SEGMENTACIÓN DE IMÁGENES DE RESONANCIA MAGNÉTICA COMO

HERRAMIENTA PARA EL DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDADES

NEURODEGENERATIVAS

ALEJANDRO REYES

ASESORES: DR. ALFONSO ALBA CADENA1, DR. ILDEFONSO RODRIGUEZ LEYVA2,3

POSGRADO DE INGENIERIA ELECTRONICA

FACULTAD DE CIENCIAS1, FACULTAD DE MEDICINA2,

UNIVERSIDAD AUTONOMA DE SAN LUIS POTOSÍ1,2, HOSPITAL CENTRAL “IGNACIO MORONES

PRIETO” 3

1. INTRODUCCIÓN

En la actualidad, existen múltiples enfermedades que pueden afectar al sistema nervioso central, una de estas enfermedades es la Esclerosis Múltiple (MS por sus siglas en inglés: Multiple Sclerosis). Se ha descrito que la esclerosis múltiple es una enfermedad neurodegenerativa que principalmente afecta la materia blanca del cerebro. Esta consiste principalmente en que los axones que constituyen la sustancia blanca, llegan a perder la envoltura que los protege (denominada mielina), debido a un proceso inflamatorio, autoinmune y a la pérdida secundaria de la capacidad de transmitir los impulsos nerviosos de una manera eficiente. Desafortunadamente, a pesar que el cuerpo humano repara esta mielina, con el tiempo ya no es tan eficiente esa capacidad, y frecuentemente el enfermo presenta recaídas de este proceso y por lo tanto, la persona que padece esta enfermedad, continuamente va perdiendo funcionalidad[1-6]. En la clínica, para obtener un diagnóstico adecuado de esta enfermedad, el médico revisa los síntomas y signos que el paciente presenta, y posteriormente, para complementar el diagnóstico de una manera más certera, el médico solicita un estudio de imagenología diagnóstica. Los estudios de resonancia magnética generalmente son los más utilizados para este tipo de enfermedades neurológicas, existen diferentes protocolos de imagen de resonancia, entre los cuales destacan: T1, T2, FLAIR y PD. Con esta información, el médico puede examinar estas imágenes en busca de evidencia que confirme el diagnóstico de MS. Cabe señalar que este proceso, algunas veces puede resultar pesado o monótono, lo que conllevaría a que inconscientemente el médico pueda omitir algún detalle. Por esta razón, algunos de ellos se apoyan en la tecnología para facilitar esta tarea. Sin embargo, estos métodos no son del todo exactos, o también son difíciles de utilizar, además de que el costo elevado para adquirirlos también es un punto a considerar para los centros de salud pública. Es por estas causas, que es importante la realización de nuevas metodologías, de bajo costo y de fácil uso, que ayuden a solventar este tipo de problemáticas en el sector salud. Durante los últimos años, se han desarrollado diferentes metodologías para detectar lesiones de MS [7]. Algunas de ellas se basan en modelos probabilísticos [8-10], crecimiento de regiones [11], k-vecinos más cercanos [12], máquinas de soporte vectorial [13], entre otros. A pesar de la diversidad de los algoritmos, aún no existe alguno que sea capaz de resolver el problema de segmentación de lesiones de manera exacta, sin embargo, estas metodologías proveen una solución aceptable a esta dificultad. Con base en la revisión del estado actual del arte, es sabido que un número considerable de estas metodologías usan modelos probabilísticos para llevar a cabo la segmentación de lesiones, ya que funcionan de una manera adecuada. Es por este motivo,

que se ha propuesto una metodología basada en Campos Aleatorios de Medidas de Gauss Markov (GMMF) para generar el algoritmo. Antes de clasificar cada pixel en la imagen de MRI, se propone llevar a cabo una agrupación de pixeles que contengan información similar, y con esto, reducir el número de variables a calcular por medio de GMMF.

