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SEMINARIO:

Estatinas en la salud y enfermedad

cardiovascular

Carlos R. Mejía Chew

R2 Medicina Interna

ESTATINAS EN LA SALUD Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

Agenda

1. Epidemiología

2. Historia

3. Propiedades farmacológicas

4. La evidencia y su aplicación clínica

Actualidad de una pandemia

WHO report Global atlas on cardiovascular disease prevention and control. 2011

2008: 17.3 millones muertes por ECV

23.6 millones

2030

WHO report Global atlas on cardiovascular disease prevention and control. 2011

TOP 10: factores de riesgo cardiovascular

Dislipemia en España

DISTRIBUCIÓN POBLACIONAL DE COLESTEROL TOTAL, HDL-C Y LDL-C

ESTUDIO DARIOS

M. Grau et al. Rev Esp Cardiol. 2011;64(4):295–304

23,5%

24,7%

24,8%

23,2%

Monitorización Ambulatoria de la Presión Arterial

(1993-2011)

Colaboración Hospital – Atención Primaria.

1344 sujetos de 31 a 70 años

Dislipemia 51%

Estudio MADRIC

Dislipemia en Madrid

Datos de la unidad de riesgo vascular. HULP.


Agenda

1. Epidemiología

2. Historia



Nace una solución

1971

1973

1977 ML-236B

Uso compasivo de Mevastatina

HMG-CoA reductasa microbiano

1980

Toxicidad…en perros

Cronología de una familia

MEVASTATINA

LOVASTATINA Mevacor ® Merck 1987

PRAVASTATINA Pravachol ®BMS 1991

SIMVASTATINA Zocor ® Merck 1991

FLUVASTATINA Lescol ® Novartis 1993

ROSUVASTATINA Crestor ® Aztra Zeneca 2003 PITAVASTATINA

Alipza ® Esteve 2011

ATORVASTATINA Lipitor ® Pfizer 1996

CERIVASTATINA Baycol ® Bayer1997-2001


Agenda

1. Epidemiología

2. Historia



Mecanismo de Acción

Farmacocinética pragmática

García-Sabina A, et al. Consideraciones específicas en la prescripción e intercambio terapéutico de estatinas.

Farm Hosp. 2011. doi:10.1016/j.farma.2011.02.010

…entonces? ESTATINA CYP3A4 CYP2C9 P-gp OATP1B1 INDICACIÓN

Lovastatina Ketoconazol

Itraconazol

Macrólidos

Verapamilo

Diltiazem,

Rifampicina

Carbamazepina

Amiodarona

Itraconazol

Diltiazem

Verapamilo

Inhibidores

de Proteasa

Simvastatina

Atorvastatina

Pravastatina

Ciclosporina,

Eltrombopag

Gemfibrozilo

VIH con IPs

Rosuvastatina

Fluvastatina Fluconazol Tx renal

VIH con IPs

Pitavastatina

Efecto hipolipemiante

García-Sabina A, et al. Consideraciones específicas en la prescripción e intercambio terapéutico de estatinas.

Farm Hosp. 2011. doi:10.1016/j.farma.2011.02.010

Estatinas y descenso de LDL-c

0

- 10

- 20

- 30

- 40

- 50

- 60

- 70

R

O

S

U

V

A

S

T.

63%

40mg

57%

80mg

A

T

O

R

V

A

S

T. 46%

80mg

S

I

M

V

A

S

T. 41%

4mg

P

I

T

A

V.

40%

80mg

L

O

V

A

S

T. 34%

80mg

P

R

A

V.

31%

80mg

F

L

U

V

A.

Smith MEB, et al. Update 5. Portland: Oregon Health & Science Unversity, Nov 2009.

(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books(NBK47273/pdf/TOC.pdf.)

(%)

Hansson GK. NEJM 2005;352:1685-95.

OXIDACION

Moléculas LIPIDICAS inflamatorias

Intima arterial

Moléculas de adhesión

1

2

…en resumen


Agenda

1. Epidemiología

2. Historia



• Las estatinas reducen significativamente la

morbimortalidad cardiovascular en prevención

primaria

Ensayos con estatinas: Prevención primaria

Nicholls SJ and Lundman Pia. Practical Aproach to Diagnosis & Management of Lipid Disorders.

Copyright © 2011 by Jones and Bartlett Publishers, LLC

CARDS: Atorvastatina y eventos CV en pacientes con Diabetes.

Reducción del riesgo relativo: 37% (IC del 95%: 17% al 52%): P = 0.001

Años

328

305

694

651

1074

1022

1361

1306

1392

1351

Atorva

Placebo

1428

1410

Placebo

127 eventos

Atorvastatina

83 eventos Rie

sg

o a

cu

mu

lad

o (

%)

0

5

10

15

0 1 2 3 4 4,75

Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.

