Universidad Nacional Mayor de San Marcos

Facultad de Medicina

Escuela Académico Profesional de Enfermería

 MECANISMO DE DEFENSA PULMONAR

Asignatura: Fisiología

Docente Responsable: Carlos Saavedra Leveau

Alumnos:

Magallanes Medrano, Maria Alexandra Merino Chavez, Tiffany Allison Paz Inocente, Jhudy Isabel Reyes Alfaro, Aracely Ariadna Saavedra Escobar, Sheyla Geraldine Torrejon Alvarado , Nathaly Veronica Vilchez Rayo, Catherine Guiselle

Agosto 2015

LIMA - PERU

INTRODUCCION

El pulmón es un órgano involucrado directamente con el intercambio gaseoso y posee estrategias de defensa ante el posible desarrollo de infecciones y otras agresiones. Para evitar lesiones e infecciones que estas partículas y microorganismo podrían provocar, los mecanismos innatos de defensa actúan protegiendo las vías aéreas a través del reflejo tusígeno, eliminación mucociliar y las propiedades antimicrobianas de la superficie de la mucosa.

Entre ellos encontramos los mecanismos encargados de mantener la vida aérea protegida como son las barreras anatómicas, la tos y el aparato mucociliar.

Pero si las partículas potencialmente nocivas superan estos elementos la defensa del árbol respiratorio se basara en una serie de factores humorales y celulares que componen el sistema inmunitario innato y adaptativo, y que trabajaran conjuntamente para la eliminación de los distintos elementos.

En los siguientes párrafos se repasaran los principales mecanismos de defensa pulmonar y su función específica para mantener sana nuestra vía aérea.

1)Anatomía del aparato respiratorio

Para llegar a los pulmones el aire atmosférico sigue un largo conducto que se conoce con el nombre de tractus respiratorio o vías aéreas; constituida por:

VÍA RESPIRATORIA ALTA:

1. Fosas nasales.

2. Faringe.

VÍA RESPIRATORIA BAJA:

3. Laringe.

4. Tráquea.

5. Bronquios y sus ramificaciones.

6. Pulmones.

1.1 FOSAS NASALES

Es la parte inicial del aparato respiratorio, en ella el aire inspirado antes de ponerse en contacto con el delicado tejido de los pulmones debe ser purificado de partículas de polvo, calentado y humidificado. Las paredes de la cavidad junto con el septo y las 3 conchas, están tapizadas por la mucosa. La mucosa de la nariz contiene una serie de dispositivos para la elaboración del aire inspirado.

PRIMERO : Está cubierta de un epitelio vibrátil cuyos cilios constituyen un verdadero tapiz en el que se sedimenta el polvo y gracias a la vibración de los cilios en dirección a las coanas, el polvo sedimentados es expulsado al exterior.

SEGUNDO : La membrana contiene glándulas mucosas, cuya secreción envuelve las partículas de polvo facilitando su expulsión y humedecimiento del aire.

TERCERO : El tejido submucoso es muy rico en capilares venosos, los cuales en la concha inferior y en el borde inferior de la concha media constituyen plexos muy densos, cuya misión es el calentamiento y la regulación de la columna de aire que pasa a través de la nariz.  Estos dispositivos descritos están destinados a la elaboración mecánica del aire, por lo que se denomina REGIÓN RESPIRATORIA.

En la parte superior de la cavidad nasal a nivel de la concha superior, existe un dispositivo para el control del aire inspirado, formando el  órgano del olfato y por eso esta parte interna de la nariz se denomina REGIÓN OLFATORIA; en ella se encuentran las terminaciones nerviosas periféricas del nervio olfatorio, las células olfatorias que constituyen el receptor del analizador olfatorio.

1.2. FARINGE

Es la parte del tubo digestivo y de las vías respiratorias que forma el eslabón entre las cavidades nasal y bucal por un lado, y el esófago y la laringe por otro. Se extiende desde la base del cráneo hasta el nivel de las VI - VII vértebras cervicales.

Está dividida en 3 partes: Porción nasal o rinofaringe. Porción oral u oro faringe, porción laríngea o laringofaringe.

PORCION NASAL : Desde el punto de vista funcional, es estrictamente respiratorio; a diferencia de las otras porciones sus paredes no se deprimen, ya que son inmóviles. La pared anterior está ocupada por las coanas. Está tapizada por una membrana mucosa rica en estructuras linfáticas que sirve de mecanismo de defensa contra la infección.

PORCION ORAL : Es la parte media de la faringe. Tiene función mixta, ya que en ella se cruzan las vías respiratorias y digestivas. Cobra importancia desde el punto de vista respiratorio ya que puede ser ocluida por la lengua o secreciones, provocando asfixia.

PORCION LARINGEA : Segmento inferior de la faringe, situado por detrás de la laringe, extendiéndose desde la entrada a esta última hasta la entrada al esófago. Excepto durante la deglución, las paredes anterior y posterior  de este segmento, están aplicadas una a la otra, separadandose únicamente para el paso de los alimentos.

1.3. LARINGE:

Es un órgano impar, situado en la región del cuello a nivel de las IV, V y VI vértebras cervicales. Por detrás de la laringe se encuentra la faringe, con la que se comunica directamente a través del orificio de entrada en la laringe, el ADITO DE LA LARINGE, por debajo continúa con la tráquea.

Esta constituido por una armazón de cartílagos articulados entre sí y unidos por músculos y membranas. Los principales cartílagos son 5:

Tiroide.

Epiglotis.

Aritenoideos.

A la entrada de la laringe se encuentra un espacio limitado que recibe el nombre de GLOTIS. Cerrando la glotis se encuentra un cartílago en forma de lengüeta que recibe el nombre de EPIGLOTIS y que evita el paso de

líquidos y alimentos al aparato respiratorio durante la deglución y el vómito, si permanece abierto se produce la bronco aspiración.

La laringe en su interior presenta un estrechamiento, producido por 4 repliegues, dos a cada lado, denominándose cuerdas vocales superiores e inferiores, encargadas de la fonación.

1.4 TRÁQUEA:

Es la prolongación de la laringe que se inicia a nivel del borde inferior de la VI vértebra cervical y termina a nivel del borde superior de la V vértebra torácica, donde se bifurca, en el mediastino, en los dos bronquios.

Aproximadamente la mitad de la tráquea se encuentra en el cuello mientras que el resto es intratorácico. Consta de 16 a 20 anillos cartilaginosos incompletos (cartílagos traqueales) unidos entre sí por un ligamento fibroso denominándose ligamentos anulares. La pared membranosa posterior de la tráquea es aplanada y contiene fascículos de tejido muscular liso de dirección transversal y longitudinal que aseguran los movimientos activos de la tráquea durante la respiración, tos, etc.

La mucosa está tapizada por un epitelio vibrátil o cilios (excepto en los pliegues vocales y región de la cara posterior de la epiglotis) que se encuentra en movimiento constante para hacer ascender o expulsar las secreciones o cuerpos extraños que puedan penetrar en las vías aéreas.

