Servicio de Obstetricia y Ginecología Hospital ... · de la diabetes gestacional Dra. Sánchez...

Clase de Residentes 2011 Actualización en el tratamiento de la diabetes gestacional

Dra. Sánchez Ruiz / Dr. Barranco Armenteros - 1 -

Servicio de Obstetricia y Ginecología Hospital Universitario

Virgen de las Nieves Granada

ACTUALIZACIÓN EN EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES GESTACIONAL. Rocío Sánchez Ruiz

14 de Abril de 2011

INTRODUCCIÓN

Concepto:

Se define diabetes gestacional (DG) como una alteración de la

tolerancia a la glucosa, de severidad variable, que se reconoce por primera vez

durante la gestación. Esta definición es independiente de que pudiera existir

con anterioridad al embarazo, de las semanas de gestación al momento del

diagnóstico, de que requiera insulina para su control o de que persista después

del embarazo.(1)

Todo ello contribuye a que dentro de dicho cuadro se incluyan pacientes

con distintos grados de afectación metabólica, evolución, repercusiones y

pronóstico. Por esto, la diabetes gestacional ha de reclasificarse

definitivamente tras el parto.

Prevalencia:

La revisión de la literatura médica internacional presenta cifras muy

dispares, desde el 1,4% hasta el 16,1%. Este hecho se debe a las diferencias

en la prevalencia de la enfermedad de los grupos étnicos estudiados, y

fundamentalmente a las distintas estrategias y criterios diagnósticos utilizados.

En un estudio multicéntrico español se encontró una prevalencia de 8,2% de

DG(2). En las últimas décadas se ha detectado un aumento importante por el

incremento en el peso y en la edad media materna.



ACTUALIZACIÓN EN LOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LA DIABETES

GESTACIONAL

En cuanto a los criterios diagnósticos, los más utilizados han sido los de

la OMS y los de O´Sullivan, que inicialmente fueron definidos a partir de los

valores de glucosa en sangre total(3). Posteriormente, los valores fueron

adaptados a la glucosa en plasma de sangre venosa, transformación que

Carpenter y Coustan (CC) demostraron como inexacta ya en 1982(4). Sin

embargo, las recomendaciones de las Internacional Workshop – Conferences

sobre DG no cambiaron hasta el año 1998, con los resultados del Toronto

TriHospital Gestational Diabetes Project(5). Según este estudio, la morbilidad

en las mujeres con DG “según los criterios CC” estaba claramente aumentada

con respecto a la aplicación de los criterios clásicos, que consideraban a

mujeres con morbilidad derivada de la DG como no diabéticas (menos

restrictivos). Pero la aplicación de estos criterios más laxos deba lugar a un

problema: tras la aplicación de los criterios CC se incrementaba en un 50% la

prevalencia inicial del 3,8% de DG en la población objeto del estudio.

Cuando el 4º Workshop recomendó la adopción de los criterios CC, el

Grupo Español de Diabetes y Embarazo (GEDE) se preguntó qué

implicaciones tendría en nuestro medio la aplicación es estos nuevos criterios.

Éste fue el origen del estudio multicéntrico español sobre el posible impacto de

la aplicación de los criterios CC. Los resultados confirmaron la alta prevalencia

de DG según los criterios clásicos del NDDG (National Diabetes Data Group;

que recoge las recomendaciones diagnósticas clásicas de O´Sullivan); 8,8%,

que aumentaría aún más, hasta un 11,6%, con la aplicación de los criterios

CC. Esta alta prevalencia era concordante con lo descrito en otros estudios en

los que la prevalencia en las mujeres de origen mediterráneo era más alta que

en las de origen nórdico. Por lo que respecta a la morbilidad perinatal, las

mujeres con DG “sólo según CC” únicamente presentaban un aumento en dos

de las siete variables secundarias. La conclusión fue que, en nuestro medio,

NO era necesario adoptar los criterios CC (2).



Por otra parte, la crítica principal a los criterios diagnósticos clásicos de

DG es que no son específicos para la gestación, y que fueron validados por la

evolución materna a diabetes mellitus tipo 2 (criterios de O´Sullivan o del

NDDG). Como el principal objetivo del diagnóstico y del tratamiento de la DG

es la prevención de la morbilidad perinatal, se diseñó el estudio HAPO

(Hyperglycemia and Pregnancy Outcome) para definir la relación entre el nivel

de glucosa materna y resultados neonatales en más de 23.000 mujeres(6). La

publicación constató, como se esperaba, que la relación de la glucemia

materna basal y tras una sobrecarga oral de glucosa con la morbilidad

neonatal es continua. En las recomendaciones diagnósticas que se derivan

del estudio se indican los puntos de corte recomendados para el diagnóstico,

que se han definido como las cifras de glucemia a partir de las cuales la

morbilidad es 1,75 veces superior a la de la media de la población no diabética,

en relación a tres variables (peso al nacer, adiposidad subcutánea y péptido C

en cordón superiores al percentil.