2. METODOLOGIA En el anterior avance de tesis se estableció el algoritmo base para la detección de lesiones de MS usando imágenes de resonancia magnética de tipo T2-FLAIR. Esta propuesta está dividida en dos etapas, en la primera el objetivo es separar la región de interés (cerebro) del resto de la imagen (cráneo, cavidades óseas, meninges). El principal motivo de esto, es debido a que existen otras estructuras (el cráneo, por ejemplo), que tiene una intensidad similar a la de las lesiones, lo que podría seriamente confundir al clasificador. Para esto se aplica un algoritmo de segmentación probabilístico con varias clases, y posteriormente, de estas se elige interactivamente al parénquimia cerebral como el área más extensa (para la cual se obtiene una máscara) y finalmente, se aplica un algoritmo de rellenado de agujeros al área obtenida. En la segunda etapa, el objetivo es encontrar las potenciales regiones a ser clasificadas como lesiones correspondientes a la MS. Para esto se usa la máscara obtenida de la etapa anterior, multiplicada por la imagen original para aislar el cerebro del resto de la imagen, y a esto se le aplica un algoritmo de ajuste de intensidades. En seguida, con esta nueva imagen, se aplica el mismo algoritmo de segmentación de la etapa previa, y se elige a las potenciales lesiones como la clase con la mayor intensidad. Finalmente, el método propuesto termina cuando se discriminan algunas regiones con base a criterios de área y excentricidad, para obtener el resultado final. En resumen, este algoritmo se muestra esquemáticamente en la Figura 1, y los detalles se muestran en el avance previo.

Figura 1: Diagrama de bloques de la metodología propuesta, los procesos contenidos en el recuadro verde

corresponden a la segmentación del cerebro y los procesos dentro del recuadro amarillo corresponden a la detección

de lesiones

INICIO

Segmentación

Mascara del cerebro, como el área más extensa

Rellenado de agujeros

Ajuste de intensidades

Mascara de lesiones, definido como la clase más brillante

Discriminación de regiones mediante área y excentricidad

FIN

Segmentación

Cabe señalar que la sección de segmentación que se muestra en el diagrama (Figura 1), es llevada a cabo mediante el método SLIC y GMMF (al que llamaremos SP-GMMF). Los resultados del avance previo sugerían que el algoritmo implementado funcionaba adecuadamente, sin embargo, al realizar experimentos con otras imágenes correspondientes a la misma secuencia, encontramos algunos falsos positivos. Para evitar este problema se optó por modificar en varios puntos el algoritmo base. La primera modificación que se planteó realizar fue, no solo descartar regiones por área y excentricidad, sino también descartar aquellas regiones que se encuentran en el borde exterior del cerebro (modificación #1), basados en que se sabe que las lesiones de MS no se presentan en esta área. La siguiente variante que se realizó, recae en modificar el proceso de rellenado de agujeros, el motivo principal es debido a que en el borde de los ventrículos del cerebro (regiones de baja intensidad), existen regiones de alta intensidad que no necesariamente corresponden a una lesión de MS, es por esto que la región correspondiente a los ventrículos cerebrales será eliminada de la máscara (modificación #2). Finalmente, analizando las imágenes sagitales de MRI, se encontró también que, en los bordes de los ventrículos, existen regiones de alta intensidad que no necesariamente corresponden a lesiones de MS, lo que podría confundir al algoritmo de clasificación. Por tal motivo, propusimos una última modificación en la cual, en la máscara del cerebro se agregará la información correspondiente a la región perteneciente a los ventrículos con una previa dilatación. Con esto se espera a que favorezca que las regiones de alta intensidad y excéntricas, que están pegadas a los ventrículos, sean eliminadas antes de ser clasificadas (Modificación #3). (Las lesiones periventriculares localizadas en el cuerpo calloso, justo arriba de los ventrículos son claves en el estudio del paciente con MS). Como ya se mencionó en la sección previa, existen bastantes algoritmos descritos en la literatura que realizan una tarea similar. Por esta razón, aparte de estas modificaciones en la metodología, es importante saber qué tan competitivos son los resultados que se obtendrían con esta metodología en comparación con los descritos en el estado actual del arte. Se ha reportado en la literatura que los algoritmos con mejor balance entre popularidad, complejidad de implementación media y con resultados aceptables, son los basados en el método Expectation Maximization (EM) [14, 17, 18]. Y es por estos motivos se elegirá EM como algoritmo de comparación. En la propuesta de L.S Ait-Ali et al. [14], se asume que las distribuciones en las intensidades pertenecientes a las diferentes estructuras en una imagen de MRI siguen una distribución gaussiana. Por tanto, cada imagen contiene una mezcla finita de distribuciones gaussianas, y el objetivo es encontrar los parámetros que definen estas distribuciones y cuanto aportan dicha mezcla. Sea entonces, 𝑗 la mezcla o la clase, 𝛼𝑗 la influencia o proporción de una