El movimiento ciliar es capaz de movilizar grandes cantidades de material pero no lo puede realizar sin una cubierta de mucus. Si la secreción de mucus es insuficiente por el uso de atropina o el paciente respira gases secos, el movimiento ciliar se detiene. Un Ph < 6.4 o > de 8.0 lo suprime.

1.5. BRONQUIOS Y SUS RAMIFICACIONES:

 A nivel de la IV vértebra torácica la tráquea se divide en los bronquios principales, derechos e izquierdos. El lugar de la división de la tráquea en dos bronquios recibe el nombre de bifurcación traqueal. La parte interna del lugar de la bifurcación presenta un saliente semilunar penetrante en la tráquea, la CARINA TRAQUEAL.

Los bronquios se dirigen asimétricamente hacia los lados, el bronquio derecho es más corto (3 cm), pero más ancho y se aleja de la tráquea casi en ángulo obtuso, el bronquio izquierdo es más largo (4 - 5 cm), más estrecho y más horizontal. Lo que explica que los cuerpos extraños, tubos endotraqueales y sondas de aspiración tiendan a ubicarse más frecuentemente en el bronquio principal derecho. En los niños menores de 3 años el ángulo que forman los dos bronquios principales en la Carina, es igual en ambos lados.

   El número de cartílagos del bronquio derecho es de 6 a 8 y el bronquio izquierdo de 9 a 12. Los cartílagos se unen entre sí mediante los ligamentos anulares traqueales.

Al llegar los bronquios a los pulmones, penetran en ellos por el HILIO PULMONAR, acompañado de vasos sanguíneos, linfáticos y nervios, iniciando su ramificación. El bronquio derecho se divide en 3 ramas (superior, media e inferior), mientras que el izquierdo se divide en 2 ramas (superior e inferior).

En el interior de los pulmones cada una de estas ramas se divide en bronquios de menos calibre, dando lugar a los llamados BRONQUIOLOS, que se subdividen progresivamente en BRONQUIOLOS de 1ero, 2do y 3er orden, finalizando en el bronquiolo terminal, bronquiolo respiratorio, conducto alveolar, sacos alveolares y atrios.

A medida de la ramificación de los bronquios va cambiando la estructura de sus paredes. Las primeras 11 generaciones tienen cartílagos como soporte principal de su pared, mientras que las generaciones siguientes carecen de el.

1.6.PULMONES:

El pulmón es un órgano par, rodeado por la pleura.

El espacio que queda entre ambos recesos pleurales, se denomina MEDIASTINO, ocupado por órganos importantes como el corazón, el timo y los grandes vasos.

Por otra parte el DIAFRAGMA es un músculo que separa a los pulmones de los órganos abdominales.

Cada pulmón tiene forma de un semicono irregular con una base   dirigida hacia abajo y un ápice o vértice redondeado que por delante rebasa en 3 - 4 cm el nivel de la I costilla o en 2 - 3 cm el nivel de la clavícula, alcanzando por detrás el nivel de la VII vértebra cervical. En el ápice de los pulmones se observa un pequeño surco (surco subclavicular), como resultado de la presión de la arteria subclavia que pasa por ese lugar.

   En el pulmón se distinguen 3 caras:

Cara diafragmática.

Cara costal.

Cara media (se encuentra el hilio del pulmón a través del cual penetra los bronquios y la arteria pulmonar, así como los nervios y salen  las dos venas pulmonares y los vasos linfáticos, constituyendo en su conjunto la raíz del pulmón).

El pulmón derecho es más ancho que el izquierdo, pero un poco más corto y el pulmón izquierdo, en la porción inferior del borde anterior, presenta la incisura cardiaca.

Los pulmones se componen de lóbulos; el derecho tiene 3 (superior, medio e inferior) y el izquierdo tiene 2 (superior e inferior).Cada lóbulo pulmonar recibe una de las ramas bronquiales que se dividen en segmentos, los que a su vez están constituidos por infinidad de LOBULILLOS PULMONARES. A cada lobulillo pulmonar va a para un bronquiolo, que se divide en varias ramas y después de múltiples ramificaciones, termina en cavidades llamadas ALVEOLOS PULMONARES.

Los alvéolos constituyen la unidad terminal de la vía aérea y su función fundamental es el intercambio gaseoso. Tiene forma redondeada y su diámetro varía en la profundidad de la respiración.

Los alvéolos se comunican entre sí por intermedio de aberturas de 10 a 15 micras de diámetro en la pared alveolar que recibe el nombre de POROS DE KOHN y que tienen como función permitir una buena distribución de los gases entre los alvéolos, así como prevenir su colapso por oclusión de la vía aérea pulmonar.

Existen otras comunicaciones tubulares entre los bronquiolos distales y los alvéolos vecinos a el, que son los CANALES DE LAMBERT.

Su papel en la ventilación colateral es importante tanto en la salud como en la enfermedad.

Existen diferentes características anatómicas que deben ser recordadas:

El vértice pulmonar derecho se encuentra más alto que el izquierdo, al encontrarse el hígado debajo del pulmón derecho.

En el lado derecho la arteria subclavia se encuentra por delante del vértice, mientras que en el izquierdo su porción es más medial.

El pulmón derecho es más corto y ancho que el izquierdo.

El parénquima pulmonar carece de inervación sensitiva, por lo que muchos procesos pulmonares resultan silentes.

PLEURA:

Representa una túnica serosa, brillante y lisa. Como toda serosa, posee 2 membranas, una que se adhiere íntimamente al pulmón (pleura visceral) y otra que reviste el interior de la cavidad torácica (pleura parietal). Entre ambas se forma una fisura (la cavidad pleural), ocupada por una pequeña cantidad de líquido pleural que actúa como lubricante y permite el deslizamiento de ambas hojas pleurales.

La pleura visceral carece de inervación sensitiva mientras que la parietal si posee inervación sensitiva, esto hace que los procesos que afectan a la pleura parietal sean extremadamente dolorosos.

    La pleura parietal se divide en 3: pleura costal, pleura diafragmática y mediastínica.

2)LINEA DE DEFENSA HUMORAL:

La inmunidad humoral es la respuesta específica del sistema inmune en la que interviene el reconocimiento de antígenos y la producción de anticuerpos. A diferencia de la inmunidad celular, en la que los microorganismos y sus toxinas son atacados directamente por células, en la inmunidad humoral el ataque se produce con anticuerpos que inactivan y/o marcan los agentes potencialmente peligrosos para que sean destruidos.

La inmunidad humoral es parte de la inmunidad adquirida, también llamada adaptativa, y se activa en respuesta a un ataque específico. Al contrario que la inmunidad innata que es inespecífica y, aunque está activa de forma continua, es menos efectiva. La otra parte de la inmunidad adquirida es la inmunidad celular, o medida por células, en la que determinadas células del sistema inmunitario liberan toxinas para matar a los invasores sin la intervención de anticuerpos.

El término “humoral” se debe a que en este tipo de inmunidad intervienen células que se encuentran en la sangre y la linfa, dos de los cuatro humores de la teoría humoral adoptada por filósofos y médicos de las antiguas civilizaciones griega y romana. Cuándo se comenzó a investigar sobre las respuestas inmunológicas en el siglo XIX aún había cierta

influencia de estas teorías antiguas en la concepción de la enfermedad y la salud.

