Hemato segunda clase.

La célula progenitora o pluripontencial, bajo la influencia de factores humorales, da origen a los principales tipos de células sanguíneas. Esta célula pluripontencial es capaz de auto reproducirse, proliferar y diferenciarse en todos los tipos de células hematopoyéticas.

Las células hematopoyéticas pueden dividirse en tres compartimentos celulares, de acuerdo con su madurez, y en orden de madurez ascendente son:

Células primitivas multipotenciales = que son capaces de auto renovación y diferenciación en todos los tipos de células sanguíneas.

Células progenitoras = destinadas a proliferar y desarrollarse en cualquiera de los tipos celulares.

Células maduras con funciones especializadas = que han perdido la capacidad para proliferar.

Ciclo celular

El ciclo celular es el periodo entre dos acontecimientos mitóticos, este consta de 4 fases:

1.) La fase g1 o de descanso post-mitótico en esta interfase las proteínas y el ARN son sintetizados.

2.) La fase s (fase de síntesis de ADN) en esta hay una complicación del ADN,3.) Fase g2 (pre mitótica) aquí cesa la síntesis de proteínas y ADN pero continua la síntesis

de ARN y de los precursores microtubulares. 4.) Fase m, o la fase de mitosis5.) La fase g0 es cuando las células entran en una fase de reposo sin dividirse aquí las célula

es proclamada a realizar funciones especializadas.

Renovación y diferenciación de células progenitoras.

El volumen de células progenitoras es de 1-2x106 células , esta pequeña cantidad produce más de 1011 células por día de manera continua, pero solo el 5% de estas células se están dividiendo en un momento dado y la mayor parte permanece en fase g0.

La célula progenitora debe ser capaz de mantener el equilibrio entre la auto reproducción y la diferenciación y esto lo logra mediante dos maneras o mecanismos:

(1) Una célula progenitora que puede dividirse en dos células hijas, una continua la diferenciación mientras que, la otra permanecerá en el compartimento de células progenitoras(fase g0).

(2) De manera alterna, por cada célula progenitora que produzca 2 células hijas, de las cuales, las 2 células progenitoras van a diferenciarse, mientras que otra célula progenitora produce 2 células hijas, las cuales van a permanecer las 2 en el compartimiento de células progenitoras.

Esquema o modelo de las células progenitora hematopoyéticas.

La célula progenitora pluripotencial, da origen a células progenitoras multipotenciales, las cuales se diferencian en células progenitoras comprometidas.

El termino pluripotencial, describe la célula progenitora hematopoyética, que da lugar a todas las otras células progenitoras, esta también es llamada (unidad formadora de colonias del bazo) (UFC-B). Esta célula también se le ha conocido como (célula totipotencial)

La célula progenitora mieloide, llamada unidad formadora de colonias de granulocitos, eritrocitos, monocitos y megacariocitos (UFC-GEMM) y la célula progenitora linfoide llamada, unidad formadora de colonia linfoide (UFC-L) se originan de la célula pluripotencial.

Al cabo del tiempo y bajo el control de factores de crecimiento hematopoyético específicos, las células multipotenciales, se comprometen en un solo tipo celular y entonces con toda propiedad se les denomina células de un solo linaje o células progenitoras comprometidas. Cada célula progenitora comprometida, se diferencia en células sanguíneas morfológicamente identificables o sea plaquetas, eritrocitos, monocitos y granulocitos.

Célula progenitora mieloide (UFC-GEMM)

La célula progenitora multipotencial comprometida, al diferenciarse en: granulocitos, monocitos, plaquetas y eritrocitos, se le denomina (UFC-GEMM), que bajo la influencia de factores de crecimiento específicos se diferencia y forma tipos celulares específicos.

Eritropoyesis.

En los sistemas de cultivos eritroides , las células progenitoras originan dos tipos de colonias eritroides, en presencia de los factor de crecimiento eritroides, como por ejemplo la eritropoyetina (epo).

Una célula progenitora primitiva, que es la (unidad formadora de brotes eritroide) (UFB-E) deriva de la (UFC-GEMM), esta es relativamente insensible a la epo y constituye grandes colonias en

forma de brotes después de 14 días, el progenitor sensible a la epo es la (unidad formadora de colonias eritroide) (UFC-E) este es un descendiente DIRECTO de la UFB-E y da origen al primer precursor eritroide reconocible que es el pro-normoblasto, estas células son inducidas a proliferar por los factores de crecimiento epo , factor estimulantes granulo-moncitica , interleuquina 3 y interleuquina 4 en el periodo ufc-e, la célula desarrolla el antígeno Rh y los receptores a la epo.