clase 𝑗, y 𝜃𝑗 = [𝜇𝑗 , 𝜎𝑗] los parámetros de la distribución gaussiana que corresponden a la clase 𝑗, a

partir de los cuales se puede definir la probabilidad de que la intensidad de un pixel 𝑦𝑖 pertenece a una determinada clase 𝑗 como:

𝑝(𝑦𝑖|𝜃) = ∑ 𝛼𝑗

1

√2𝜋𝜎𝑗 exp (−

1

2

(𝑦𝑖 − 𝜇𝑗)2

𝜎𝑗2 )

𝑘

𝑗=1

(1)

donde 𝑘 es el número total de clases que se encuentran en la mezcla (materia gris, materia blanca, líquido cefalorraquídeo). Para obtener una comparación de ambos algoritmos, estadísticamente, existen diversas métricas con las que se puede medir la eficiencia de algún determinado método de detección [19]. Cuando existe una intersección entre el resultado real y el obtenido (es decir un acierto en la clasificación), se le conoce como un verdadero positivo. En la literatura se ha descrito que algunos utilizan el número de aciertos, aunque más comúnmente se utiliza la probabilidad de clasificar correctamente (a lo cual se le conoce como sensibilidad o razón de Verdaderos positivos TPR), y está definida como: 𝑇𝑃𝑅 = 𝑇𝑃/(𝑇𝑃 + 𝐹𝑁), donde 𝑇𝑃 corresponde a los Verdaderos Positivos y 𝐹𝑁 a los Falsos Negativos. Otra métrica, que está estrechamente relacionada con la sensibilidad es la especificidad, esta mide la probabilidad de que una lesión no sea clasificada como tal, y esta se define como: 𝑇𝑁𝑅 = 𝑇𝑁/(𝑇𝑁 + 𝐹𝑃), donde 𝑇𝑁 corresponde a los Verdaderos Negativos y 𝐹𝑃 a los Falsos Positivos. Por último, una de las métricas que también comúnmente es utilizada es el índice de similaridad, la cual, como su nombre lo indica, mide que tan parecido es el resultado obtenido con el resultado esperado. Un valor de 0 corresponde a una nula asociación, mientras que 1 corresponde a una total coincidencia. Este índice de similaridad está definido como:

𝑆𝐼 = 2|𝐴1 ∩ 𝐴2|

|𝐴1| + |𝐴2|, (2)

donde 𝐴1 es la referencia (o resultado esperado), y 𝐴2 es el resultado obtenido. Estas métricas servirán para evaluar ambos algoritmos, y con esto se obtendrá la comparativa. Por tanto, los resultados de las modificaciones y la comparativa con el método basado en EM, se muestran en la siguiente sección.