¿Cómo funciona?

La inmunidad humoral comienza con el reconocimiento de antígenos extraños por parte de los linfocitos B (células que forman parte de los glóbulos blancos sanguíneos y que se producen en la médula ósea). Los antígenos son moléculas, principalmente de carácter proteíco, que se suelen situar en la superficie de los microorganismos, como virus y bacterias. Existen diferentes cepas de linfocitos B, cada una diseñada para reconocer antígenos específicos.

Cuándo se reconoce la presencia de un antígeno extraño, que no pertenece al propio organismo, las células B específicas apra ese antígeno se activan y se multiplican (expansión clonal) generándose multitud de células B que secretan anticuerpos específicamente diseñados para reaccionar con el antígeno detectado.

Se puede decir que los linfocitos B se transforman en fábricas de anticuerpos en la sangre. Estos anticuerpos se unen a los antígenos para los que están diseñados y de esta forma el organismo invasor queda marcado y puede ser identificado para ser destruido por los fagocitos (macrófagos, neutrófilos, monocitos, etc).

Cuándo el invasor ha sido eliminado muchos de los linfocitos B producidos en respuesta al ataque simplemente morirán pero otros permanecerán en el cuerpo almacenados en la médula ósea, los llamados linfocitos o células B de memoria. Los linfocitos de memoria permiten poder actuar de forma más rápida en futuros ataques por el mismo agente invasor. Al nacer se cuenta con un conjunto de células B capaces de reconocer grupos amplios de antígenos comunes en determinados organismos que pueden ser una amenaza.

Pero la inmunidad humoral es adquirida a medida que el sistema inmunitario se va exponiendo a virus, bacterias y otras sustancias dañinas. A través de estos contactos con agentes infecciosos el cuerpo va creando un arsenal de células B de memoria y se adquiere así inmunidad específica contra las enfermedades que producen.

Respuesta humoral primaria y secundaria

La primera exposición de las células B con un determinado antígeno se denomina respuesta humoral primaria. En los antígenos de naturaleza proteica (la mayoría), se requiere la colaboración de las células B con los linfocitos T colaboradores (T-helpers), especialmente los linfocitos T CD4. En antígenos no proteicos (lípidos, polisacáridos) la respuesta humoral no requiere la participación de los linfocitos T, por ello se habla de antígenos T-dependientes y de antígenos T-independientes.

La respuesta humoral primaria es la que se produce la primera vez que un linfocito B se encuentra con un determinado antígeno y lo reconoce como potencialmente peligroso. Los linfocitos B, entonces, comienzan con una expansión clonal y diferenciación hacia una línea celular que:

*Primero secretan anticuerpos de tipo IgM (Inmunoglobulina M).

*Dependiendo de los estímulos presentes cambian a otro isotipo de inmunoglobulina, como IgG, IgA o IgE

*Maduración hacia anticuerpos más específicos con alta afinidad contra el antígeno

*Finalmente queda un remanente de la línea de células B producida que actuarán como linfocitos de memoria

En esta respuesta humoral primaria el pico máximo de anticuerpos se suele alcanzar entre los 5 y 10 días de la entrada en contacto con el agente extraño, suele haber una mayor producción de IgM sobre otros isotipos del anticuerpo y suelen ser necesarias altas dosis de infección para desencadenar la respuesta.

La segunda y posteriores veces que el organismo se enfrente al mismo agente agresor, este será reconocido y se producirá una respuesta humoral secundaria que se caracteriza por la activación de los linfocitos B de memoria. Esta respuesta es más rápida y se alcanza el máximo de concentración de anticuerpos aproximadamente en 3 días con una producción mayor de IgG (en algunos casos IgA o IgE) y menos de IgM, es decir, los anticuerpos tienen mayor afinidad por el antígeno. La dosis de

agente infectante requerida para desencadenar la respuesta humoral secundaria suele ser menor y, además, dura más tiempo siendo la caída de anticuerpos en sangre más lenta.

3) LÍNEA DE DEFENSA CELULAR:

INMUNIDAD INNATA Y ADAPTATIVA COMO UN PROCESO ÚNICO

El sistema inmune, tanto innato como el adquirido tiene la capacidad de diferenciar entre las células propias y los agentes externos. La habilidad para detectar la presencia de patógenos es fundamental para la defensa del huésped. Una de las principales diferencias entre ambas respuestas radica en los mecanismos y receptores que utilizan para el reconocimiento inmune. Los receptores de la respuesta innata identifican estructuras moleculares llamados patronesmoleculares asociados a patógenos (del inglés pathogen associated molecular patterns [PAMPs]); ejemplos: glucanos, lipopolisacárido, peptiglicano, ácido lipoteicoico, mananos, ADN bacteriano, ARN de doble cadena, entre otros. Se le ha considerado un proceso primitivo desde el punto de vista evolutivo, aunque se encuentra en plantas y animales. La inmunidad innata está directamente relacionada con la respuesta inflamatoria, la cual es mediada en primer término por macrófagos, leucocitos polimorfonucleares y células cebadas. Los receptores que actúan en los mecanismos adaptativos implican gran variabilidad y rearreglo de ciertos segmentos de genes, proporcionan reconocimiento específico a antígenos extraños, desarrollan memoria inmunológica ante la infección, así como proteínas específicas hacia patógenos, y están mediados principalmente por linfocitos T y B. Ambos sistemas están unidos por el uso de las mismas células efectoras, pero, ¿cómo se relacionan ambos sistemas en la generación de una respuesta inmune adaptativa? Un ejemplo importante lo constituyen aquellos casos en los que la respuesta inmune innata es incapaz de resolver una infección de modo tal que la respuesta inmune adaptativa se hace necesaria. Bajo esta circunstancia, la respuesta innata puede predeterminar al sistema adaptativo con respecto al tipo de infección al que se enfrenta. Este proceso lo realiza a través de la expresión de moléculas coestimuladoras como CD80 y CD86 en la superficie de células presentadoras de antígeno. El sistema inmune innato es capaz de controlar la expresión de ciertas moléculas coestimuladoras, y la inducción de la secreción de citosinas

apropiadas y quimiocinas que regulan el tráfico de linfocitos hacia los sitios efectores adecuados, actuando ambos sistemas de manera conjunta.

SISTEMA INMUNE DE LA MUCOSA

El pulmón y el intestino son las mucosas con el sistema inmune más extenso. En estos tejidos una capa de células epiteliales separa el interior del exterior del cuerpo y en él ocurre una integración de la respuesta inmune en diferentes sitios anatómicos de la mucosa, particularmente con respecto a la respuesta por inmunoglobulina A.