Granulopoyesis y monopoyesis.

Los garnulocitos y monocitos derivan de una célula progenitora bi-potencial, o unidad formadora de colonias de granulocitos y monocitos (UFC-GM) la cual es común y estas es la unidad formadora de colonias granulo-moncitica (UFC-GM), que derivan de la UFC-GEMM, los factores de crecimiento específicos para garnulocitos y monocitos actúan de manera sinérgica con el factor estimulante de colonias granulo-monocitica(fs-gm), la interleuquina 3 los cuales determinan la ruta de diferenciación que sigue la ufc-gm si es fs-m (factor estimulante de colonias monocitica) producirá una diferenciación hacia los monocitos y la fs-g ( factor estimulante de colonias granulocticas) producirá una diferenciación hacia los granulocitos y neutro filos.

Los eosinofilos derivan directamente de la ufc-gemm bajo la influencia de los factores de crecimiento fs-gm, interleuquina 3 y la interleuquina 5.

Los basofilos derivan directamente de la unidad formadora de colonias gemm bajo la influencia de la interleuquina 3.

Trombopoyesis.

La unidad formadora de colonia de megacariocitos (ufc-Meg), es estimulada a proliferar y a diferenciarse en megacariocitos, por factores de crecimiento tales como interleuquina 3 y (fec-gm) mientras que los megacariocitos son estimulados para crecer en tamaño y producir plaquetas mediante la trombopoyetina (tpo).

Célula progenitora linfoide.

Derivan de las células progenitoras pluripotenciales y dan origen a los LT y LB.

Factores de crecimiento y control de la hematopoyesis.

La supervivencia, auto renovación, proliferación y diferenciación de las células progenitoras hematopoyéticas, está controlada por glucoproteínas especificas, llamadas factores de crecimiento hematopoyéticos.

Los cuales pertenecen a un grupo de mediadores solubles denominados (citoquinas) estas son de ayuda entre la comunicación de las células y son producidas por diversas

células teniendo un efecto en las mismas células que las produjeron o (células del ambiente local).

Características de los factores de crecimiento.

Los factores de crecimiento se dividen en 2 grupos:

a. Los factores estimulantes de coloniasb. Interleuquinas

Entre los factores estimulantes de colonias se encuentran el

1. factor de células progenitoras o (fcp)2. Factor estimulante de colonia granulomonocitica 3. Factor estimulante de colonia de granulocitos4. Factor estimulante de colonia de monocitos5. La eritropoyetina (EPO)6. La trombopoyetina (TPO)

Las interleuquinas se nombran en el orden de su descubrimiento, los factores de crecimiento, promueven el crecimiento y la maduración de los progenitores hematopoteticos, regulan la actividad funcional de las células maduras, actúan sobre las mismas células que las producen, y son secretadas por un numero diferentes de células, dentro de ellas los monocitos, los macrófagos, los linfocitos T, los fibroblastos y las células endoteliales.

Los factores de crecimiento se dividen en multilineajes y unilineaje.

Los de multilineaje influyen en la actividad de un amplio espectro de células, estos son

la interleuquina 3 el factor estimulante de colonia granulomonocitica la interleuquina 1 la interleuquina 11 factor de células progenitoras, (fcp)

Los factores de crecimiento de unilineaje incluyen:

factor estimulante de colonias de granulocitos factor estimulante de colonias de monocitos la eritropoyetina la trombopoyetina interleuquina 5

La eritropoyetina es una hormona que no se produce en su sitio de acción, sino que se produce en el riñón y debe viajar hasta la medula ósea para influir en la producción de eritrocitos. Su liberación está regulada por la liberación de oxigeno, puede tener influencia temprana sobre la unidad formadora de la bursa eritroide, pero su mayor influencia es, sobre la unidad formadora de colonia eritroide. Ya que los eritrocitos maduros y los reticulocitos, no tienen receptores para la (epo), no son influidos por este factor de crecimiento.

Nota.

El factor estimulante específico de los monocitos es el fs-m aparte del fs-gm que también actúa pero el específico es el primero.

Para las plaquetas el factor estimulante específico es la tpo.

Para los neutrofilos el es factor estimulante granulocitico fs-g.

Para los eosinofilos es la interleuquina 5.

Para los basofilos es la interleuquina 4.

En sangre periférica aparecen los eritrocitos, plaquetas, monocitos, neutrofilos, eosinofilos, basofilos y linfocitos estas células comprende también el hemograma.