La publicación identifica varios inconvenientes asociados a los nuevos

criterios, derivados del elevado número de diagnósticos con unos criterios

diagnósticos aún más laxos (coste para los sistemas sanitarios y

medicalización de la gestación), así como la posibilidad de iatrogenia asociada

a la intervención.

Con la aplicación de los criterios HAPO en nuestro medio, la prevalencia

esperada será más alta que la que suponía con la aplicación de los criterios

CC (11,6%) y probablemente superior a la del propio estudio HAPO (en el cual

era del 16,1% una vez excluidas las mujeres con criterios de diabetes

manifiesta). Nuevamente, la discusión estriba en cuál sería la morbilidad

asociada al diagnóstico; por lo que hace referencia al riesgo de peso al nacer

superior al percentil 90, según los resultados del estudio multicéntrico español,

la odds ratio (OR) asociada a la categoría CC es 1,44, riesgo inferior a la OR

de 1,75, que es como se han definido los criterios HAPO.

En conclusión, en la actualidad nos encontramos ante una disyuntiva:

aceptar o no los criterios diagnósticos basados en el estudio HAPO, que han

sido calculados para predecir los resultados perinatales a partir de datos de

una población muy amplia, lo que supondría sin duda un aumento en la



prevalencia de DG; a pesar de que, por los datos previos en nuestro medio, se

identificaría un grupo de gestantes excesivamente grande con una morbilidad

perinatal inferior a su objetivo.

El grupo español de diabetes y embarazo (GEDE) está contemplando la

posibilidad de realizar un estudio en nuestro medio reproduciendo la

metodología del estudio HAPO; mientras tanto, la recomendación actual del

GEDE es la de mantener los criterios del NDDG

Ante todos estos datos, el cribado y diagnóstico actualmente en España

debe realizarse mediante los siguientes criterios:

Cribado:(7)

¿En qué consiste? El despistaje se realiza mediante el test de O´Sullivan,

determinación del nivel de glucemia en plasma venoso una hora después de la

ingesta de 50 gramos de glucosa, en cualquier momento del día e

independientemente de que exista o no toma previa de alimentos; aceptando

como valor positivo de la prueba un valor de glucemia igual o superior a

140mg/dl, valor que ha demostrado una alta sensibilidad (80%) y especificidad

(87%),

¿Cuándo y a quién realizarlo? El test se realizará de forma universal a todas

las embarazadas que no tengan una diabetes pregestacional conocida entre

las semanas 24 a 28, independientemente de que ya se haya realizado en el

primer trimestre y siempre que no haya sido positivo.

Además, se realizará en las siguientes situaciones:



• 1º trimestre: Cuando exista alguno de los siguientes factores de riesgo

(edad ≥ 35 años, obesidad considerada como IMC ≥ 30 kg/m2,

antecedentes personales de DG u otras alteraciones del metabolismo

de la glucosa, resultados obstétricos previos que hagan sospechar una

DG no diagnosticada (ej.:macrosomía), o historia de diabetes en

familiares de 1º grado).

• 3º trimestre: En gestantes que no hayan sido estudiadas en el 2º

trimestre y en aquellas en las que el estudio resultara negativo pero

posteriormente desarrollan complicaciones que característicamente se

asocian a la DG (macrosomía fetal o polihidramnios); en estos casos, se

obviará la pruebas de despistaje y se acudirá directamente a la

realización de una SOG.

Diagnóstico:

La confirmación diagnóstica de la DG se realiza con la realización del

Test de Tolerancia Oral a la Glucosa (TTOG). Dicho test consiste en la

determinación de glucemia basal en plasma venoso tras un ayuno previo de 8

a 14 horas y un aporte diario de carbohidratos superior a 150g durante los tres

días previos; administración por vía oral de 100gr de glucosa en un vehículo

acuoso de 250ml en el transcurso de 5 minutos, y determinación de glucemia

en nuevas muestras de sangre venosa a 1,2 y 3 horas después, durante las

cuales la mujer deberá permanecer sentada y sin fumar.

Se considerará positivo el diagnóstico de diabetes gestacional

(recomendación grado B) cuando en dos puntos a lo largo de la sobrecarga

oral de glucosa, los valores sean iguales o superiores a los siguientes: (si sólo

un punto está alterado, deberá repetirse en 3 semanas)

Basal: 105mg/dl

1 hora: 190mg/dl

2 horas: 165mg/dl

3 horas: 145mg/dl



ACTUALIZACIÓN EN EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES GESTACIONAL

Necesidad de tratar

Existen dos grandes ensayos controlados y aleatorizados que han

investigado los efectos de la detección y tratamiento de la diabetes

gestacional:

1) El estudio australiano de intolerancia a los carbohidratos en mujeres

embarazadas (ACHOIS)(8), publicado en 2005, estableció que el tratamiento de

la diabetes gestacional con insulina mejora los resultados perinatales. En

concreto, la macrosomía y el peso al nacer por encima del percentil 90 se

vieron significativamente reducidos con el control diabetológico.