Sitios efectores de la mucosa pulmonar

Antes de tratar de manera específica los mecanismos de respuesta celular de la mucosa pulmonar, es necesario definir la localización de las células T dentro del tejido, así como los órganos y conductos que regulan el movimiento de los antígenos, células presentadoras de antígeno, linfocitos y mediadores solubles involucrados en el control de la respuesta inmune adaptativa. Existen linfocitos locales asociados al pulmón, algunos promueven funciones altamente especializadas, mientras que otros desempeñan funciones comunes en diversos sitios de la mucosa pulmonar. En el pulmón, los ganglios linfáticos mediastinales que drenan el tracto respiratorio inferior son los principales sitios de activación de linfocitos T. También es posible desarrollar tejido linfoide de novo como consecuencia de una infección o inflamación. Un ejemplo de ello es el tejido bronquial pulmonar asociado a tejido linfoide inducido por una infección viral respiratoria. Dichas estructuras parecen ser los sitios donde se inicia o mantiene la respuesta inmune. Una vez activados en los órganos linfoides secundarios, los linfocitos T son capaces de dejar dichos sitios inductivos y migrar a tejidos no linfoides. Esos linfocitos entran a los tejidos no linfoides durante una respuesta inmune primaria, convirtiéndose en las células efectoras de dicha respuesta.Por otro lado, el microambiente en el que se lleva a cabo la presentación de antígenos parece ser exclusivo de cada sitio efector. En el pulmón, las células efectoras se localizan principalmente en el parénquima pulmonar y en las vías aéreas, el cual contiene una estructura de unidades alvéolo-capilares donde se realiza el intercambio gaseoso y está constituido por una capa de células epiteliales y endoteliales, además de un intersticio compuesto por tejido células T, células presentadoras de antígeno y otros tipos celulares de origen hematopoyético. Las células T presentes en el parénquima o lámina propia pulmonar expresan fenotipos efectores o de

memoria, similares a aquéllos descritos en el intestino. Por último, en el tracto respiratorio, los mecanismos de defensa participan a diferentes niveles e incluyen defensa mecánica y los propios de la inmunidad innata y adquirida

RECONOCIMIENTO DE MICROORGANISMOS E INDUCCIÓN DE CITOCINAS

El reconocimiento de microorganismos y la liberación de citocinas, son los eventos iniciales que componen los mecanismos de defensa en el pulmón. Los microorganismos expresan patrones moleculares únicos; por otro lado, el hospedero cuenta con receptores de reconocimiento específicos (TLRs) para detectar estas moléculas asociadas a patógenos, que como consecuencia activavías de señalización intracelular que culminan en la inducción de citocinas proinflamatorias, quimiocinas e interferón tipo I, así como en la maduración de las células dendríticas que inducen la activación del sistema adaptativo. La moscaDrosophila carece de un sistema inmune adaptativo cuya defensa ante una infección está a cargo de los receptores Toll. Se ha identificado una familia de proteínas similares a éstos en ratón y humano, dichos receptores reconocen los diferentes PAMPs. Los TLRs tienen un extremo aminoterminal rico en leucina, responsable del reconocimiento de los PAMPs; y en el extremo carboxiterminal,un dominio receptor de interleucina 1(IL-1) que interviene en el inicio de la señalización intracelular. Dicha señalización culmina en la expresión de varias citocinas que amplifican la defensa innata. Las señales de activación comprenden dos vías principales, a) la primera comienza con la translocación del factor nuclear κB (NF-κB) del citoplasma al núcleo que, a su vez, transactiva varios genes de citosinas que participan en la respuesta. De este modo, los TLRs inician la respuesta del hospedero, p. ej., el TLR4 reconoce lipopolisacáridos de las bacterias gram negativas unidas a CD14, mientras que el TLR2 reconoce componentes de bacterias gram positivas, hongos y Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis); y b) la segunda vía activa las MAP cinasas p38 y la aminoterminal jun (JNK), participa en el incremento de la transcripción y regula la estabilidad del ARNm. Con excepción del TLR3, todos los demás TLRs activan NF-κB y MAP cinasas por medio de receptores de IL-1 asociados a cinasas (IRAKs). Probablemente el descubrimiento de este tipo de moléculas adaptadoras es lo que confiere las bases moleculares de la especificidad de los TLRs. Es importante destacar el papel que juegan las citocinas que

se expresan de manera temprana, y que son producidas en respuesta al reconocimiento mediado por TLRs y promueven la participación de otras células en respuesta a los patógenos. Dos de las más importantes son la IL- 1 y el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α). Los estudios referentes a la IL-1 han demostrado su papel en la inducción y mantenimiento de la respuesta inflamatoria innata.

La infección por Pseudomonas aeruginosa en un modelo murino mostró que la ausencia del receptor de IL-1 (IL-1R) promueve la resolución de la infección, reduciendo la carga bacteriana comparado con el ratón silvestre. Existen tres sistemas de receptores, TLR, IL-1R y TNFR que inducen la translocación al núcleo de NF-κB, así como la transcripción de genes fundamentales en el mantenimiento de la respuesta inmune innata. Una gran variedad de microorganismos inducen la expresión temprana del TNF-α en pacientes y en modelos animales con neumonía, la ausencia del TNF-α impide la eliminación de los microorganismos del pulmón. Aunque el TNF-α no interviene de manera directa en la migración de neutrófilos, regula la expresión de moléculas de adhesión entre los neutrófilos y las células endoteliales, así como de diversas quimiocinas que reclutan leucocitos hacia el sitio de la infección. En modelos murinos, se ha demostrado que la disminución en la expresión de TNF-alfa en tejido pulmonar se asocia con la progresión de la infección por M. tuberculosis.

MACRÓFAGOS ALVEOLARES

Los macrófagos alveolares (MA) son células especializadas que desempeñan un papel fundamental en procesos como homeostasis, remodelamiento tisular, respuesta a agentes externos (partículas orgánicas o inorgánicas) y a patógenos.Una de sus principales características funcionales es que poseen plasticidad fenotípica, la cual puede variar dependiendo de su estado de diferenciacióny del microambiente del órgano en el que se encuentren.

Adicionalmente, expresan diferentes TLRs para el reconocimiento de estructuras asociadas a patógenos. Los MA son células efectoras fundamentales en el control de infecciones pulmonares. Para evitar daño en las células alveolares tipo I y tipo II, resultado del efecto de las sustancias tóxicas inhaladas, los MA se mantienen en un estado de latencia, produciendo niveles muy bajos de citocinas inflamatorias y una capacidad fagocítica disminuida que correlaciona con la reducción en la

expresión del receptor CD11b. Asimismo, son capaces de suprimir el inicio de larespuesta inmune adaptativa por sus efectos sobre las células dendríticas y linfocitos T intersticiales, y se adhieren estrechamente al epitelio alveolar, ligeramente separadas de las células dendríticas intersticiales. En cultivos in vitro de células dendríticas y MA, estos últimos suprimen la activación de los linfocitos T; además, utilizan múltiples mecanismos de supresión de las respuestas mediadas por células T a nivel intraalveolar, incluyendo secreción de factores decrecimiento como TGF-β, liberación de óxido nítrico, IL-10, disminución de expresión de CD80. En sarcoidosis, los MA actúan como células presentadoras de antígeno profesionales. El proceso de sarcoidosis se caracteriza por una acumulación persistente de células T CD4+ con un perfil Th1 en el pulmón. Se ha observado que la interacción entre los MA y las células T es un factor crítico en el inicio de la activación de las células T y su proliferación, conduciendo al desarrollode alveolitis con infiltrados de células T CD4+.Esta interacción depende de la presencia de moléculas coestimuladoras como CD80 y CD86, miembros de la superfamilia del receptor de TNF (CD40 y CD27) y CD72 en las células pulmonares presentadoras de antígenos. En la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) hay evidencia de que los MA liberan más IL-8 y menos TIMP-1 y TGF-β en relación con los MA de fumadores sin EPOC. Los MA participan en el mantenimiento y remodelamiento del tejido pulmonar mediante la producción de factores de crecimiento y citosinas que estimulan la proliferación de fibroblastos ysíntesis de moléculas de matriz extracelular, como la producción de colágena y metaloproteasas de matriz. Otra función importante de los MA es mantener la homeostasis del surfactante pulmonar.