Los glóbulos blancos o leucocitos implican los que serian los garnulocitos mas los linfocitos, los granulocitos (constan de gránulos en el citoplasma) y estos son los neutrofilos, basofilos y los eosinofilos.

Eritrocito.

Es un disco bi-cóncavo de más o menos de 7 a 7.5 micras de diámetro con un volumen de 80 – 100 fentolitros, de color rosa a rosa naranja debido a la cantidad de hemoglobina, carece de núcleo, ARN y mitocondrias.

Su promedio de vida es de 100-120 días.

Composición de la membrana eritrocitaria.

Una membrana intacta y normal es absolutamente esencial para la función normal del eritrocito y la de su supervivencia. La deformidad de la célula, no es solo una propiedad de

la membrana del eritrocito, sino también del contenido liquido de la célula, principalmente de la hemoglobina.

La membrana eritrocitaria es un complejo proteico bifosfolípido, formada por un 52% de proteínas, 42% lípidos y 8% de carbohidratos, cualquier defecto en la estructura o alteración en la composición química, logra alterar algunas o hasta todas las funciones y puede provocar la muerte prematura de la célula.

Los eritrocitos maduros carecen de organelas, como lo son núcleo y mitocondrias, y carecen también de las enzimas necesarias para sintetizar nuevos lípidos y proteínas, por lo que cuando se produce un daño extenso en la membrana del eritrocito, no es posible repararlo y esa célula lesionada va a ser removida por la circulación del bazo.

Composición de la membrana lipidica.

Aproximadamente el 95 % del contenido lipidico de la membrana consiste en cantidades iguales de colesterol no esterificado y fosfolípidos.

El colesterol influye en el área de superficie de la célula y es el responsable de la permeabilidad pasiva de los cationes de la membrana. Un aumento en la proporción del colesterol a fosfolipido, aumenta la microviscocidad y el grado de organización de la membrana. Por lo regular los reticulocitos contienen mas colesterol en la membrana que los eritrocitos viejos, el exceso de colesterol se remueve de los reticulocitos durante la maduración en el bazo. En aquellos pacientes que se han sometido a esplenectomía, por lo general tienen un numero aumento de células (tiro al blanco) o dianocitos en las muestras de sangre periférica, debido a la acumulación de colesterol en la membrana. Existen cuatros tipos de fosfolípidos en la membrana eritrocitaria.

Fosfatidil-etanolamina.

Fosfatidil-colina.

Esfingo-mielina

Fosfatidil-serina.

Y una pequeña cantidad de los lípidos de membrana son cerebrocidos y no entendí el otro.

Composición proteica de la membrana eritrocitaria.

Las proteínas de membrana del eritrocito son de dos tipos:

integrales y periféricas.

Las integrales están firmemente enlazadas a la doble capa de lípidos, mientras que las periféricas están fuera del complejo lipidico en el lado citoplasmático de la membrana.

Las proteínas integrales están divididas en proteínas de banda 3 y glucoforinas (la profesora dijo que las buscaras en internet para que las veas, que se ven bonitas). Las glucoforinas son a, b, c y están formadas en tres dominios:

citoplasmático hidrofobico (que atraviesa la doble capa de lípidos) extracelular

Las glucoforinas se encargan del transporte de antígenos.

La glucoforina a transporta los antígenos MN (estos antígenos son importante en las transfusiones).

La glicoforina b transporta las antígenos Ss.

Las glicoforina c los antígenos Gervbich (también desempeña un papel importante a adherir el esqueleto proteico en el lado citoplasmático , a la doble capa de lípidos, atraves de su interacción con la banda 4.1.

La proteína de banda 3 es importante en la adhesión del complejo esquelético-proteico a la doble capa de lípidos.

Proteínas periféricas de membrana.

Están organizadas en una red entre tejida bidimensional que de manera directa forma una lámina en el lado interno de la doble membrana de lípidos. Las uniones horizontales de este entre tejido son paralelas al plano de membrana y siguen como esqueleto de soporte para la capa de lípidos de la membrana.

Las interacciones verticales son perpendiculares al plano de membrana y son útiles para atar la red entre tejida con la capa de lípidos de la membrana.

Las proteínas del esqueleto le dan a la membrana las propiedades dico-elasticas y contribuyen a la forma celular, y a su deformabilidad.

Las proteínas periféricas son la espectrina, la anquirina, la banda 4.2 y 3, estas sirven para asegurar el esqueleto estructural de la capa de lípidos de la membrana.

La espectrina es la proteína estructural predominante del entre-tejido.