Además, la variable primaria de comparación (graves resultados perinatales,

que comprende: muerte, distocia de hombros, fractura ósea y parálisis del

nervio) se redujo significativamente de un 4% a 1%. Es necesario anotar que

este estudio utiliza la misma definición de la diabetes gestacional que la actual

guía NICE (criterios del NDDG).

2) El ensayo clínico Maternal Fetal Medicines Unit (MFMU) publicado en

2009(9), realiza un análisis del tratamiento de la diabetes gestacional leve

utilizando un diseño similar al del estudio ACHOIS, pero en este caso, la

definición de diabetes gestacional se establece en niveles menores de

glucemia, según datos del 4º Workshop de 1998 (criterios de CC) En este

estudio, la medición de la variable primaria de comparación no alcanzó

significación estadística (la suma de la mortalidad perinatal, la hipoglucemia,

hiperbilirrubinemia, hiperinsulinemia neonatal y el trauma al nacimiento), pero

hubo una reducción significativa en el peso medio al nacer (por 106 g), en la

proporción de niños con peso al nacer de más de 4 kg. (5,9% frente a 14,3%),

en la proporción de recién nacidos grandes para la edad gestacional (7.1%

frente a 14,5%) y en la tasa de cesárea (26,9% en el grupo de intervención

frente a 33,8% en el grupo control) con el tratamiento de la diabetes

gestacional que mejoró el control glucémico.



Control diabetológico

Los consejos en el estilo de vida, incluida la modificación de la dieta,

constituyen la intervención primaria en todas las mujeres diagnosticadas de

diabetes gestacional. Sin embargo, entre un 7 y un 20% de las mujeres

diabéticas no logran alcanzar el control glucémico adecuado con dieta y

ejercicio por sí solos: en estos casos, el uso de hipoglucemiantes orales o

insulina es necesario para alcanzar un control adecuado.

1) DIETA

La dieta es la primera estrategia de tratamiento en la diabetes

gestacional (recomendación grado B). La alimentación de la diabética

embarazada no debe ser ni hipocalórica ni restrictiva en hidratos de carbono.

Sólo el azúcar refinado y los productos que lo contienen en grandes cantidades

deben desaconsejarse.

El aporte calórico y el incremento de peso han de ser similares al de las

embarazadas no diabéticas. La distribución calórica a lo largo del día y el

número de ingestas debe fraccionarse, con objeto de disminuir la cetogénesis

y evitar las hipoglucemias. Se recomienda evitar dietas rígidas y adaptar la

propuesta alimentaria lo más posible a las costumbres, los horarios y las

preferencias de la embarazada, puesto que esto facilitará su cumplimiento.

2) EJERCICIO FÍSICO

Aunque no existen datos que demuestren la eficacia del ejercicio en la

gestante con DG, la insulinorresistencia que la caracteriza podría mejorar

debido al aumento en la sensibilidad a la insulina que produce el ejercicio físico

diario moderado.

Existe una revisión sistemática en la Biblioteca Cochrane sobre el

ejercicio en mujeres con DG: sólo se encontraron cuatro ensayos con un

pequeño número de pacientes (114) Los autores concluyen que no existen

datos suficientes para recomendar o desaconsejar la realización de ejercicio en

las mujeres con DG. No obstante, reconocen que el cambio en el modo de vida



puede continuar tras la gestación y ayudar a evitar el desarrollo de una

diabetes mellitus tipo 2 a largo plazo.

3) TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA DIABETES EN LA

GESTACIÓN:

La insulina es el fármaco de elección en el tratamiento de la diabetes

durante la gestación. Esta afirmación es indiscutible en el caso de la mujer con

diabetes pregestacional; sin embargo, en el caso de la diabetes gestacional, la

instauración del tratamiento con insulina, una vez que fracasa el programa de

dieta y ejercicio físico inicial, es un axioma sujeto en este momento a

controversia por el auge en la experimentación con antidiabéticos orales.

a. TRATAMIENTO INSULÍNICO

La insulina es la piedra angular en el tratamiento de la diabetes desde

que fue descubierta por Banting y Best en 1921. La tradicional distinción entre

insulinas de origen animal e insulinas humanas tiene hoy poca trascendencia;

puede considerarse que, al menos en nuestro medio, las insulinas bovina o

porcina han desaparecido de la práctica clínica habitual. En la actualidad, la

insulina humana biosintética es prácticamente la única usada; se fabrica por

técnicas de recombinación genética en cultivos de bacterias (Escherichia coli)

o levaduras. Las insulinas humanas son mucho menos antigénicas que las de

origen animal y, con respecto a éstas, su comienzo de acción es más rápido y

la duración de su efecto menor.

