OBJETIVO:

1. Definir los conceptos básicos más importantes utilizados en los procesos de

interacción entre el agente infeccioso y el hospedero.

2. Determinar las fases de la patogénesis del proceso infeccioso.

3. Conocer los determinantes de patogenicidad de los agentes infecciosos (bacterias,

virus, hongos, parásitos)

4. Determinar los diferentes mecanismos de defensa contra microorganismos así

como sus principales funciones.

5. Conocer los signos y síntomas generales del huésped frente a la infección.

6. Conocer las respuestas metabólicas del huésped a la infección.

RESPUESTA DEL HOSPEDADOR FRENTE AL HUESPED

INTRODUCCIÓN

A pesar de los notables avances en la ciencia médica, las enfermedades infecciosas

continúan siendo una importante causa de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. De

hecho en la actualidad constituyen la segunda causa de muerte a nivel global luego de

las enfermedades cardiovasculares y la primera causa de muerte en países en vías de

desarrollo. A nivel mundial hay un aumento de la resistencia de los agentes infecciosos a

los antimicrobianos y existe además un mayor número de pacientes inmunosuprimidos a

consecuencia de tratamientos médicos, lo que aumenta el riesgo de infecciones por

agentes en general poco virulentos u oportunistas.

Existen múltiples agentes potencialmente patógenos para el hombre que se diferencian,

entre otras cosas, por su forma de comportamiento. Unos son saprofitos y otros parásitos.

Saprofitos son los que viven de forma libre en la naturaleza y generalmente son incapaces

de desarrollarse en el organismo humano.Parásitos son los que viven a expensas del

hombre, animales o plantas. Son capaces de vivir en la superficie o en el interior del

hombre. De forma general, todo ser vivo que alberga un parásito recibe el nombre de

hospedador (mejor que huésped).Estos agentes patógenos provocan algunos signos y

síntomas generales como respuesta del hospedador frente a la infección, dentro de esta

serie de signos y síntomas periféricos clásicos tenemos al rubor, calor, dolor, edema e

impotencia funcional, que se asocian generalmente a signos y síntomas sistémicos como

son la fiebre, cefalea, mialgias y anorexia.

Esta relación entre la respuesta periférica y sistémica es consecuencia del mecanismo

común que inicia y media estas manifestaciones. Con la progresión del proceso de base

aparece un síndrome con entidad propia, el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica

(SRIS). Cuando este síndrome es causado por una infección se denomina sepsis, que si

no es controlada da lugar a una sepsis grave y aun shock séptico con complicaciones que

pueden poner en peligro la vida del paciente como son la hipotensión y el síndrome de

disfunción multiorgánico. Por todas estas razones, el estudio de las enfermedades

infecciosas es de la mayor importancia para el Médico independiente de su especialidad,

dado que este tipo de enfermedades pueden afectar cualquier órgano o sistema a lo largo

de toda la vida del ser humano.

I. INTERACCIÓN HOSPEDADOR – AGENTE INFECIOSO

La interacción hospedador-agente patógeno tiene varios grados y conceptos

Básicos:

A. COLONIZACIÓN:

Se entiende por colonización la presencia de una bacteria en la piel o

mucosas sin producir enfermedad ni respuesta inmunitaria. Se producen

factores de colonización específicos que permiten al microorganismo

identificar su nido y anclarse en él para no ser eliminados. En la superficie

celular microbiana existen proteínas que reconocen y se unen a

glucoconjugados específicos del huésped. Es la situación de la microbiota

normal.

B. INFECCIÓN:

Es el establecimiento de una bacteria en una localización corporal que no va

seguido de manifestaciones clínicas, pero sí de respuesta inmunitaria. Esta

respuesta puede evidenciarse por pruebas serológicas adecuadas. Este

estado es el que clásicamente se describe como infección inaparente, y se

produce cuando el organismo es capaz de poner en marcha una buena

respuesta defensiva. A veces es difícil diferenciar las situaciones de

colonización e infección.

C. ENFERMEDAD INFECCIOSA:

Es la infección que tiene expresión clínica. La enfermedad infecciosa

aparece cuando el hospedador tiene poca capacidad defensiva, es invadido

por muchos microorganismos o éstos son muy virulentos.Existen tres tipos

de enfermedad infecciosa: tóxica, invasiva y mixta.

1. Tóxicas.

Producidas por bacterias que no tienen capacidad de penetración pero

liberan exotoxinas.Las bacterias colonizan la puerta de entrada y allí

producen la toxina que actúa localmente (V. cholerae), o pasa a la

circulación general (Clostridium tetani). En algunos casos la toxina

penetra preformada o formada con los alimentos (S. aureus).

2. Invasivas.

Son las originadas por bacterias que tienen determinantes que

posibilitan la diseminación en los tejidos. Difunden por contigüidad o por

el torrente circulatorio. Las más representativas son las causadas por

bacterias capsuladas.

3. Mixtas

Son las debidas a bacterias que poseen determinantes que facilitan la

diseminación, pero también producen exotoxinas. La mayor parte de las

bacterias originan enfermedades de este tipo.

D.

PARÁSITOS.

Parásitos son los que viven a expensas del hombre, animales o plantas. Son

capaces de vivir en la superficie o en el interior del hombre. De forma

general, todo ser vivo que alberga un parásito recibe el nombre de

hospedador (mejor que huésped).

La intervención entre el hospedador y los parásitos puede realizarse de

varias formas. En base a este aspecto los parásitos se clasifican en

comensales, simbiontes y patógenos.

1) Comensal.

Es el parásito que obtiene alimento del hospedador sin dar nada a

cambio. En consecuencia, no produce beneficio ni perjuicio al

hospedador. A esta categoría pertenecen la mayor parte de las bacterias

que forman la microbiota normal.

2) Simbionte.

Recibe este nombre el parásito que utiliza el hospedador en beneficio

propio, pero reportando a su vez algún beneficio al hospedador. El

ejemplo más característico de simbionte lo constituyen las bacterias

intestinales que sintetizan vitaminas, y la microbiota cutánea que produce

sustancias bactericidas para microorganismos patógenos.

3) Patógeno.