-37%

Al inicio A los 24 meses N = 349 pacientes

ROSUVASTATINA 40 mg

Descenso medio de LDL: 53.2%

LDL-col 130 mg/dL 60 mg/dL

Ensayos con estatinas: Prevención secundaria

Nicholls SJ and Lundman Pia. Practical Aproach to Diagnosis & Management of Lipid Disorders.

Copyright © 2011 by Jones and Bartlett Publishers, LLC

Relación entre LDC-c y la tasa de eventos cardiovasculares en varios ensayos con estatinas

30

25

20

15

10

5

0

0 70 90 110 130 150 170 190 210

LDL-C (mg/dL)

HPS

CARE

LIPID LIPID

CARE

HPS Even

t (%

)

Statin

Placebo

4S

4S

TNT (atorvastatina 80 mg/d)

TNT (atorvastatina 10 mg/d)

LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.

WHS (15,745)

Supervivencia sin ECV

en mujeres utilizando LDL-c y PCRas

1,00

0,99

0,98

0,97

0,96

C-LDL bajo, PCRs baja

C-LDL alto, PCRs alta

C-LDL alto, PCRs baja

C-LDL bajo, PCRs alta

Ridker PM et al. N Engl J Med 2002; 347: 1557–65.

0

Probabilidad de supervivencia sin ECV

Mediana del C-LDL = 124 mg/dL

Mediana de la PCR = 1.5 mg/L

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

C-LDL

Varia

ció

n m

ed

ia

resp

ecto

del

valo

r b

asal

(%

)

50%

*Valor de p a la finalización del estudio (48 meses) = 0,34

C-HDL

4%

p < 0,001

p < 0,001

17%

p < 0,001

TG PCRas

37% p < 0,001

JUPITER: Variaciones de LDL, HDL,

TG y PCRas, con respecto a cifras basales

Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-207.

HR 0.56, 95% CI 0.46-0.69

P < 0.00001

251 / 8901

JUPITER: Variable principal

- 44%

Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-207.

2 años 4 años 5 años

NNT 95 31 25

142 / 8901

- Cada reducción de 40 mg/dl de LDL-c se

asocia a una 22% en la morbimortalidad

CV

- Una LDL-c ≤ 70 mg/dl o una reducción

del 50% del valor basal proporcionan el

mejor beneficio para la reducir la

aparación de ECV

New Yorker . May 7, 2007.

ALT >3 × valor de referencia: Frecuencia según la reducción del C-LDL1,2

Elevación persistente es toda elevación >3 x LSN en 2 ocasiones sucesivas

1. Brewer H Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29K

Daño hepatocelular

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

20 30 40 50 60 70

Reducción del C-LDL (%)

Fluvastatina (20, 40, 80 mg)

Rosuvastatina (5, 10, 20, 40 mg)

Lovastatina (20, 40, 80 mg)

Atorvastatina (10, 20, 40, 80 mg)

Simvastatina (40, 80 mg)

Inci

de

nci

a d

e A

LT >

3×

LSN

(%

)

Miopatia

CK >10 x valor de referencia : Frecuencia según la reducción del C-LDL1,2

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

20 30 40 50 60 70

Reducción del C-LDL (%)

Inci

den

cia

de

CK

> 1

0 ×

LSN

(%

)

Rosuvastatina (5, 10, 20, 40 mg)

Pravastatina (20, 40 mg)

Atorvastatina (10, 20, 40, 80 mg)

Simvastatina (40, 80 mg)

1. Brewer H Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29K

0.25 0.5 1.0 2 4

WOSCOPS Pravastatina

HPS Simvastatina

ASCOT-LLA Atorvastatina

JUPITER Rosuvastatina

PROVE-IT Atorvastatina VS Pravastatina

0.70 (0.50–0.98)

1.20 (0.98–1.35)

1.20 (0.91–1.44)

1.11 (0.67–1.83)

1.25 (1.05–1.54)

Estatina MEJOR Estatina PEOR

HR (95% CI)

PROSPER Pravastatina 1.34 (1.06–1.68)

Diabetes mellitus

Diabetes mellitus


Agenda

1. Epidemiología

2. Historia



Rev Esp Cardiol. 2011;64(12):1168.e1-e60

European Heart Journal (2011) 32, 1769–1818

Estratificación del riesgo

GRADO DE RIESGO SCORE SITUACIÓN CLÍNICA

MUY ELEVADO ≥10% - Enfermedad cardiovascular: SCA, ACVA, edema agudo del pulmon (EAP) - DM 2 - DM 1 con lesión a órgano diana (microalbuminuria) - ICR estadio ≥3 (<60mL/min/1.73 m2)

ELEVADO ≥5% - < 10% -Hiperlipidemia familiar -Hipertensión severa

MODERADO ≥1% - 5% + Historia familia de ECV prematura, obesidad abdominal, sedentarismo, niveles de HDL-C, TG, hs-CRP, Lp(a), fibrinogen, homocysteine y apo B

BAJO < 1%

Guías ESC/EAS 2011: Objetivos en el paciente de alto riesgo CV

Para los pacientes de muy

alto riesgo el objetivo de c-

LDL es < 70 mg/dL o una

reducción ≥ 50% desde el

valor basal.