Otros componentes de la membrana eritrocitaria, es el calcio, la mayor parte del calcio intracelular se encuentra en relación con la membrana del eritrocito, aquellas condiciones que permiten la acumulación de este catión, en el eritrocito, provocan equinocitosis irreversible y disminución de la deformabilidad del eritrocito.

Metabolismo del eritrocito.

El metabolismo de los eritrocitos es limitado, debido a la ausencia de núcleo y de mitocondria y de otras organelas subcelulares.

Las vías metabólicas más importantes para el eritrocito maduro, necesitan glucosa como sustrato. Estas vías contribuyen con energía a mantener el potasio intracelular alto, el sodio intracelular bajo y el calcio intracelular muy bajo..

Vía Embden – Meyerhof mejor conocida como "glucólisis"

Ciclo de la Hexosa – Monofosfato

Vía de la Hemoglobina Reductasa

Ciclo de Rapoport – Luebering

Estas vías contribuyen con energía a mantener:

El potasio intracelular alto, el sodio intracelular bajo y un calcio intracelular muy bajo (bomba de cationes).

Hemoglobina en forma reducida.

Elevados niveles de glutatión reducido.

Integridad y deformabilidad de la membrana.

Vía Embden–Meyerhof o Glucolisis.

Proporciona ATP para la regulación de la concentración intracelular de cationes (Na, K, Ca, Mg) a través de bombas de cationes. El eritrocito obtiene energía en forma de ATP del desdoblamiento de la glucosa por esta vía. Aproximadamente 90% del consumo celular de oxigeno utiliza esta vía. Los eritrocitos normales no tienen depósitos de glucógeno. Dependen por completo de la glucosa ambiental para la glucólisis. La glucosa penetra a la célula mediante difusión facilitada, un proceso que no consume energía. Luego es metabolizada a lactato, donde produce una ganancia neta de dos moles de ATP por un mol de glucosa. Se necesitan cantidades adecuadas para mantener la forma y la flexibilidad e integridad de la membrana eritrocitaria. Mediante la regulación de la concentración intracelular de cationes. (bomba sodio potasio atp asa) dependen deestas moléculas…

Objetivo resumen: mantener los cationes en el lugar que tienen que estar, o sea se produce el ATP para mantener funcionando la bomba Na-K atp asa.

Ciclo de la Hexosa Monofosfato o (metabolismo oxidoreductor o via de las pentosas y síntesis de glutatión.

Aproximadamente el 5% de la glucosa celular ingresa a la vía oxidativa de la Hexosa Monofosfato, este es un sistema auxiliar para producir sustancias reductoras, esta vía produce adenin-dinucleotido fosfato de nicotinamida (NADPH) y glutatión. El glutatión reducido (GSH) protege a la célula contra cualquier lesión oxidante permanente, los oxidantes dentro de la célula oxidan los grupos sulfhidrilo (-ST) de la hemoglobina, a menos que los oxidantes sean reducidos por el glutatión reducido (GSH) existe un proceso de reducción, que oxida al glutatión (gssg) el cual a su vez es reducido nuevamente a gsh mediante los valores adecuados de nadph-madp+. La falla para mantener el poder reductivo a través de los valores adecuados de NADPH produce oxidación de los grupos sulfhídrilos de la hemoglobina, seguidos por la desnaturalización y la precipitación de la hemoglobina en forma de cuerpos de Heinz, estos se adhieren a la membrana eritrocitaria y son removidos de la célula junto con un fragmento de la membrana por los macrófagos del bazo. En caso de que grandes porciones de la membrana sean dañadas de esta manera, la celula completa suele ser eliminada. Se necesita el NADPH para que los grupos sulfidrilos de la hemoglobina se mantengan en estado reducido. Cuando estos se oxidan la hemoglobina se precipita en forma de cuerpo de Heinz.

Objetivo resumen: mantener la hemoglobina en estado reducido, o sea con niveles adecuados de NADPH se mantiene la Hb en estado reducido, no se oxidan los grupos

sulfidrilos por que eso va a precipitar la Hb. (mantener los grupos sulfidrilos en estado reducido)

Vía de la meta Hemoglobina Reductasa

Protege a la hemoglobina de la oxidación vía la NADH y metahemoglobina reductasa. Se trata de una vía alterna a la vía Embden – Meyerhof, es esencial para mantener al hierro hem en el estado reducido Fe++.

La hemoglobina con el hierro en estado férrico, Fe+++, es conocida como metahemoglobina Esta forma de hemoglobina no logra combinarse con el oxigeno. La metahemoglobina Reductasa en unión con el NADH, que es producido por la vía Embden – Meyerhof, protege al hierro hem de la oxidación.