PAPEL DE LAS CÉLULAS T CD8 Y γδ EN LA INMUNIDAD INNATA

Las células T CD8+ desempeñan un papel importante en la inmunidad adaptativa. Recién se les ha atribuido un papel en la inmunidad innata, donde independientemente de la unión del receptor de células T, las células CD8 pueden desarrollar una respuesta contra patógenos secretando ciertas citocinas y eliminando directamente células tumorales. En infecciones pulmonares, un estudiodescribe otra función potencial para las células T CD8 que actúan en la inmunidad innata como la supresión de otras respuestas inmunes. En un modelo experimental con infección por el virus de la influenza se generan células T CD8,

que son capaces de reducir la inflamación de manera antígeno-independiente.Se piensa que esta acción está mediada por IFN-γ que producen las células CD8 que permanecieron en el pulmón tras la resolución de la infección y que actúan de manera independiente al reconocimiento del antígeno. Estudios recientes sugierenque las mismas citocinas que atraen células T CD8 específicas, permiten la localización de células que no son antígeno-específicas para responder en el contexto de la inmunidad innata.

Es posible que la respuesta de estas células T CD8 innatas sea un puente entre la respuesta innata y adaptativa. Otra célula que desempeña un papel importante en la inmunidad innata es la célula T γδ. El concepto que se tiene de esta célula como "primera línea de defensa", "célula regulatoria" o "puente entre la inmunidad innata y adquirida", han dejado claro su importancia dentro de la respuesta inmune. Las células γδ maduras se dividen en distintos subtipos funcionales, los que parecen tener múltiples actividades en la inmunidad innata. En la inmunidad pulmonar, las células γδ intraepiteliales participan en la reparación del tejido pulmonar dañado y su capacidad como presentadoras de antígeno. Estudios realizados en un modelo murino de infección con Listeria monocytogenes se observó que las células Tγδ controlan el desarrollo de la respuesta inflamatoria. En su ausencia, las lesiones al tejido persisten por un período más largo de tiempo y son más severas.También se demostró que los monocitos que responden al proceso inflamatorio maduran una vez que han llegado al sitio de la lesión, proceso que se ve alterado en ausencia de las células Tγδ. Se ha sugerido que estas células no sólo tienen un papel importante en el reclutamiento de monocitos, sino también en la respuesta inflamatoria que acompaña la lesión del tejido. Las células Tγδ intraepiteliales de piel son capaces de reconocer e inducir la proliferación de queratinocitos por medio de la secreciónde un factor de crecimiento después del daño tisular, lo que favorece la reepitelización del tejido.

PRIMERAS ETAPAS DE LA RESPUESTA INMUNE EN PULMÓN: DEL RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO A LA PRESENTACIÓN PARA CÉLULAS T

El primer paso necesario para la activación de las células T en la mucosa pulmonar, es la presentación del antígeno por parte de las células encargadas de este proceso. Los mecanismos de captura de antígeno en

el tejido dependen en parte, de la naturaleza del mismo; p. ej., antígenos proteicos solubles (como algunos alergenos) pueden ser absorbidos de manera pasiva a través de las superficies epiteliales de los tejidos de la mucosa. Muchos alergenos poseen funciones enzimáticas para facilitar su entrada al tejido rompiendo las uniones entre células epiteliales;es decir, las características biológicas del antígeno determinan el modo de acceso al hospedero.

Las células dendríticas son esenciales en la activación de las células T vírgenes en los sitios inductivos de la mucosa pulmonar, están localizadas en regiones específicas de los pulmones formando una red contigua dentro de la lámina propia pulmonar; sin embargo, son raras o están ausentes en las capas epiteliales (con excepción de la tráquea) en condiciones normales. En estado normal existe un tráfico bajo pero constante de células dendríticas inmaduras de los tejidos de la mucosa hacia los ganglioslinfáticos.

La inflamación de la mucosa resulta en un incremento importante del número de células dendríticas activadas, así como otras células presentadoras de antígeno en tejidos no linfoides y su migración hacia los ganglios linfáticos.El incremento de células dendríticas en respuesta a señales inflamatorias, parece ser el resultado del reclutamiento de precursores de células presentadoras de antígeno circulantes inmaduras de la sangre que, posteriormente, se diferencian en un subtipo particular que está determinado por el microambiente inflamatorio que predomina en ese momento. Las células presentadoras pueden captar elantígeno directamente por pinocitosis como las proteínas solubles, o bien por fagocitosis de material particulado. Se piensa que los antígenos particulados son más inmunogénicos e incluyen bacterias intactas o virus, así como material proveniente de células muertas o apoptóticas, o bien complejos inmunes. Algunos microorganismos infectan directamente a algunas células dendríticas u otras células capaces de presentar antígeno, mientras que otros son incapaces de hacerlo. Las células B de memoria antígeno-específicas son también células presentadoras de antígeno potenciales, capaces de reconocerlos por medio de las inmunoglobulinas que se encuentran en la superficie de la célula. Para tal fin, sólo está disponible un número limitado de ellas debido a su localización específica dentro de los órganos linfoides así como en el tejido, lo cual restringe su

capacidad para reestimular a las células T que se colocalizan con las células TCD4+ antígeno-específicas.

Las diferentes subpoblaciones celulares y los componentes moleculares de la mucosa pulmonar constituyen un área extensa en contacto con el exterior encargada de la defensa ante agentes patógenos. Como consecuencia, las células deben tener diversidad funcional, adquiriendo la habilidad para responder a una gran variedad de organismos filogenéticamente diferentes, manteniendo el equilibrio en los procesos dinámicos inflamatorios. Aun cuando existen avances importantes en el entendimiento de los diferentes procesos y moléculas involucrados en los mismos, queda por conocer más acerca de los eventos moleculares que controlan el tráfico y, en particular, la diferenciación celular que permite el establecimiento de las funciones efectoras. La respuesta inmune constituye una red de eventos de origen innato y adaptativo que determinan el tipo e intensidad de la respuesta ante una agresión externa. El conocimiento que se tiene de ella ha variado con los descubrimientos recientes lo que, a su vez, ha modificado significativamente el enfoque terapéutico en el tratamiento de las enfermedades pulmonares.

4) SURFACTANTE Y COMPLEMENTO:

Estructura molecular

La composición del sistema surfactante se ha estudiado sobre todo a partir del análisis del material obtenido de lavados alveolares de pulmones animales. En esos lavados se obtiene una muestra de los componentes presentes en los espacios respiratorios, secretados por los tipos celulares que tapizan las vías aéreas. El surfactante puede considerarse un complejo lipoproteico.