Es el parásito que provoca daño en el hospedador. Los patógenos

estrictos o verdaderos, son capaces de originar enfermedad en

hospedadores normales. Son patógenos per se, ya que poseen

determinantes de patogenicidad suficientes y válidos para llevar a cabo

una acción patógena. Los patógenos estrictos suelen tener procedencia

exógena y producen cuadros clínicos bastante específicos.

Los patógenos oportunistas no causan enfermedad, a no ser que

encuentren factores favorecedores en el hospedador, fundamentalmente

disminución de las defensas del organismo. Los patógenos oportunistas

dan lugar a cuadros menos específicos, y casi siempre son de origen

endógeno (microbiota normal). Brucella y Shigella son ejemplos de

patógenos estrictos. Las bacterias responsables de infecciones

hospitalarias, los hongos y muchos virus pertenecen a la categoría de

patógenos oportunistas.

E. OTRAS DEFINICIONES:

1) Inefectividad:

Capacidad de un agente infeccioso de alojarse y multiplicarse en el

hospedero. Pueden medirse como Tasa de Ataque: Número de

Infectados/Número de expuestos susceptibles

2) Septicemia:

Estado infeccioso grave, que se caracteriza por la presencia en sangre de

bacterias patógenas y productos de las mismas.Es la presencia de

bacterias en la sangre (Bacteriemia) y suele estar asociada con infecciones

graves.

3) Sepsis:

La sepsis puede definirse como la respuesta del organismo a la infección.

La infección está causada por microorganismos o gérmenes(normalmente

bacterias) que invaden el organismo. Puede limitarse a una región en

particular del organismo (p.ej.un absceso dental) o puede diseminarse por

la sangre (lo cual se denomina a veces septicemia.Evidencias clínicas de

infección más evidencias de respuesta sistémica a la infección (Fiebre,

taquicardia, taquipnea, leucocitosis o leucopenia)

4) Shock séptico:

Sepsis más hipotensión a pesar de reposición adecuada de volumen.

5) Síndrome de respuesta sistémica inflamatoria (SIRS):

Respuesta inflamatoria a una amplia variedad de desencadenantes

(infección, pancreatitis, trauma, quemaduras).

II. CARACTERÍSTICAS DE LOS MICROORGANISMOS

Aunque para algunos ambos términos son sinónimos, en general se considera que

hacen referencia a aspectos diferentes.

Patogenicidad

Se entiende por patogenicidad o poder patógeno a la Capacidad de un agente

infeccioso de producir enfermedad en un huésped susceptible. Los factores de

patogenicidad o determinantes de patogenicidad, son componentes

estructurales o segregados y también estrategias concretas del agente

infeccioso, que posibilitan que éste pueda originar enfermedad.

Virulencia

Virulencia es el grado de patogenicidad. Es por tanto, un atributo cuantitativo

que hace referencia a una cepa concreta. Así, se dice que “la cepa X es más

virulenta que la cepa Y”. la virulencia no es algo estable, ya que puede

modificarse en el tiempo, por mutación, pases en medios de cultivo, etc.

La aparición de enfermedad no depende sólo de la patogenicidad o de la

virulencia. Especies con pocos factores de patogenicidad y cepas poco

virulentas producen enfermedad si las defensas del hospedador están

disminuidas.

III. FASES DE LA PATOGENESIS.

La mayoría de los agentes patógenos interaccionan directamente con el huésped,

localizan un espacio para poder crecer, posiblemente por invasión de la piel y

membranas mucosas, se diseminan y evaden las defensas del huésped y originan

cambios fisiológicos que se traducen en los síntomas de la enfermedad.

En unos casos las bacterias llegan al organismo humano procedentes del exterior

(infecciones exógenas). En otros, las bacterias que causan el cuadro infeccioso se

encuentran formando parte de la microbiota normal (infecciones endógenas). Hay

cuatro fases en la patogénesis: colonizacion, invasion, multiplicacion y

diseminación, y producción de daño tisular.

A. Colonización.

Se entiende por colonización la presencia de un agente infeccioso en la piel o

mucosas sin producir enfermedad ni respuesta inmunitaria.La adherencia es el

primer paso para la colonización, que se define como la unión del

microorganismo a los receptores de las células de la piel o mucosas, o a

materiales inertes colocados en el interior del organismo.

Durante el proceso de colonización se producen factores específicos que

permiten al microorganismo identificar su nido y anclarse en él para no ser

eliminados. En la superficie celular microbiana existen proteínas que

reconocen y se unen a glucoconjugadosespecíficos del huésped.

Los componentes bacterianos que intervienen reciben globalmente el nombre

de adhesinas (fimbrias, ácidos lipoteicoicos, glicocalix, etc.). Los receptores

celulares están en la superficie de las células y suelen ser glucoproteínas. Una

misma bacteria puede tener varias adhesinas, una adhesina puede ser válida

para varios receptores, y un tipo concreto de receptor puede reconocer varias

adhesinas.

La adherencia impide la eliminación de las bacterias por factores mecánicos,

favorece el aprovechamiento de nutrientes y la multiplicación bacteriana, y

conduce a la formación de microcolonias y al estado de colonización.

B. Invasión.

Es un proceso complejo que se produce tras una colonización cuando los

microorganismos atraviesan la pared celular.Los microorganismos deben de

atravesar el epitelio cutáneo o mucoso para producir enfermedad.

La capacidad invasora se ve favorecida por la secreción de una serie de

enzimas que facilitan la rotura de barreras titulares.Por ejemplo, en la

shigelosis se ha demostrado que tras la interacción inicial se desencadena

una entrada de polimorfonucleares (PMN) necesarios para la invasión masiva

del organismo a través de la mucosa.

No obstante, existen algunas excepciones. C. diphtheriaey

Bordetellapertussiscolonizan la mucosa y desde allí liberan la exotoxina que

pasa a la circulación general.

En ocasiones la penetración se realiza de forma pasiva (picadura de

artrópodo, heridas, mordeduras, etc.), pero en la mayor parte de los casos se

lleva a cabo de forma activa. Las bacterias que penetran más fácilmente son

las que liberan enzimas mucolíticas o histolíticas. Unas invaden las células del

epitelio, se multiplican y las destruyen, sin alcanzar ni afectar la zona

submucosa (Shigella). Otras penetran en las células, pasan a través de ellas

sin lesionarlas y llegan a la zona submucosa, donde se multiplican, y

posteriormente se diseminan por todo el organismo (Salmonella typhi).