Sin este sistema, el 2 % de la metahemoglobina formada todos los días, puede aumentar a un 20 o un 40%, limitando de manera importante la capacidad transportadora de oxigeno en la sangre. El hierro ferrico no transporta oxigeno.

Objetivo resumen: mantener el hierro en estado ferroso (reducido)

Ciclo de Rapoport – Luebering

En esta via la formación de 3 fosfoglicerato y ATP a partir del 1,3 difosfoglicerato (1,3 dpg) en lugar de esto el 1,3 dpg forma 2,3 dpg. Catalizado por una mutasa y una dpg sintetasa por tanto el eritrocito sacrifica uno de sus pasos en la producción de ATP, para formar el 2,3 dpg.

El DPG está presente en el eritrocito en una concentración de un mol BPG por mol de hemoglobina y se une con fuerza a la desoxihemoglobina, manteniendo a la hemoglobina en estado desoxigenado facilitándose asi la liberación de oxigeno.

Un aumento en la concentración de bifosfoglicerato (bpg) facilita la liberación de oxigeno a los tejidos mediante la disminución en la afinidad de la hemoglobina para el oxigeno.

De esta manera el eritrocito cuenta con un mecanismo interno para la regulación del aporte de oxigeno a los tejidos.

Concentración de eritrocitos.

La concentración normal de eritrocitos varia con la edad , sexo , y la ubicación geográfica. Una cuenta eritrocitaria y una concentración elevada de Hb durante el nacimiento van seguidos de una disminución gradual la cual va acontinuar hasta cerca del segundo al tercer mes de vida extra uterina. En ese momento los eritrocitos y la hemoglobina alcanzan una disminución de hasta 3.5 x10a la 12 x litro y 10gr de Hb respectivamente. Los días siguientes la cuenta de estos es muy elevada dentro de la primera semana post-parto esta disminuye entre 3.2 a 0.5 % .

Se mantienen bajos hasta el segundo mes de vida en esta etapa los niños presenta lo que se llama anemia fisiológica, esto supuestamente es producto de la disminución de la concentración de eritropoyetina medular por disminución de la concentración de eritropoyetina después de esto , existe un aumento gradual de la hemoglobina y glóbulos rojos hasta alcanzar los parámetros normales del adulto aproximadamente a los 17 años de edad.

Las personas que viven en altitudes elevadas tienen concentraciónes más altas de Hb y G.R. que aquellos que viven a nivel del mar.

Aumento y disminución de la masa eritrocitaria.

Una disminución de la masa eritrocitaria y de la Hb resulta en hipoxia celular y produce anemia.

El aumento de la masa eritrocitaria o (eritrocitosis) se presenta con menor frecuencia que la disminución de los eritrocitos.

La eritrocitosis (aumento de la concentración de glóbulos rojos) puede ser absoluta o relativa, los aumentos relativos se producen por una disminución del volumen plasmático, con una masa eritrocitaria normal, como sucede en la deshidratación, en cambio la absoluta se debe a un aumento real de la masa de eritrocitos y esto es por trastornos que impiden una adecuada oxigenación tisular, como por ejemplo, como las hemoglobinas que tiene alta afinidad por el oxigeno y los trastornos pulmonares y renales.

Eritropoyetina.

Es una hormona glucoproteinica de origen renal, que es termoestable, no dializable y que pesa 30,000 daltons y es secretada por el riñón en respuesta a la hipoxia tisular. Mediante sensores localizados en el riñón.

El plasma normal contiene de 3-8 millones de unidades eritropoyetina por ml. de plasma

La acción más importante de la eritropoyetina es la estimulación de las células madres asignadas la ufb-e y la ufc-e para que proliferen y se diferencien.

Otro efecto es la disminución del tiempo de maduración celular, aumentar la síntesis de la hemoglobina y la estimulación temprana de reticulocitos, de la medula osea..

La medula ósea logra aumentar entre 5-10 veces más, su repuesta al estimulo eritropoyetico.

Destrucción del eritrocito.

Por lo general la destrucción del eritrocito es por resultado del envejecimiento en un 90% en personas normales.

Esta puede ser a nivel extravascular principalmente en el bazo en un 90%.

Dentro del macrófago la hemoglobina es fragmentada en fe + hem estos elementos son reutilizados para una nueva síntesis de hemoglobina.

En la destrucción intravascular la hemoglobina libre se fragmenta en dímeros alfa y beta los cuales son captados por las aptos globinas y así son filtrados por el riñón.

Cuando las aptos globinas están disminuidas como en las anemias hemolíticas agudas los dímeros aparecen en la orina como hemoglobina libre.