativos sobre los desplazamientos químicos del ibuprofeno, sin embargo, en la RMN de 29Si se observa un efecto protector, desplazando las señales hasta 10 ppm a frecuencias menores como es el caso del compuesto 4 (29Si= -3.20 ppm; materia prima 29Si = 3.4 ppm) y el 40 ppm en el compuesto 1 (29Si= -33.7 ppm; materia prima 29Si = 6.2 ppm).

Figura 3. Glicol ésteres con silicio derivados de ibuprofeno (1-4), y esquema de numeración.

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Tabla 1. Desplazamientos químicos de 1H en ppm para los compuestos 1-4.

I II 1 2 3 4

1H 13C 1H 13C 1H 13C 1H 13C 1H 13C 1H 13C

1 ---- 137.7 ---- 137.7 ---- 137.8 ---- 136.6 ---- 136.8 ---- 136.2

2 7.13 129.4 7.12 129.6 7.16 129.3 7.19 129.4 7.15 130.1 7.08 129.7

3 7.09 121.2 7.0 127.1 7.02 126.9 7.08 126.1 7.06 129.0 6.93 128.3

4 ---- 140.7 ---- 140.6 ---- 140.7 ---- 139.6 ---- 139.9 ---- 140.7

5 7.09 121.2 7.0 127.1 7.02 126.9 7.08 126.1 7.06 129.0 6.93 128.3

6 7.13 129.4 7.12 129.6 7.16 129.3 7.19 129.4 7.15 130.1 7.08 129.7

7 3.64 45.0 3.62 45.2 3.63 45.1 3.69 44.0 3.65 45.0 3.53 45.1

8 1.42 18.3 1.41 18.4 1.43 18.7 1.47 17.3 1.33 18.4 1.38 18.1

9 2.36 45.0 2.37 45.2 2.38 45.1 2.45 44.0 2.48 45.0 2.33 45.2

10 1.75 30.2 1.76 30.2 1.75 30.2 1.77 30.6 1.72 30.1 1.75 30.4

11 0.82 22.4 0.81 22.4 0.83 22.7 0.88 21.3 0.63 22.3 0.65 22.7

12 ---- 175.1 ---- 175.2 ---- 175.3 ---- 173.6 ---- 174.5 ---- 175.2

13 4.11 66.3 4.15 61.7 4.09 66.3 4.19 60.8 4.72 65.8 4.13 62.0

14 3.64 61.0 1.72 31.7 3.63 60.2 1.76 29.4 3.68 60.4 1.75 30.4

15 ---- ---- 3.45 58.3 ----- 130.4 3.51 58.1 2.65 30.2 3.53 59.2

16 ---- ---- ---- ---- 7.28 133.4 ---- 133.8 0.23 -3.9 2.83 29.7

17 ---- ---- ---- ---- 7.30 128.3 7.64 130.1 ---- 136.5 0.28 -4.2

18 ---- ---- ---- ---- 7.53 129.1 7.38 134.7 7.42 133.6 ---- 136.2

19 ---- ---- ---- ---- ---- ---- 7.28 128.5 7.22 129.7 7.44 133.8

20 ---- ---- ---- ---- ----- ---- ----- 129.4 7.29 130.4 7.28 129.4

21 ---- ---- ---- ---- ----- ---- ----- ----- ----- ---- 7.26 129.9

4. Conclusiones

El intercambio de cloro por oxígeno en los fragmentos orgánicos de silicio provoca un aumento en la densidad electrónica alrededor del átomo de silicio, desplazando las señales de este núcleo a frecuencias menores hasta 40 ppm. Los cambios en las posiciones de los glicol ésteres en la formación del éter son

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mínimos para protón y carbono y no alcanzan a modificar los desplazamientos del esqueleto de ibuprofeno.

5. Agradecimientos

x Universidad de Colima x Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT)

6. Referencias

[1] M. Abramovitz, K. M. Metters. Ann. Rep. Med. Chem., 33 (1998) 223-231.

[2] Costa, D., Mountinho, L., Costa, L., Fernandez E. (2006) Biol. Pharm. Bull., 29 (8), 1659-1670.

[3] Carly, S. Levin, J.K. y Janesko, B. G. (2008). J. Phys. Chem., 112, 14168 - 14175.

[4] Huang, Z., Velázquez, C., Abdellatif, K., Chowdhury, M., Reisz, J., DuMond, J., King, B., y Knaus, E. (2011) J. Med. Chem., 54, 1356–1364.

[5] Barnes, M., Conroy, R., Miller, D., Mills, J., Montana, J., Pooni, P., Showell, G., Walsh, L., y Warneck, J. (2007). Bioorg. Med. Chem. Lett. 17, 354–357

[6] Gallia, A. B. (2006). Silicon Chemistry, 3, 209-217.

[7] Faisal, M. M.,y Najeh, A. H. (2012). Pharmaceuticals, 5, 1080-1091.

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