C. Diseminación y multiplicación.

Los microorganismos se multiplican en la submucosa o en el tejido

subcutáneo. Desde aquí difunden localmente y a distancia. Tienen mayor

capacidad de diseminación las que poseen determinantes antifagocitarios y

las que liberan enzimas del tipo hialuronidasa, proteasas, lipasas, etc. La

propagación a distancia se realiza por vía sanguínea o linfática, o por ambas.

Algunas toxinas bacterianas (C. tetani) lo hacen por vía nerviosa.

D. Evasiónde los mecanismos de defensa.

una vez en el interior del huésped y situadas en su tejido u órgano

diana las bacterias patógenas para poder reproducirse deben superar

con éxito los distintos mecanismos que opone el sistema inmune a la

invasión. De hecho en la mayoría de los individuos estos mecanismos

son eficaces y controlan las infecciones bacterianas. Pero las especies

patógenas han adquirido y mantenido durante su evolución estructuras o

estrategias paraevadir la fagocitosis, la acción lítica del complemento, los

anticuerpos o la citotoxicidad, y estas estructuras son por tanto importantes

factores de virulencia.

E. Adaptación a las condiciones del huésped.

Los factores nutricionales que escasean in vivo en el entorno de la

bacteria limitan su crecimiento. Para la mayoría de las especies

patógenas el elemento limitante es el hierro porque dicho elemento en su

forma libre es muy escaso en la sangre, encontrándose en su mayor parte

ligado a proteínas del huésped. Por eso las especies y cepas más virulentas

han desarrollado unos sistemas enzimáticos de alta eficacia para fijar

hierro en competencia con la lactoferrina o tranferrina el huésped

denominados sideróforos. Tener sideróforoas permite a la bacteria

patógena reproducirse a gran velocidad aventajando a los mecanismos

inmunes por lo que son factores de virulencia importantes

F. Producción de daño tisular.

El daño tisular surge por tres mecanismos principales: acción directa sobre las

células, mecanismo inflamatorio y mecanismo inmunológico.

- Acción directa.

Las exotoxinas interfieren el funcionalismo de las células y pueden provocar

su destrucción, especialmente si son toxinas que inhiben la síntesis proteica.

En unos casos la exotoxina actúa sólo localmente (enterotoxina de S. aureus);

en otros lo hace a nivel local y general (C. diphtheriae); y en otros origina daño

local y éste a su vez favorece la diseminación del microorganismo. Unas

exotoxinas tienen acción general (C. diphtheriae), mientras que otras actúan

sobre localizaciones concretas (neurotoxinas, enterotoxinas, etc.).

- Mecanismo inflamatorio.

En los tejidos tiene lugar la liberación de enzimas hidrolíticas celulares y

bacterianas que originan una reacción inflamatoria. El LPS y otros

componentes bacterianos activan el complemento, que también es

favorecedor de la inflamación. Además, el LPS, superantígenos y otras

modulinas inducen la formación de citocinas, que cuando se producen en

exceso ocasionan reacciones inflamatorias perjudiciales, e incluso shock

séptico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y síndrome de

disfunción multiorgánica.

- Mecanismo inmunológico.

En ocasiones las lesiones tisulares son consecuencia de la interacción entre la

respuesta inmune del hospedador y la bacteria o sus metabolitos. Es el caso

de los cuadros debidos a depósito de inmunocomplejos, hipersensibilidad

celular y reacciones autoinmunes.

IV. DETERMINANTES DE PATOGENICIDAD:

1. DETERMINANTES DE PATOGENICIDAD EN BACTERIAS

1.1. DETERMINANTES FAVORECEDORES DE LA COLONIZACIÓN, ADHESIÓN.

1.1.1. Fimbrias.

Las fimbrias, o Pili, son estructuras bacterianas superficiales de las bacterias

gramnegativas. Intervienen en la adherencia a células de superficies mucosas.

Son muy numerosas, de naturaleza proteica (pilina) y antigénicas. Su formación

está codificada por plásmidos.

1.1.2. Adhesinas proteicas no fimbrias

Algunas bacterias tienen proteínas superficiales en su membrana externa o en el

LPS que participan en el proceso de adherencia. La proteína F de estreptococos

media la adhesión a la fibronectina, que se encuentra en la superficie de células

epiteliales de la orofaringe.

1.1.3. Ácidos lipoteicoicos

Son componentes parietales de las bacterias grampositivas, que se originan en

zonas profundas de la pared y emergen en la superficie. Los cocos grampositivos

se unen a las células del epitelio respiratorio por estos ácidos.

1.1.4. Glicocalix (slime)

Es un exopolisacárido que segregan algunas bacterias (Staphylococcus

epidermidis,Streptococcus) que forma una biocapa en la que quedan incluidas las

bacterias . Esta biocapa se fija firmemente a dispositivos médicos o quirúrgicos

implantados en el interior del organismo (sondas, catéteres, prótesis, etc.).

1.1.5. Cápsula

Es el principal determinante antifagocitario. Su papel es muy importante, como lo

prueba el que algunas bacterias cuando pierden la cápsula se convierten en no

patógenas.

1.1.6. Otros determinantes

Existen otros determinantes de patogenicidad que favorecen la colonización y/o la

diseminación bacteriana. Es el caso de los sideróforos que extraen el hierro de la

transferrina, las bacteriocinas que destruyen la flora normal, las enzimas que

hidrolizan o despolimerizan los tejidos, proteasa anti-IgA, peptidasa de C5a,

leucocidinas, etc. También debe incluirse en este grupo las variaciones en los

antígenos de superficie que posibilitan evadir la respuesta inmune.

1.2. DETERMINATES QUE PRODUCEN INVASION.

Invasinas. Son varias las estructuras y mecanismos implicados en la invasión de

tejidos por bacterias. A veces, como en el caso de Shigella, los genes

relacionados con la invasión se localizan en plásmidos, pero generalmente se

encuentran en el cromosoma. En muchas bacterias patógenas aún no se han

identificado con precisión los genes y mecanismos relacionados con su

capacidad invasiva. Staphylococcusaureus, Streptococcuspyogenes y en

general las bacterias que invaden al huésped por los espacios intercelulares,

para favorecer la invasión suelen excretar exoenzimas(hialuronidasas, lipasas,

etc) capaces de destruir el ácido hialurónico y otras sustancias que mantienen

unidas nuestras células.