Reiner Z et al. European Heart Journal (2011) 32, 1769–1818

50%

Dislipemia / Ictus

Dislipemia / Arteriopatía periférica

Dislipemia / Diabetes

Diabetes y estatinas. HULP PLANTA Pacientes

ingresados (*) Pacientes con DM2

Recibe estatina en el HULP

1 23 5 2

2 24 8 4

3 18 3 2

4

19 5 1

5 26 5 1

TOTAL 110 26 10

Tomado de las historias clínicas de ingreso y los datos de prescripción de la unidosis el lunes 20/02/2012.

*Número de pacientes que tenían todos los datos en la historia clínica

Dislipemia / Adulto mayor

Dislipemia / VIH

Dislipemia / Autoinmunes

Hipercolesterolemia familiar

HCF sin ECV = LDL < 100

HCF con ECV = LDL <70

EPS. Nº1580, 07.01.07. pag. 26.

Masana L, Plana N. Med Clin (Barc) 2010;135:120-3.

Opciones terapéuticas para reducir c-LDL, en función de c-LDL basal y objetivo final

LDL

Inicial

(mg/dL)

LDL

<130

mg/dL (% reducc)

LDL

<70

mg/dL (% reducc)

LDL

<100

mg/dL (% reducc)

S2

0

S4

0

S8

0

P4

0

R10

R20

F8

0

A1

0

A2

0

A4

0

A8

0

R5

A10

+

EZ

A20

+

EZ

A40

+

EZ

A80

+

EZ

R10

+

EZ R40

F80

+

EZ

P40

+

EZ

S10

+

EZ

S20

+

EZ

S40

+

EZ

S80

+

EZ

R5

+

EZ

R20

+

EZ

R40

+

EZ

Costo de las estatinas Estatina Menor precio (EU) Precio más alto

(EU) Costo diario

(EU/día)

Fluvastatina (80mg)

20,70 (28) 34,78 (28) 0.74-1.24

Pravastatina (40mg)

20,84 (28) 29,77 (28) 0.74-1.06

Lovastatina (40mg)

4,85 (30) 9,44 (28) 0.16-0.34

Simvastatina (40mg)

5,14 (28) 7,37 (28) 0.18-0.26

Atorvastina (80mg)

37,68 (28) 53,97 (28) 1.35-1.93

Rosuvastatina

(20mg)

---------------------- 38,92 (28) 1.39

Pitavastatina (4mg)

---------------------- 42,80 (28) 1.53

Medimecum 2011.


Agenda

1. Epidemiología

2. Historia



Conclusiones

Estatinas: recurrencia

“Más allá de la reducción de colesterol”

-Posible relevancia clínica sobre el

endotelio vascular

Accidentes

cardiovasculares

ACVA

Complicaciones de

revascularización

Arteriopatía periférica

Conclusiones

Prevención primaria sin factores de

riesgo cardiovascular:

– Rosuvastatina

Uso rutinario en prevención primaria sin

factores de riesgo cardiovascular?

Potencial efecto diabetogénico…

Perspectivas a futuro

Relación inversa entre concentración de C-HDL y riesgo de

cardiopatía coronaria en todos los niveles de C-LDL

C-LDL

Rie

sg

o r

ela

tivo

de

card

iop

atí

a c

oro

nari

a

2,6 mmol/L 4,1 mmol/L

2,2 mmol/L 0

0,5

1,0

1,5

2,0

3,0

2,5

1,7 mmol/L

1,2 mmol/L

0,6 mmol/L

5,7 mmol/L

C-HDL

Estudio Framingham

C-HDL=colesterol de lipoproteínas de alta densidad; C-LDL=colesterol de lipoproteínas de baja densidad

Kannel WB. Am J Cardiol. 1987;59:80A–90A.

Perspectivas a futuro

Riesgo residual en pacientes que reciben

sólo estatinas

Énfasis en la reducción del LDL-C

Nuevos tratamientos para aumentar el

HDL-C con buena tolerabilidad y sin

interacciones (inhibidores de la CEPT?)

Definir y alcanzar el HDL-C óptimo

Volcán Pacaya, Guatemala

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