3. RESULTADOS PRELIMINARES En esta sección se muestran los resultados obtenidos mediante las segmentaciones realizadas por un experto contra el algoritmo propuesto y el algoritmo EM. En primera instancia, se muestran las segmentaciones sobre las imágenes de MRI. Y posteriormente, se muestran los índices obtenidos en las tablas correspondientes. Cabe señalar, que se omitió el reporte de los resultados de 𝑇𝑁𝑅 debido a que en todos los casos su valor es 𝑇𝑁𝑅 > 0.99

Figura 2: Gráficas correspondientes a los índices de similaridad de la tabla 1 para ambas metodologías con las 4 imágenes de

prueba, donde el color azul corresponde al algoritmo base, el color rojo corresponde a la modificación #1, el color verde

corresponde a la modificación #2, y finalmente, el color naranja corresponde a la modificación #3

Experto (Exp) SP-GMMF EM Exp + SP-GMMF + EM Exp + SP-GMMF Exp + EM SP-GMMF + EM

Figura 3: Imágenes de resonancia magnética de tipo T2 FLAIR en cortes axiales que correspondientes a un paciente

diagnosticado con MS donde: (a) y (b) imágenes de entrada, y (c) y (d) resultado obtenido con ambos métodos

codificado en colores.

(a) (b)

(c) (d)

Figura 4: Imágenes de resonancia magnética de tipo T2 FLAIR en cortes sagitales que correspondientes a un paciente

diagnosticado con MS donde: (a) y (b) imágenes de entrada, y (c) y (d) resultado obtenido con ambos métodos

codificado en colores.

(a) (b)

(c) (d)

Experto (Exp) SP-GMMF EM Exp + SP-GMMF + EM Exp + SP-GMMF Exp + EM SP-GMMF + EM

Tabla 1: Índices de similaridad correspondientes a las modificaciones hechas al algoritmo base medidas con ambas

metodologías

Tabla 2: Comparativa del tipo de información que utilizan algunos métodos, y su índice de similaridad, con respecto a la

información requerida por el método propuesto, así también como el promedio de su índice de similaridad.

Imagen 1 Imagen 2 Imagen 3 Imagen 4

EM SP-GMMF EM SP-GMMF EM SP-GMMF EM SP-GMMF

Algoritmo base 0.6368 0.7357 0.711 0.6147 0.675 0.5769 0.3469 0.1343

Modificación 1 0.6368 0.7504 0.711 0.6015 0.675 0.7557 0.3469 0.2364

Modificación 2 0.6368 0.7357 0.7595 0.6752 0.675 0.7277 0.423 0.4544

Modificación 3 0.6379 0.7338 0.7357 0.6883 0.6785 0.7761 0.5341 0.6368

Autor Método Tipo de secuencia SI

T1 T2 PD FLAIR

Zijdenbos et al. [22] Redes Neuronales Artificiales ● ● ● 0.68

Shie et al. [23] Segmentación difusa en combinación con un atlas, en Topology –preserving anatomy-driven segmentation (TOADS)

● ● ● ● 0.79

Khayati et al. [24,25] Estimación Bayesiana con un Modelo Adaptivo de Mezclas (AMM)

● ● 0.75

Anbeek et al. [10,26] k-vecinos más cercanos ● ● ● ● 0.66

Leeput et al. [9] EM + atlas + Markov Random Fields ● ● 0.51

Ait-Ali et al. [14] EM ● 0.64

SP-GMMF ● 0.7

Figura 5: (a) Gráfica correspondiente al conteo de lesiones con ambos métodos en comparación con el

resultado esperado (GT), y (b) gráfica de 𝑇𝑃𝑅

(a) (b)

4. DISCUSIÓN Basado en los experimentos realizados durante este semestre se pueden obtener algunas conclusiones. La primera, cada modificación realizada al algoritmo conlleva a una mejora en los resultados. Esto sugiere que, de alguna manera es posible coincidir con el conocimiento que los médicos aplican para dictaminar cuando una región está o no lesionada. Así mismo, se puede ver que el método propuesto (SP-GMMF), no solo compite contra uno de los algoritmos más populares, sino también está a la altura de los reportados en la literatura. Otra ventaja del método propuesto, es que es un algoritmo completamente automático. Mientras que los demás procedimientos propuestos en la literatura, necesitan de alguna interacción con el método, la inventiva propuesta no necesita de ninguna interacción. Finalmente, estos resultados sugieren que, si se agrega algún tipo de interacción como un post-proceso para descartar manualmente los falsos positivos, no hay duda que los índices SI y TPR aumentarían considerablemente, sin embargo, esto quedara a criterio del usuario final (parte médica).