1.3. FACTORES QUE PRODUCEN EVASION DE LOS MECANISMOS DE

DEFENSA.

1.3.1.1. Cápsulas. En muchas especies bacterianas las cepas que

sintetizan cápsulas son más virulentas que las no capsuladas, gracias a

su cápsula polisacárida, es capaz de evadir a los macrófagos

alveolares invadiendo el tracto respiratorio bajo para producir

neumonía.

1.3.1.2. Intracelularidad. Algunas bacterias parásitas como Legionella,

Brucella, Salmonella, Listeria o Mycobacterium tuberculosis basan su

virulencia en hacer fracasar el último paso de la fagocitosis, la

digestión intracelular, y no solo no son destruidas por los fagocitos

sino que se multiplican en su interior y los utilizan como vehículo para

diseminarse por el organismo del huésped. Legionellapneumophila

o Salmonella thyphimurium, por ejemplo, inhiben la fusión de los

lisosomas con el fagosoma en el que han sido incluidas evitando así

su acidificación. Rickettsiarickettsiae huye del fagosoma hacia el

citoplasma del fagocito en el que se multiplica. Incluso hay

bacterias como Coxiellaburnetti que se han adaptado para

sobrevivir en el entorno ácido del fagolisosoma sin problemas. En

general las bacterias que realizan su multiplicación en el interior de

las células del huésped evitan los mecanismos de defensa

humorales como el complemento y los anticuerpos, que solo les

afectarán en su paso de unas células a otras.

1.4. DETERMINANTES QUE PRODUCEN DAÑO TISULAR.

Son múltiples, pero los dos más importantes son las exotoxinas y la endotoxina

(LPS).

Exotoxinas.

Aunque existen excepciones, son compuestos proteicos segregados por

las bacterias. Tienen acción específica y son de tres tipos:

Toxinas de modelo A-B. La subunidad B se fija a la célula. La A es la que

penetra y es la parte activa. El prototipo lo constituyen las toxinas de

Corynebacteriumdiphtheriaey Vibrio cholerae.

Toxinas que alteran la membrana, como la toxina a de

Clostridiumperfringens.

Superantígenos, como la toxina del síndrome del shock tóxico por S.

aureus. Los superantígenos son toxinas que inducen la liberación de

citocinas por las células T.

Endotoxina

El lípido A del LPS es el responsable de la toxicidad, pues activa el

complemento y estimula la formación de citocinas.

Complemento y citocinas tienen papel defensivo, pero su liberación en

exceso puede ser perjudicial. Las citocinas son responsables del shock

séptico.

Otros determinantes

Algunos componentes del peptidoglicano de las bacterias grampositivas,

especialmente los ácidos teicoicos, a veces provocan liberación de

citocinas en exceso. Las enzimas que facilitan la difusión bacteriana

también lesionan los tejidos.

Por último, hay componentes bacterianos, como determinados antígenos

de Streptococcuspyogenesy otras bacterias, que son responsables de

respuestas autoinmunes.

2. DETERMINANTES DE PATOGENICIDAD EN VIRUS.

3. DETERMINANTES DE PATOGENICIDAD EN HONGOS.

a.) Adherencia: Este factor permite la colonización de los tejidos. La relación entre

germinación y adherencia se considera una de las principales causas de

virulencia; sin embargo, Sobel y col. Demostraron que la germinación no siempre

es prerrequisito para la adherencia. Los receptores de las células del hospedero

para las adhesinas de algunos hongos juegan un papel importante; éste es el

caso de la fibronectina, trombina, lectinas y factor G, esenciales para que el

microorganismo se establezca en el tejido.

b.) Toxinas: Las endotoxinas producidas por algunos hongos tales como Candida y

Aspergillus pueden inducir reacciones de hipersensibilidad.

c.) Aflatoxinas: las aflatoxinas son un grupo de compuestos tóxicos producidos

principalmente por algunas especies de Aspergillus (A. flavus, A. parasiticus y A.

nominus) Las aflatoxinas poseen actividad mutágena y carcinógena y por tanto su

presencia en los alimentos ha de reducirse al mínimo.

d.) Enzimas: Proteasas, elastasas y fosfolipasas destruyen el tejido y ayudan a la

penetración del microorganismo, al aumentar la permeabilidad vascular por la

actividad del sistema quinina-calicreina.

e.) Melanina: protege contra los oxidantes producidos por los neutrófilos. Es uno

de los mecanismos de virulencia del Cryptococcus neoformans y de los mohos

negros.

4. DETERMINANTES DE PATOGENICIDAD EN PARASITOS.

1) Exposición y entrada:

Aunque numerosas enfermedades provocadas `por microorganismos endógenos

que forman parte de la flora normal del huésped humano, este no es el caso en la

mayoría de las enfermedades provocadas por parásitos del tipo protozoos y

helmintos. Estos microorganismos se adquieren virtualmente siempre a partir de

una fuente exógena y, de este modo, han desarrollado numerosos métodos para

entra en organismo del huésped. Las formas más frecuentes de entrada son la

ingestión por vía oral o la penetración directa a través de la piel u otras superficies.

La mayoría de los parásitos humanos presenta un espectro limitado de los

órganos o tejidos en los que pueden replicarse o sobrevivir. por ejemplo, el simple

contacto cutáneo con la mayoría de los protozoos intestinales no provoca

enfermedad; así, estos microorganismos deben ser ingeridos para que se inicie el

proceso.

2) Adherencia y replicación

La mayoría de infecciones se inician mediante la unión del microorganismo a los

tejidos del huésped, seguidas por la replicación para establecer la colonización. La

unión del parasito a las células o tejidos del huésped puede ser relativamente

inespecífica, puede estar mediada pro partes mecánicas o por partes de la boca

con la que pica o muerde o puede proceder de la interacción entre las estructuras

de la superficie del parasito conocidas como adhesinas y los receptores

glucoproteicos o glucolipidos observados en algunos tipos celulares, aunque no en

otros. Las estructuras de superficie que facilitan la adhesión del parasito incluyen:

glucoforina AyB, los receptores del complemento, la fibronectina, y los conjugados

de N-acetilglucosamina.