En los pulmones de mamíferos, el 90 por ciento en peso del surfactante corresponde a material lipídico; entre el 8 y el 10 por ciento, a proteínas. Dentro de los componentes lipídicos, los fosfolípidos suponen un 90 por ciento; el resto son lípidos neutros, entre los que destaca una proporción notable de colesterol. Cabe resaltar la presencia, entre los fosfolípidos, de una especie molecular inusual en cualquier otro tejido, la dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), que constituye más del 40 por ciento del surfactante. Las fosfatidilcolinas (PC) son los componentes lipídicos principales en la mayoría de las membranas de las células animales.

La mayoría de las PC de membrana poseen un ácido graso saturado y otro insaturado. Esta combinación de ácidos grasos ofrece propiedades óptimas de fluidez a la temperatura fisiológica, que aseguran que en el seno de la membrana los lípidos y las proteínas puedan moverse y organizarse de una forma dinámica, interaccionar entre sí y con otras moléculas y realizar sus funciones. La DPPC, en cambio, posee dos cadenas de ácido graso saturadas, lo que resulta esencial para la función del surfactante, como se verá más adelante. Tanto es así que los neumocitos poseen rutas metabólicas especiales destinadas a producir estas especies disaturadas que no aparecen en proporción tan elevada en el resto de los tejidos.

Hay otra especie fosfolipídica que aparece en una proporción notable en el surfactante y no en otros tejidos. Se trata del fosfatidilglicerol (PG), un componente frecuente en células vegetales pero no en las membranas de células animales. El PG, como el fosfatidilinositol (PI), es un fosfolípido aniónico, esto es, con una cabeza polar dotada de carga negativa a pH fisiológico. En el surfactante pulmonar, el conjunto de PG y PI puede suponer una proporción de entre el 10 y el15 por ciento en peso. En el surfactante aparecen también una serie de proteínas más o menos específicas: SP-A (del inglés “Surfactant Protein A”),SP-B, SP-C y SP-D. Estas cuatro proteínas se agrupan en dos familias en función de su estructura y propiedades, así como por su participación en los procesos que se desarrollan en los espacios alveolares. SP-A y SP-D son hidrofílicas y forman oligómeros de gran tamaño; pertenecen al grupo de las colectinas y contienen en su estructura dominios con actividad lectina con capacidad de reconocer y unirse a ciertas cadenas oligosacarídicas en presencia de calcio. SP-A y SP-D cumplen funciones fundamentales en los mecanismos de defensa innata del pulmón.

Por otro lado, SP-B y SP-C son polipéptidos catiónicos de tamaño reducido; su elevado carácter hidrofóbico hace que sean solubles en disolventes orgánicos, por lo que se copurifican junto con los lípidos cuando se realiza una extracción orgánica del material surfactante. La proteína SP-B corresponde a un dímero; cada uno de los monómeros (de 79 aminoácidos) proviene de la maduración proteolítica de un precursor proSP-B de 358 residuos. SP-C tiene sólo 35 residuos; resulta del procesamiento de un precursor de casi 200 aminoácidos. La estructura de los precursores proSP-B y proSP-C está probablemente optimizada para proteger la secuencia activa de las proteínas hasta el momento y

localización en que éstas deben ensamblarse en el surfactante. Una vez integradas, SP-B y SP-C desarrollan una función fundamental en la modulación de las propiedades biofísicas de los lípidos del surfactante.

Función estructural: El problema de la tensión superficial

La necesidad de un sistema surfactante surge en el momento de la evolución en que se establece la respiración aérea. En los animales acuáticos, la superficie de contacto entre el organismo y el entorno responde esencialmente a las propiedades de una interfase líquido- líquido, a través de la cual las moléculas pueden difundir, entrar o salir del organismo en función de las interacciones moleculares con las estructuras de frontera.

La salida a tierra de los vertebrados supone la aparición de una frontera física, la interfase aire-líquido, con propiedades químico-físicas especiales que no pueden soslayarse, como la existencia de tensión superficial. Las moléculas de agua en fase líquida establecen entre sí una serie de interacciones polares muy dinámicas, que están intercambiándose de manera continua. El componente energético de esas interacciones en el seno de la fase acuosa se encuentra equilibrado en todas las direcciones del espacio. Sin embargo, las moléculas de agua que se hallan en la superficie, en contacto con el aire, sólo pueden establecer interacciones con las moléculas de agua de la fase acuosa. Esas moléculas superficiales se hallan, por tanto, sometidas a un componente neto cohesivo con el resto de las moléculas de la fase acuosa.

El fenómeno descrito significa que la apertura o ampliación de una interfase aire-agua entraña un coste energético, correspondiente a las interacciones que las moléculas de agua no pueden establecer una vez trasladadas a la superficie. Esta energía, la tensión superficial, es del orden de 17 mcal/m2 (70 mN/m) para el agua pura a 25 C°. El lector puede imaginarse fácilmente el efecto, si recuerda lo que cuesta abrir una bolsa de plástico mojada: exactamente el trabajo necesario para compensar la tensión superficial de la superficie abierta. Traslademos el problema a la superficie respiratoria del pulmón.

Hemos aludido a la notable extensión de la superficie necesaria para el intercambio gaseoso. Esta superficie posee además otras dos características críticas. La primera es que está “mojada”: sobre el epitelio

alveolar existe una fina capa acuosa capilar, exudada desde el líquido intersticial. La segunda es que la superficie cambia de extensión cíclicamente, como consecuencia de la dinámica respiratoria que hace que durante la inspiración los pulmones se inflen (máxima extensión de la superficie alveolar) y se vacíen en la espiración (mínima superficie alveolar).

Del mismo modo que cuesta trabajo abrir una bolsa mojada, el pulmón necesitaría una aportación continua de energía para vencer la tensión superficial que se opone a la apertura de los espacios alveolares en cada inspiración. Los alvéolos pulmonares difieren en tamaño. No todos se vacían y llenan de manera simultánea, con los problemas físicos que eso conlleva. La presión que tiende a cerrar un alvéolo idealmente esférico, como consecuencia de la tensión superficial, está definida por la Ley de Laplace, P = 2γ/r, donde P corresponde a la presión de vaciado de la cámara esférica, γ a la tensión superficial y r al radio de curvatura del alvéolo.

Cuanto mayor es γ y menor r, mayor es P, la tendencia al cierre o colapso del alvéolo. Según este modelo, si dos alvéolos de diferente tamaño están conectados, existiría una diferencia de presión que conduciría al vaciado del menor sobre el mayor, lo que podría llevar al colapso progresivo de los espacios aéreos pulmonares.

A partir de las consideraciones anteriores pueden comprenderse los beneficios de la producción en el pulmón de un sistema tensioactivo, es decir, de un sistema que reduce la tensión superficial. Las moléculas tensioactivas presentan una estructura anfipática: contienen a la vez una parte hidrofílica y otra hidrofóbica. Ello facilita la orientación de las moléculas en la interfase aire-líquido, de forma que ofrecen la parte hidrofílica al establecimiento de interacciones polares con el agua y dirigen la parte hidrofóbica hacia el aire. Cuantas más moléculas de tensioactivo se sitúan en la interfase, mayor número de moléculas de agua son liberadas a la fase acuosa y menores la tensión superfi cial. Compuestos típicamente tensioactivos son los detergentes, cuyas propiedades se basan en el carácter anfi pático de su estructura.