5. PLAN DE TRABAJO Durante el presente periodo de doctorado, se trabajó sobre la evaluación del algoritmo propuesto, no solo en términos estadísticos de exactitud, sino también se realizó una comparativa con uno de los métodos más populares propuestos en la literatura. De esto se puede observar que el método propuesto obtiene resultados ligeramente superiores al algoritmo EM. A pesar que no se probó agregando toda la información (usar T1, T2 y PD) también se demostró que se pueden obtener resultados aceptables con menos información (solo usar imágenes de resonancia magnética de tipo T2 FLAIR), lo que conlleva a un menor tiempo de procesamiento. Para el final del presente semestre se espera enviar esta metodología, incluyendo la comparativa, como artículo de revista. Una vez hecho esto, el siguiente objetivo a lograr es realizar la implementación sobre volumen, para obtener una perspectiva en 3D de la detección de lesiones. Finalmente, como objetivo de mediados del siguiente semestre, se espera llevar a cabo el examen de candidatura. REFERENCIAS [1] Howard-Lee S., Rao-Krishna C., Zimmerman R.: “TC y RM Craneal”, Ed. Marban, Tercera Edición [2] Kiernan J.: “El Sistema Nervioso Humano un punto de vista anatómico “, Mc Graw Hill, (2006) [3] Lopez-Antunez L.: “Anatomia Funcional del Sistema Nervioso”, Editoral LIMUSA S.A. de C.V., (2003) [4] England M., Wakely J.: “Color Atlas of the Brain and Spinal cord”, 2nd edition, MOSBY ELSEVIER, (2006) [5] Carpenter M.: “Neuroanatomía, Fundamentos”. Cuarta Edición. Editorial Médica Panamericana. (1994) [6] Kandel E., Schwartz J., Jessell T.: “Principles of Neural Science”, Mc Graw Hill, 4th edition, (2000) [7] Mortazavi D., Kouzani A. Z., Soltanian-Zadeh H.: “Segmentation of multiple sclerosis lesions in MR images: a review”, Neuroradiology, Springer –Verlang 2011 [8]Boer R, Van Der Lijn F, Vrooman HA, Vernooij MW, Ikram MA, et al. “Automatic segmentation of brain tissue and white matter lesions in MRI”, Proceedings of IEEE International Symposium on Biomedical Imaging, Washington (2007)