3) Lesión celular y tisular.

La mayoría de microorganismos inician el proceso de la enfermedad mediante la

invasión de los tejidos normalmente estériles y la consiguiente replicación y

destrucción. La enfermedad parasitaria puede establecerse mediante la

elaboración de productos tóxicos, lesión tisular mecánica, y mediante reacciones

inmunopatologicas.

4) Rotura, evasión e inactivación de las defensas del huésped.

Aunque los procesos de destrucción celular y tisular, son con frecuencia,

suficientes para iniciar la enfermedad clínica. El parasito debe ser capaz de evadir

el sistema inmunitario de defensa del huésped para que se mantenga el proceso

de la enfermedad.

V. NOCIONES DE INMUNOLOGÍA.

La función fisiológica del sistema inmune es proteger al hospedero de los

microorganismos patógenos. El sistema inmunitario es capaz de responder de

diferentes formas especializadas frente a los distintos microorganismos, con el

objetivo de combatir más eficazmente estos agentes infecciosos. La defensa frente a

estos microorganismos esta mediada por la inmunidad innata (inespecífica) y

específica. La respuesta de la inmunidad innata tiene una importante función para

determinar la naturaleza de respuesta inmunitaria específica. La supervivencia y

Patogenicidad de los microorganismos están muy influenciadas por su capacidad

para evadir o resistir la inmunidad protectora.

La lesión tisular y la enfermedad consecuencia de la infección pueden estar

producidas por la respuesta del hospedero frente al microorganismo y sus productos,

en lugar de estar producidos por el propio microorganismo.

Los mecanismos de defensa inespecíficos están presente en todos los individuos y

protegen frente a cualquier patógeno. Los específicos varían de unas personas a

otras y defienden frente a patógenos concretos. Los inespecíficos son la también

llamada resistencia inespecífica, resistencia natural o inmunidad innata, pues son

congénitos. Los específicos se adquieren por infección o vacunación y constituyen lo

que se denomina respuesta inmunitaria o específica, inmunidad adquirida o

inmunidad adaptativa.

INESPECÍFICOS ESPECÍFICOS

Respuesta Inespecífica Específica o inmunitaria

Resistencia Natural Adaptativa o adquirida

Células Fagocitos , NK Linfocitos T

Factores solubles Complemento y otros Anticuerpos

Eficacia Desigual Alta

Adquisición Congénita Infección o vacunación

1. RESPUESTAS INESPECÍFICAS.

Están presentes en todos los individuos, pero su eficacia no es exactamente igual.

Dicho mecanismo defensivo puede estar alterado por la genética, por

enfermedades asociadas, por las drogas, por la edad y en estas situaciones el

huésped puede estar predispuesto a diferentes agentes infecciosos.Unos están

situados a nivel de piel y mucosa (defensas externas), y otros en el medio interno

(defensas internas).

Barreras mecánicas (piel y mucosas)

La integridad de la piel y de las mucosas representa un mecanismo defensivo

fundamental para prevenir la penetración en el organismo de la flora endógena

y exógena. La mayoría de los microorganismos sólo atraviesan esta barrera

cuando existe solución de continuidad en ella, catéteres intravenosos, sondas

urinarias, heridas quirúrgicas, traumatismos, etc.

La piel tiene una serie de mecanismos que dificultan su colonización

bacteriana: humedad escasa, pH ácido, ácido láctico libre producido por las

glándulas sudoríparas y ácidos grasos libre, ceras y alcoholes segregados por

las glándulas sebáceas. Incluso la propia actividad de las bacterias

comensales tiene un efecto defensivo.

Las mucosas están bañadas por sustancias con actividad antimicrobiana

(moco cervical, lágrimas). La mucosa respiratoria, además de los cilios,

presenta una capa de mucina ala que pueden adherirse los microorganismos.

El surfactante también posee esta actividad.

Las mucosas segregan una serie de sustancias con capacidad defensiva,

como la lisosoma que destruye el peptidoglicano de las bacterias

Grampositivas, y la lactoferritina que fija los iones Fe2+ necesarios para el

crecimiento de las bacterias. Existe también inmunoglobulina A (IgA) y en

menor medida IgM que completan este complejo mecanismo defensivo.

El pH gástrico es un excelente mecanismo antibacteriano. Cuando por acción

de los antiácidos el pH se alcaliniza, la colonización de la mucosa gástrica

aumenta y puede llegar a ser un reservorio de microorganismos

potencialmente patógenos. Algunos microorganismos, como por ejemplo

Shigella spp., han desarrollado una resistencia al pH ácido controlada desde el

punto de vista genético y que justifica el hecho de que pocos organismos sean

capaces de producir clínica en humanos.

Los mecanismos de defensa más importantes de la vía urinaria son el arrastre

mecánico producido por la micción y el pH ácido de la orina. La acidez vaginal

constituye otro de los mecanismos de defensa además de la flora habitual que

impide la colonización por otros microorganismos como Candida albicans.

Respuesta inflamatoria.

Si los patógenos consiguen superar esa primera línea defensiva tendrán

que enfrentarse a las defensas celulares representadas por los fagocitos y

célula natural killer.

Las manifestaciones locales y sistémicas de infección pueden ser iniciadas

por numerosos mecanismos. Los lipopolisacáridos (LPS) de los

microorganismos grammegativos y los peptidoglicanos de los

grampositivos pueden iniciar la producción y liberación de citocinas

proinflamatorias como la IL-1yTNFa. En el caso del lipopolisacárido, el

efecto biológico está mediado por una porción del lípido A de la molécula.

Las células fagocitarias (PMN, monocitos y macrófagos) ingieren y

destruyen los agentes invasores, después de una reacción inflamatoria

previa. No obstante, conviene recordar que a veces el proceso de

fagocitosis no conlleva la destrucción del patógeno, sino que este puede

sobrevivir en la célula fagocitaria, e incluso ocasionar la muerte de ésta.

Las Células natural killerSe caracterizan por ser células granulares

grandes, de baja densidad y carecer de receptores T celulares, y de

inmunoglobulinas. No requieren activación para funcionar, aunque su

acción se encuentra modulada por los determinantes de clase I del MHC

(complejo mayor de histocompatibilidad). Intervienen de forma prioritaria en

la infección vírica.