La capacidad tensioactiva de los detergentes conduce a la formación de espumas, consecuencia de la estabilización de grandes extensiones de interfase aire-líquido. Volviendo al ejemplo de la bolsa de plástico mojada,

el lector puede comprobar que, si a la bolsa mojada se le añaden unas gotas de detergente, ésta puede abrirse una y otra vez sin gran esfuerzo.

El surfactante pulmonar constituye el sistema tensioactivo optimizado evolutivamente en el epitelio alveolar para minimizar la energía necesaria para mantener abiertos los espacios aéreos respiratorios. Los principales agentes tensioactivos del surfactante son sus componente fosfolipídicos, con capacidad para formar películas interfaciales gracias a su estructura anfipática. Los fosfolípidos del surfactante, una vez secretados por los neumocitos de tipo II a los espacios aéreos, se adsorben a la interfase aire-agua, donde reducen la tensión superficial.

El surfactante pulmonar tiene una propiedad que lo convierte en un tensioactivo extremadamente eficaz: el descenso que produce en la tensión superficial es tanto mayor cuanto más se reduce el volumen de los alvéolos durante la espiración. Merced a ese fenómeno, la relación γ/r persiste constante y no hay diferencias de presión que tiendan al colapso de los alvéolos.

La razón de ese fenómeno es la casi absoluta insolubilidad de los lípidos del surfactante en la fase acuosa. Conforme se reduce la superficie respiratoria durante el vaciado pulmonar, las moléculas fosfolipídicas quedan confinadas en una extensión de interfase progresivamente menor; aumenta, por tanto, su concentración y se reduce la tensión superficial al excluirse un mayor número de moléculas de agua de la superficie.

La presencia de un fosfolípido disaturado (DPPC) como elemento tensioactivo principal del surfactante resulta muy ventajosa. A diferencia de lo que ocurre con las cadenas insaturadas, donde los dobles enlaces fuerzan la presencia de acodamientos, las cadenas de ácidos grasos saturados pueden adoptar configuraciones casi lineales.

Así, en los momentos de máxima compresión de la superficie respiratoria (al final de la espiración), las moléculas de DPPC pueden empaquetarse densamente en la interfase, haciendo descender la tensión superficial hasta valores inferiores a 2mN/m. Esa drástica reducción de la tensión superficial impide que los alvéolos se colapsen y permite que vuelvan a abrirse sin esfuerzo al iniciarse la inspiración.

Los fosfolípidos insaturados no serían tan eficaces, pues los acodamientos de sus cadenas de ácido graso impondrían un límite al máximo

empaquetamiento posible durante la compresión. (Una película interfacial de palmitoiloleoilfosfatidilcolina, POPC, una especie habitual en las membranas de la mayoría de los tejidos, no puede alcanzar tensiones superficiales inferiores a 20 mN/m, lo que sería insuficiente para estabilizar el pulmón.)

Hemos visto que la DPPC es un tensioactivo muy eficaz. Sin embargo, algunas de las propiedades fisicoquímicas que le permiten relajar la tensión superficial hasta valores casi nulos son contraproducentes para una formación suficientemente rápida de películas tensioactivas interfaciales. La longitud y el carácter disaturado de las cadenas de ácido graso de la DPPC hacen que, a temperatura fisiológica, el fosfolípido no adopte un estado fluido sino un estado semirrígido (gel). En esas condiciones, la DPPC no tiende a transferirse a la interfase aire-líquido, proceso imprescindible para reducir la tensión superficial.

Por ese motivo, el surfactante no puede consistir en DPPC pura y entran en juego el resto de las especies lipídicas del surfactante y sobre todo, las proteínas hidrofóbicas SP-B y SP-C. Cuando los neumocitos sintetizan el surfactante, éste se dispone y almacena en estructuras de tipo bicapa, como ocurre con la mayoría de los sistemas fosfolipídicos celulares. Tales bicapas lipídicas, que contienen un 50 por ciento de DPPC, constituyen el material que es secretado por los neumocitos a la fina película acuosa del epitelio respiratorio. La fracción de fosfolípidos insaturados contribuye a fluidificar las membranas ricas en DPPC para que transiten con mayor facilidad hasta la interfase. Las proteínas SP-B y SP-C son los verdaderos catalizadores de la transferencia de las moléculas tensioactivas, fundamentalmente la DPPC, desde las estructuras lipoproteicas en que el surfactante se secreta hasta la interfase aire-líquido alveolar.

Se desconocen en gran medida los mecanismos moleculares mediante los cuales operan esas proteínas. Nuestro grupo de investigación viene trabajando en su elucidación desde hace años. Se ha determinado que la acción de esas proteínas requiere la presencia del PG, el fosfolípido aniónico del surfactante, probablemente mediante la formación de un complejo específico entre las proteínas, de carácter catiónico, y este fosfolípido. Según el modelo en boga, las proteínas hidrofóbicas del surfactante participan en tres procesos.

Por un lado, establecen interacciones entre las estructuras secretadas del surfactante y las películas interfaciales, como paso previo a la

transferencia de lípidos tensioactivos a la interfase. Por otro, perturban la estructura de las bicapas favoreciendo la formación de los intermedios necesarios para que las moléculas de DPPC pasen a la interfase. Y además, cuando se produce la compresión de la superficie respiratoria (espiración), las proteínas hidrofóbicas estabilizan la película interfacial en el estado que reduce al máximo la tensión superficial. Cuando la interfase vuelve a expandirse (inspiración), las proteínas facilitan una reextensión adecuada de las moléculas lipídicas, para que vuelva a formarse la película tensioactiva preparada para un nuevo ciclo respiratorio.

Una idea del carácter esencial de SP-B y SP-C lo da el efecto fisiológico de mutaciones que conducen a la desactivación de los genes que codifican estas proteínas. La desactivación del gen de la SP-B (bien en modelos animales “knock-out” o debido a mutaciones naturales) permite el desarrollo fetal a término, pero causa la aparición de un fallo respiratorio agudo, irreversible y letal, en el momento del nacimiento cuando debe establecerse la respiración aérea, debido a la imposibilidad de mantener los pulmones abiertos. Es la dramática consecuencia de la falta de un surfactante en la interfase aire-líquido y la acción inexorable de la tensión superficial. Un cuidadoso examen de esos casos revela que la falta del producto de expresión del gen de SP-B va acompañada de la ausencia de SP-C. Ello indica que, aunque ambas proteínas proceden de genes distintos, el procesamiento de los precursores hasta las formas maduras funcionales está interconectado. En los casos en que se ha desactivado la expresión del gen de la SP-C, los neonatos (que poseen al menos SP-B en sus pulmones) sí logran establecer la interfase respiratoria al nacer, pero desarrollan a largo plazo problemas respiratorios crónicos, en muchos casos también letales, como consecuencia, al menos en parte, de una estabilización defectuosa de la superficie respiratoria.