[9] Leemput K.V., Maes F., Vandermeulen D., Colchester A., Suetens P.: “Automated segmentation of multiple sclerosis lesions by model outlier detection”. IEEE Trans Med Imag 20(8):677–688 (2001) [10] Anbeek P., Vincken K., van Osch M., Bisschops R., van der Grond J.: “Probabilistic segmentation of white matter lesions in MR imaging”, NeuroImage 21, 1037–1044, (2004) [11] Hojjatoleslami S.A., Kruggel F., Dy V.C.: “Segmentation of white matter lesions from volumetric MR images”. MICCAI’99, LNCS 1679. Springer, Berlin. pp 52–62. (1999) [12] Warfield SK, Wu Y, Tan IL, Wells WM, Meier DS et al: “Automated segmentation of multiple sclerosis lesion subtypes with multichannel MRI”. Neuroimage 32(3):1205–1215 (2006) [13] Lao Z., Shen D. , LiuD, Jawad AF, Melhem ER et all: “Computer-assisted segmentation of white matter lesions in 3D MR images, using support vector machine”, Acad Radiol 15(3), pp 300-313.(2008) [14] Ait-Ali L.S., Prima S., Hellier P., Carsin B., Edan G., Barillot C.: “STREM: A Robust Multidimensional Parametric Method to Segment MS Lesions in MRI”, MICCAI 2005, LNCS 3749, pp. 409-416, (2005). [15] Radhakrishna Achanta, Appu Shaji, Kevin Smith, Aurelien Lucchi, Pascal Fua, and Sabine Susstrunk, “SLIC Superpixels”, EPFL Technical Report 149300, (2010) [16] Marroquin J.L., Velazco F., Rivera M., Nakamura M.: “Gauss-markov measure field models for low-level vision”. IEEE Transactions on Pattern Analysis and Machine Intelligence 23, pp. 337–348 (2001) [17]Garcia Lorenzo D., Prima S., Morrissey S. P. Barillot C.: “A robust Expectation –Maximization algortihm for Multiple Sclerosis lesion segmentation”, MICCAI Workshop: 3D Segmentation in the Clinic: A Grand Challenge II, MS lesion segmentation, Sep 2008, New York, United States. pp.277, 2008 [18]Dampser AP, Laird, Rubin: “Maximum Likelihood from Incomplete Data via EM Algorithm”, Journal of the Royal Statistical Society, 39(1), pp: 1-38 (1977). [19]Powers D.: “Evaluation: From precision, recall and f-measure to roc, informedness, markedness and correlation” J. Mach. Learn. Technol., vol. 2, no. 1, pp. 37–63, 2011. [20] Haralick R. M., Shapiro L. G.: “Computer and Robot Vision”, Volume I, Addison-Wesley, pp. 28-48, (1992). [21] Soille P., “Morphological Image Analysis: Principles and Applications”, Springer-Verlag, pp. 173-174, (1999). [22] Zijdenbos A.P., Dawant B.M., Margolin R.A., Palmer A.C.: “Morphometric analyisis of white matter lesions in MR images: method and validation”, IEEE Trasn Med Imag13(4), pp. 716 – 724, (1994) [23]Shiee N., Bazin P.L., Ozturk A., Reich D.S., Calabresi P.A. et al.: “A topology – preserving approach to the segmentation of brain images with multiple sclerosis lesions”, Neuroimage 49(2), pp. 1524-1653, (2010) [24] Khayati R., Vafadust M., Towhidkhah F., Nabavi S.M.: “A novel method for automatic determination of diferent stages of multiple sclerosis lesions in the brain MR FLAIR images”, Comput Med Imaging Graph 32(2), pp. 124-133, (2008) [25] Khayati R., Vafadust M., Towhidkhah F., Nabavi S.M.: “Fully automatic segmentation of multiple sclerosis lesions in brain MR FLAIR images using adaptive mixture method and Markov random field model”, Comput Biol Med 38(3), pp. 379-390, (2008). [26] Anbeek P., Vincken K., van Osch M., Bisschops R., van der Grond J.: “Automatic segmentation of different-sized white matter lesions by voxel probability estimation”, Med Image Anal 8(3), pp. 205-215 (2004)

ACTIVIDAD 1 2 3 4 5 6 7 8

Revisión bibliográfica sobre métodos de segmentación basados en intensidades (superpixeles, modelos de campos de medidas de Markov, etc)

Implementación y pruebas de algoritmos de segmentación

Pruebas de segmentación usando imágenes de resonancia magnética con el método SLIC y campos de Markov.

Curso: Reconocimiento de Patrones

Asistencia al curso de Neuroanatomía para Posgrado de residencia de Neurología en el Hospital Central

Modificación y afinación del algoritmo SLIC para el control de conectividad

Revisión bibliográfica sobre detección y localización de lesiones de esclerosis múltiple en materia blanca

Redacción de artículos para congresos CNIB y Neuroimagen

Propuesta y desarrollo de una metodología para la valoración de esclerosis múltiple basada en segmentación de materia blanca, y la detección y conteo de lesiones en imágenes MRI.

Extensión del método propuesto para imágenes volumétricas de Resonancia Magnética

Validación de la metodología propuesta para la valoración de esclerosis múltiple a través de pruebas clínicas

Redacción de un artículo para revista

Implementación de otros métodos en el estado del arte para fines comparativos.

Presentación del examen de candidatura

Redacción de artículos para revista y/o congresos

Validación del método propuesto por expertos

Redacción de artículo para revista

Redacción de tesis y correcciones

Realización del examen previo y de grado