Los Interferones son una familia de proteínas íntimamente relacionadas en

la regulación del sistema inmune y con un importante papel en el control

tumoral. Existen tres clases de interferones:

2. RESPUESTA INMUNOLÓGICA ESPECÍFICA.

La respuesta inmunológica se define como aquélla en la cual el antígeno

microbiano evoca una respuesta en el huésped que es específica para la

estructura que inicia la respuesta. Estos mecanismos actúan frente a patógenos

concretos y suelen ser bastante eficaces.

En la respuesta inmunitaria humoral el papel defensivo lo llevan a cabo los

anticuerpos, por su acción de opsonización, fijación del complemento y

neutralización de toxinas. En la respuesta inmunitaria celular intervienen los

linfocitos T, en unos casos los linfocitos T citolíticos (LTC) y en otros linfocitos T

productores de citocinas.

La regulación de estas respuestas es compleja e incluye varios factores como:

Células y productos secretados como son los factores de crecimiento y

los mediadores de traducción de señal.

Proteínas inmunosolubles como los anticuerpos.

Activación de cascadas que afectan a las proteínas circulantes y

formación de complejos proteína-proteína y productos hidrolíticos con

actividad biológica.

El defecto en cada uno de los cuatro pilares del sistema inmune (células

fagocíticas, células T, complemento y anticuerpos) favorece la aparición de ciertas

infecciones y no de otras:

(1) Defectos en la fagocitosis disminuyen las defensas del huésped frente a

ciertas bacterias y hongos pero no a virus y protozoos.

(2) Defectos en la inmunidad celular predisponen a infecciones por

micobacterias y bacterias intracelulares facultativas pero no a bacterias

piógenas.

(3) Defectos en el complemento puede disminuir la defensa frente a

microorganismos encapsulados y no frente a hongos.

(4) Defectos en los anticuerpos disminuyen la respuesta frente a

gramnegativos encapsulados y grampositivos pero no frente a virus y

hongos.

3. INMUNIDAD HUMORAL.

Los anticuerpos son glicoproteínas complejas o Ig producidas por los linfocitos B

maduros, que circulan en los líquidos orgánicos o que son secretadas hacia las

superficies mucosas.Cada uno de ellos se dirige específicamente contra un

antígeno determinado del microorganismo. Los anticuerpos pertenecen a

diferentes clases estructurales:

4. INMUNIDAD CELULAR.

Existe una serie de microorganismos que se localizan en el interior de la célula y

que son resistentes a la acción del complemento y a la de los anticuerpos;

además, la protección contra ellos no puede transferirse de un animal a otro a

través del suero. En esta situación, la inmunidad celular, formada por los linfocitos

T, los macrófagos y las células citolíticas desempeñan un papel defensivo

importante.

Los macrófagos y linfocitos B activan a los linfocitos T y éstos actúan de diferentes

maneras para combatir la infección.Las células T citotóxicas pueden lisar

directamente las células del huésped que presentan antígenos extraños. Los

linfocitos T colaboradores estimulan la proliferación de las células B y la

producción de inmunoglobulinas. Las células T elaboran citocinas que inhiben

directamente el crecimiento de los patógenos o estimulan su destrucción por los

macrófagos y las células citotóxicas, y además estimulan la respuesta inflamatoria.

VI. RESPUESTA INMUNITARIA FRENTE A LOS AGENTES INFECCIOSOS.

A. Defensas frente a bacterias.

Las respuestas defensivas del hospedador están encaminadas a eliminar

las bacterias y a neutralizar el efecto de sus toxinas. La eficacia de estas

respuestas es diferente según se trate de bacterias extracelulares o de

localización intracelular.

a) Bacterias extracelulares.

La principal defensa inespecífica la constituye la fagocitosis. En el

proceso también intervienen de forma importante el complemento y

determinadas citocinas.

El peptidoglicano de bacterias grampositivas y el LPS de bacterias

gramnegativas activan el complemento. Como consecuencia,

además de poder producirse la lisis Bacteriana, se liberan factores

quimiotácticosy anafilotóxicos (C3a y C5a), sinolvidar además que

C3btiene papel de opsonina. Por otro lado, el LPS bacteriano

estimula la formación de citocinas (TNF, IL-1, IL-6 y quimiocinas)

por parte de los fagocitos monocelulares, que favorecen la

inflamación, y en definitiva la fagocitosis.

La respuesta inmunitaria humoral es un mecanismo defensivo

específico frente a estas bacterias mucho más importante que la

respuesta inmunitaria celular. Los anticuerpos defensivos son IgG e

IgM que opsonizan las bacterias y activan el complemento.También

neutralizan toxinas bacterianas y evitan su unión a las células diana.

La respuesta celular se realiza por intervención de los LT CD4+ que

producen IFN-g, que activa a los macrófagos, y FNT que induce

inflamación.

b) Bacterias intracelulares.

La resistencia inespecífica es poco eficaz para la defensa frente a

estas bacterias, pues en general son microorganismos que exhiben

una alta resistencia a la digestión infrafagocitaria. Las células NK

resultan activadas por las bacterias intracelulares y liberan IFN-g

que activa a los macrófagos.

La respuesta específica celular (respuesta inmunitaria celular) es

sin duda el principal mecanismo defensivo. Los antígenos proteicos

bacterianos localizados intracelularmente estimulan a los LT CD4+,

los cuales producen citocinas (IFN-gamma) que activan los

macrófagos. Además, también estimulan a los LTC (citolíticos), y

estos linfocitos así activados destruyen las células infectadas.

Bacterias

extracelulares

Bacterias

intracelulares

Virus

Resistencia inespecífica Grande

(fagocitosis)

Pequeña

(células NK)

Pequeña

(células NK)

Respuesta inmunitaria

humoral

Grande

(anticuerpos)

Nula Moderada

Respuesta inmunitaria

celular

Pequeña

(LT,CD4+)

Alta (LT,CD4+,LTC) Alta (LTC)

B. Defensa frente a Virus.

Hay dos mecanismos defensivos inespecíficos principales frente a los virus,

por un lado, la infección vírica induce la producción de IFN tipo I por parte

de las propias células infectadas. Esta citocina inhibe la replicación vírica.