Evolución del sistema surfactante

Un sistema surfactante primitivo de composición fundamentalmente fosfolipídica recubre la superficie del epitelio digestivo de todos los vertebrados. Ese surfactante no tiene una función biofísica tan refinada como el pulmonar, pero podría ser un vestigio de un surfactante primigenio, elaborado por los tejidos epiteliales, que pueden considerarse superficies de frontera. Más sugerente es la existencia de proteínas filogenéticamente relacionadas con las proteínas SP-A y SP-B del surfactante pulmonar, en el epitelio de la vejiga natatoria de los peces. La

vejiga natatoria no es más que un saco de aire que se infla o desinfla para regular la flotabilidad.

Cuando los peces se sumergen a cierta profundidad, la vejiga se cierra debido a la presión hidrostática; cuando los peces ascienden, vuelve a llenarse de aire. Ello sugiere que el sistema surfactante podría haberevolucionado como tensioactivo en ese epitelio, con el objetivo de facilitar la apertura de esa primera interfase aire-líquido. Los peces pulmonados, primeros vertebrados con capacidad para establecer respiración aérea, habrían utilizado ese órgano, ese epitelio y ese sistema tensioactivo, para desarrollar la base anatómica y fisiológica del pulmón. En el pulmón de los anfibios, reptiles y aves aparece un surfactante cuya composición difiere en cierta medida del surfactante de los mamíferos, pero cuya función principal sería también mantener los espacios aéreos abiertos al intercambio gaseoso durante la dinámica respiratoria.

Fisiopatología

La falta de un sistema surfactante operativo conduce a problemas respiratorios severos, como consecuencia de la dificultad para mantener abiertos los espacios pulmonares. Es lo que puede ocurrir a los niños que nacen prematuramente antes de la semana 35 de gestación. El surfactante es uno de los últimos sistemas en madurar a lo largo del desarrollo fetal; lo hace cuando el feto se está preparando para el parto, momento en que debe cambiar su forma de obtener el oxígeno (no será nunca más a través del cordón umbilical y sí a través del epitelio pulmonar).La síntesis y acumulación de DPPC, el principal componente tensioactivo del surfactante, se dispara alrededor de la semana 35 de gestación, pocas semanas antes del nacimiento. También en esas últimas semanas se dispara la síntesis de PG y de las proteínas específicas del surfactante. Cuando un bebé nace antes de que sus pulmones dispongan de un surfactante funcional, tiene enormes dificultades para desalojar el líquido amniótico que rellena sus pulmones y poder respirar a través de ellos. Si se fuerza la ventilación de sus vías aéreas, la fragilidad de los tejidos en esas primeras horas de vida desencadena múltiples problemas derivados del daño pulmonar asociado.

El umbral de supervivencia de los recién nacidos prematuros experimentó un aumento espectacular a finales del decenio de los ochenta del siglo pasado, cuando se comprobó que bastaba administrar a esos niños con

pulmones inmaduros, en el momento justo de su nacimiento, una dosis de material surfactante exógeno; ello les permitía abrir sus pulmones sin dificultad y hacía que el inicio de la ventilación pulmonar estimulara la producción de su propio surfactante. La terapia con surfactante exógeno es hoy una técnica rutinaria en los servicios de neonatología de los grandes hospitales.

La mayoría de las preparaciones de surfactante que se utilizan con este fin son de origen animal; contienen distintas mezclas fosfolipídicas, más las proteínas hidrofóbicas SP-B y SP-C. Un reto de la investigación actual en esta área es la producción de proteínas hidrofóbicas humanas de origen recombinante para desarrollar surfactantes artificiales “humanizados”. Otras disfunciones patológicas del sistema surfactante no tienen todavía una fácil solución. Existen numerosas alteraciones de muy diverso origen que generan daños en el tejido pulmonar, en niños y en adultos, asociados con frecuencia a procesos de inflamación y a la liberación a los espacios alveolares de componentes plasmáticos (edema). Ello conduce a la desactivación del sistema surfactante, lo que origina los problemas de mecánica respiratoria mencionados, que pueden agravarse cuando se fuerza la apertura de las vías aéreas mediante ventilación asistida. El síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS), que se desarrolla como consecuencia del daño pulmonar, constituye la principal causa de mortalidad y morbilidad en las unidades de cuidados intensivos de nuestros hospitales.

La administración de un material surfactante exógeno a pacientes afectados produce sólo un efecto transitorio, entre otras razones porque este material resulta también inactivado. El estudio de los mecanismos moleculares de la acción surfactante y de su inhibición por agentes fisiopatológicos es, por tanto, una prioridad en esta área de investigación, ya que ha de permitir el diseño y producción de nuevos materiales surfactantes exógenos, resistentes a la inactivación, de potencial aplicación terapéutica en medicina respiratoria.

CONCLUSIONES

El sistema de defensa pulmonar está constituido por un gran número de mecanismos que interaccionan entre si conformando un complejo entramado cuyo resultado final es la eliminación de partículas potencialmente nocivas de la vía aérea. Desde las barreras anatómicas que evitan el paso de elementos exógenos y los sistemas de transporte que expulsan los que han penetrado, hasta la respuesta inmunológica tanto innata como adquirida compuesta por múltiples factores humorales y celulares, los distintos mecanismos de defensa pulmonar pretenden mantener el pulmón sano, limpio y estéril.

Las diferentes subpoblaciones celulares y los componentes moleculares de la mucosa pulmonar constituyen un área extensa en contacto con el exterior encargada de la defensa ante agentes patógenos. Como consecuencia, las células deben tener diversidad funcional, adquiriendo la habilidad para responder a una gran variedad de organismos filogenéticamente diferentes, manteniendo el equilibrio en los procesos dinámicos inflamatorios. Aun cuando existen avances importantes en el entendimiento de los diferentes procesos y moléculas involucrados en los mismos, queda por conocer más acerca de los eventos moleculares que controlan el tráfico y, en particular, la diferenciación celular que permite el establecimiento de las funciones efectoras. La respuesta inmune constituye una red de eventos de origen innato y adaptativo que determinan el tipo e intensidad de la respuesta ante una agresión externa. El conocimiento que se tiene de ella ha variado con los descubrimientos recientes lo que, a su vez, ha modificado significativamente el enfoque terapéutico en el tratamiento de las enfermedades pulmonares.

BIBLIOGRAFIA

Mecanismo de defensa pulmonar file:///C:/Users/Saavedra/Downloads/mecanismos-de-defensa-pulmonar.pdf

file:///C:/Users/Saavedra/Downloads/mecanismo-de-defensa-pulmonar-2.pdf

Ortiz R, Guillerm. Awad C, Carlos Enrique. Camacho de V, Andrés. Mecanismos y defensa del aparato respiratorio. Fundamentos de medicina en neumología 2007. Edición 6: págs. 88-95

http://sistemarespiratorio.weebly.com/mecanismo-de-defensa.html

http://es.slideshare.net/danielaclavijo3785/mecanismos-de-defensa-del-aparato-respiratorio