Por otro, las células NK tienen capacidad de destruir células infectadas por

virus. Los anticuerpos sólo son eficaces frente a los virus antes de que

éstos penetren en las células. Por tanto, su papel defensivo es pequeño,

excepto en el caso de la IgA.La respuesta inmunitaria celular, por el

contrario, tiene un papel importante. Los antígenos víricos estimulan los

LTC, los cuales lisan las células infectadas.

C. Respuesta frente a Hongos.

Las respuestas protectoras primarias a las micosis están facilitadas por

reacciones inflamatorias mediadas por los linfocitos TH1. Los pacientes con

una deficiencia a nivel de estas respuestas (p. ej., aquellos con SIDA) son

más susceptibles a las infecciones por hongos. Asimismo, en la destrucción

de los hongos tienen mucha importancia los macrófagos activados por IFN-

y. La producción de proteínas catiónicas por los neutrófilos reviste

importancia frente a algunas micosis (p. ej., mucormicosis); asimismo, el

óxido nítrico desempeña una función destacada en las infecciones por

Cryptococcus y otros hongos. Los anticuerpos (p. ej., una opsonina)

pueden favorecer la eliminación de los hongos.

D. Respuesta frente a Parásitos.

Es difícil hacer generalizaciones acerca de los mecanismos de la

inmunidad antiparasitaria puesto que existen numerosos parásitos que

pueden adoptar formas diferentes y residir en distintas localizaciones

durante su ciclo vital (tabla 14-5). En las infeccionesintracelulares tienen

importancia la estimulación de las respuestasde los linfocitos T CD4 TH1,

los linfocitos T CD8 y los macrófagos, mientras que en las infecciones por

parásitos extracelulares (en sangre y tejidos) destacan las respuestas de

los anticuerpos de los linfocitos TH2. La IgE, los eosinófilos y los

mastocitos juegan un papel señalado en la eliminación de las infecciones

por helmintos

VII. SIGNOS Y SINTOMAS GENERALES Y CONSECUENCIAS DE LA RESPUESTA

DEL HUESPED A LA INFECCION.

Existen una serie de signos y síntomas periféricos clásicos tales como rubor, calor,

dolor, edema e impotencia funcional, que se asocian generalmente a signos y

síntomas sistémicos como son la fiebre, cefalea, mialgias y anorexia (tabla 1).

Esta relación entre la respuesta periférica y sistémica es consecuencia del

mecanismo común que inicia y media estas manifestaciones. Con la progresión del

proceso de base aparece un síndrome con entidad propia, el síndrome de respuesta

inflamatoria sistémica (SRIS). Cuando este síndrome es causado por una infección se

denomina sepsis, que si no es controlada da lugar a una sepsis grave y a un shock

séptico con complicaciones que pueden poner en peligro la vida del paciente como

son la hipotensión y el síndrome de disfunción multiorgánico.

FIEBRE.

Aunque no existe un consenso establecido en su definición, se entiende como

fiebre la elevación de la temperatura corporal por encima de lo que es normal para

cada persona, pudiendo variar en ±1º a partir de 36º C, tomada en la axila. Como

la temperatura diaria de cada persona presenta un ciclo circadiano, con un pico al

final de la tarde y descenso a primera hora de la mañana, se ha definido como

fiebre una temperatura superior a 37,2º C a primera hora de la mañana y 37,8º C

por la tarde. Otros factores como la ovulación, el calor excesivo e incluso el

ejercicio intenso y el estado pospandrial pueden incrementar la temperatura

corporal.

El mecanismo de producción de la fiebre (fig. 1) radica en el estímulo inducido en

el núcleo preóptico del hipotálamo anterior por las citocinas excretadas por las

células mononucleares. Las citocinas que intervienen de forma preponderante son

la interleucina-1 y 6 (IL-1 y IL-6) elaboradas por los microorganismos, el factor de

necrosis tumoral (TNF) y posiblemente el interferón γ (IFN-γ). Este estímulo

produce en el hipotálamo elevadas concentraciones de prostaglandinas,

principalmente prostaglandina E2 y aparece la fiebre.

Las prostaglandinas están reguladas por mediadores antipiréticos endógenos

como son la arginina vasopresina, la hormona melanocito-estimulante, las

catecolaminas, los glucocorticoides y sus inductores, la lipocortina y los inhibidores

y receptores naturales solubles de las citocinas1-4.

La fiebre sería por tanto la expresión clínica de una respuesta inicial del huésped

frente a la infección, siendo la manifestación fundamental de la movilización de las

defensas del huésped, mejorando la quimiotaxis, la actividad del complemento, la

fagocitosis y, de forma indirecta, la lisis lisosomal con disminución de las

concentraciones séricas de minerales, cinc y hierro, importantes para el

metabolismo bacteriano.

El principal mecanismo generador de calor es la actividad muscular. En el

desarrollo de la respuesta febril existe una actividad muscular involuntaria

controlada por el sistema nervioso central (SNC) que da lugar a los temblores y

escalofríos cuando la temperatura empieza a subir. La pérdida de calor en

condiciones fisiológicas se produce por conducción, convección, radiación y

sudoración. Del desarrollo encadenado de estos mecanismos resultan en primer

lugar la sensación de frío producido por la actividad muscular y se inicia una

vasoconstricción periférica. Seguidamente aparece una sensación de calor debida

a la vasodilatación que ocurre para regular la temperatura por conducción hacia

las superficies, convección y radiación y evitar un máximo ascenso febril.

Finalmente, en el pico máximo de la fiebre se produce una sudoración profusa y

un rápido descenso de la temperatura hasta que se inicia un nuevo pico febril.

El pico máximo de temperatura se establece en 41-42º C, y raramente aparecen

temperaturas superiores. Una temperatura mantenida por encima de este rango

puede observarse en golpe de calor o en el síndrome neuroléptico maligno y se

acompaña de alteraciones estructurales y metabólicas con elevada morbilidad y

mortalidad. En humanos no hay estudios clínicos que definan cuál es la

temperatura óptima en el curso del tratamiento y respuesta a la infección. A pesar

de ello, algunos investigadores concluyen que no es prudente modificar la fiebre

con antipiréticos como salicilatos.

Existen consecuencias que afectan este balance riesgo beneficio de la respuesta

del huésped. Durante la fiebre, independientemente de cuál sea la causa de la

misma, existe un incremento en las necesidades energéticas. Esto ocurre en parte

por el efecto del coeficiente de temperatura biofísica denominado efecto Q10, y

definido por un incremento de aproximadamente un 10% de la tasa de reacciones

enzimáticas para incrementar la temperatura 1º C. Este incremento de energía no

se restringe únicamente a reacciones que benefician al huésped, todas las

reacciones enzimáticas se encuentran afectadas. Por otra parte, la actividad

muscular que genera el calor para elevar la temperatura también necesita un

incremento de energía. Por último, también se consume energía en la síntesis de

nuevas células y proteínas necesarias para combatir la infección. En una sepsis el

requerimiento energético está en un 35-40% por encima del basal.

ANOREXIA.

La pérdida del apetito es una manifestación temprana de la infección. Estudios en

animales han demostrado que con la administración de IL-1β y TNF-α se produce

una brusca disminución de la ingesta. Extrapolando estudios realizados en

pacientes con traumatismo, es posible que la IL-1β induzca patrones de sueño de

ondas lentas que explicarían por qué la fatiga acompaña a la fiebre y a la anorexia

en la infección.

Al mismo tiempo el sueño serviría para reducir la actividad física y el metabolismo

del músculo. Recientemente se ha descrito un péptido, la leptina, semejante a las

citocinas y secretada por los adipocitos que parece implicada en la patogenia de la

anorexia. Si se administra animales de experimentación reduce la ingesta y

favorece la pérdida de peso y si se administra directamente en el ventrículo lateral

el efecto sobre la ingesta alimentaria aparece a los treinta minutos10. La leptina

parece actuar por inhibición del neuropéptido y en el hipotálamo. Por otra parte, se

conoce que la leptina forma parte de las denominadas como “proteínas de fase

aguda”, cuya producción se ve incrementada bajo la influencia de la IL-6. Algunas

de éstas presentan efecto inmunorregulador (proteína C reactiva,

IL-11, IL-6 y G-CSF), otras pro-coagulante (proteína C reactiva), otras sobre el

complemento (proteína C reactiva) o se unen a la endotoxina de la bacteria

(proteína de unión al lipopolisacárido, proteínas amiloides).

VIII. RESPUESTAS METABÓLICAS DEL HUÉSPED A LA INFECCIÓN

Durante la infección existen marcados cambios en el metabolismo del huésped, que se

caracterizan por un incremento de la actividad metabólica y cambios de prioridad en la

síntesis. Este hecho afecta a múltiples actividades metabólicas.

- METABOLISMO ENERGÉTICO.

Inicialmente, la energía que se consume se obtiene del glucógeno hepático, pero

éste se acaba durante las primeras horas. La mayor reserva energética del

organismo la constituye la grasa, pero durante la infección su uso se encuentra

inhibido por las mismas citocinas que inician la fiebre y otras respuestas del

huésped. La energía se obtiene, nuevamente, de la proteína muscular, y son

necesarias la proteólisis y conversión de aminoácidos en glucosa mediante la

neoglucogénesis en el hígado. Hecho que ha sido constatado en pacientes

sépticos.

El recambio de glucosa y la glucemia se elevan y se incrementa la oxidación de

glucosa. Estos cambios se asocian a hiperinsulinemia, hiperglucagonemia y

aumento plasmático de la hormona del crecimiento. La resistencia periférica a la

insulina en los músculos conlleva la utilización de aminoácidos ramificados para

obtener energía. Se trata pues de un mecanismo complejo y coordinado.

- METABOLISMO VITAMÍNICO.

Algunas vitaminas incrementan su eliminación urinaria durante la inflamación sin

repercusión clínica en las fases tempranas. Pacientes con déficit de vitamina A en

el curso de una infección y/o inflamación pueden presentar desde mínimos

cambios en el ojo a una ceguera por queratomalacia. Se podría decir que la

vitamina A es también un reactante de fase aguda, aunque su metabolismo en

este proceso no está bien establecido. El paso de retinol de plasma a tejido

potencialmente podría activar genes transcripcionales críticos en la respuesta del

huésped a la infección.

La vitamina C es también un reactante de fase aguda con, posiblemente, papel en

la respuesta fisiológica frente a la infección. En estudios realizados sí se ha

demostrado que los suplementos de vitamina E incrementan la respuesta inmune

y disminuyen la morbilidad relacionada con la infección.

- MINERALES

Durante la infección existe una reducción brusca de hierro y cinc y un aumento del

cobre plasmático. El secuestro del hierro puede inhibir el número de

microorganismos que requieren dicho mineral para su metabolismo y sería un

mecanismo de “inmunidad nutricional”, aunque realmente se ha constatado que no

es muy relevante.

El cambio de hierro y cinc de un compartimiento a otro obedece a que ambos

minerales son necesarios en metaloenzimas y factores de trascripción, muchos de

ellos relacionados con la síntesis del ADN y la replicación celular que ocurre como

respuesta a la infección o inflamación.

CONCLUSIÓN:

.

1. Los conceptos Básicos más importantes de los procesos de interacción entre el

agente infeccioso y el hospedero son: la colonización, infección, enfermedad

infecciosa y los parásitos.

2. Las fases de la patogénesis del proceso infeccioso son: colonización, invasión,

diseminación y multiplicación, evasión de los mecanismos de defensa, lesión

tisular.

3. Los principales mecanismos de patogenicidad son: Fimbrias, ácidos lipoproteico,

glucocalix, capsula, endotoxinas, exotoxinas etc.

4. Nuestro organismo hace frente a los diversos patógenos mediante dos tipos

respuesta; inespecífica y específica, actuando la primera en la fase inicial de las

infecciones, siendo la segunda la que confiere protección al hospedero contra la

reinfección.

5. Existen una serie de síntomas como son la fiebre, cefaleas, mialgia, anorexia que

traducen una respuesta inicial del huésped frente a la infección y en cuya

fisiopatología se encuentran directamente implicadas las citocinas.

6. Durante la infección se produce un incremento de la actividad metabólica y un

cambio en las prioridades de síntesis del huésped. Existen cambios a nivel del

metabolismo energético, vitamínico (ciertas vitaminas aumentan la respuesta

inmune) y mineral con repercusiones en la síntesis del ADN y repercusión celular

como respuesta a la infección.

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