En la última década se ha avanzado espectacularmente en el desarrollo

de análogos de insulina que intentan modificar su perfil de absorción y de

acción, buscando una mejor aproximación a la secreción fisiológica de insulina.

• Tipos de insulina

Farmacológicamente, los parámetros más importantes que se deben

tener en cuenta en cada una de las insulinas disponibles son: inicio de acción,

pico y duración del efecto, tal y como se muestra en la siguiente tabla:



1. Insulinas de acción rápida (lispro, aspart y glulisina): La principal

ventaja de su empleo es el mejor control de la glucemia pospandrial. También

se consideran dentro de este perfil a los preparados de insulina empleados

para inhalación pulmonar: aunque el inicio y el pico de acción pueden ser

superponibles a los de los análogos rápidos, la duración de su efecto es algo

más prolongada.

2. Insulinas de acción corta (insulina humana regular): Han sido casi

totalmente desplazadas por los análogos de acción rápida. Al igual que las

anteriores, pueden administrarse por vía intravenosa, intramuscular o

subcutánea.

3. Insulinas de acción intermedia (NPH / NPL): Esta nomenclatura

difiere según a qué insulina rápida se le asocie la protamina (una proteína

básica) para enlentecer su absorción y prolongar su efecto: a la insulina

humana regular (NPH: neutral protamine Hagedorn) o a lispro (NPL: neutral

protamine lispro). La administración de ambas es exclusivamente subcutánea.

4. Insulinas de acción prolongada (análogos: glargina y detemir): Se ha

extendido ampliamente el empleo de estos análogos de acción prolongada,

combinados con análogos de acción rápida en las denominadas pautas “bolo –

basal”. No obstante, aún no está asegurada su seguridad en la gestación, por

lo que de momento no se recomienda su empleo durante ésta.



• Indicaciones para iniciar tratamiento insulínico en la DG

Deben considerarse candidatas a tratamiento insulínico todas las

pacientes con DG que no consigan obtener los objetivos de control metabólico

deseados con un programa adecuado de dieta y ejercicio físico.

Los objetivos de control metabólico establecidos en el 4º y 5º Workshop son:

Glucemia basal ≤ 95 mg/dl (5,3 mmol/l)

Glucemia 1 hora pospandrial ≤ 140 mg/dl (7,8 mmol/l)

Glucemia 2 horas pospandrial ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/l)

Aunque, en general, 2 semanas son suficientes para establecer si la

dieta y el ejercicio pueden lograr estos objetivos, cuando la DG se diagnostica

después de la semana 30, el margen de espera debe ser menor.

Hace tiempo que algunos autores vienen defendiendo la insulinoterapia

profiláctica, que aboga por el empleo sistemático de insulina en toda diabética

gestacional; determinados estudios encuentran una menor incidencia de

macrosomía y traumatismos fetales en gestantes sometidas a insulinoterapia

profiláctica. Sin embargo, los consensos actuales (5º Workshop) apoyan el uso

de insulina sólo cuando falla el tratamiento dietético. Esto es así por dos

motivos fundamentales: porque se ha observado un aumento en los niveles de

tensión arterial en pacientes con DG tratadas con insulina y porque la

reducción excesiva de los niveles glucémicos maternos se asocia con un

incremento significativo de los recién nacidos con bajo peso para su edad

gestacional.

• Requerimientos de insulina

Según Langer et al. en 1987, las necesidades de insulina se van

incrementando en la paciente con DG hasta la semana 30-32, y después se

estabilizan.

Una pauta de inicio adecuada sería insulina NPH a dosis de 0,2 –

0,3U/kg , en 1 o 2 dosis al día (en desayuno y cena; se administrará una única

dosis de NPH nocturna preferentemente en pacientes con hiperglucemia en

ayunas), a la que se añadiría insulina regular o análogo rápido de insulina (a



dosis de 1U/10g de hidratos de carbono de la dieta) si la glucemia pospandrial

está elevada. Como norma general, la insulina NPH controlará la glucemia

basal y prepandrial, mientras que la insulina rápida controlará la glucemia

pospandrial. En la siguiente tabla se reflejan las pautas más frecuentes:

La importancia del control de la glucemia pospandrial en la DG hace que

el empleo de análogos de insulina de acción rápida (lispro) pueda proporcionar

un beneficio añadido en estas pacientes, sin especial preocupación por

posibles efectos teratógenos, ya que el tratamiento suele iniciarse en la

segunda mitad de la gestación. La FDA considera a estos dos fármacos (lispro:

Humalog ® y aspart: Novolog ®) como categoría B. No obstante, los estudios

realizados no muestran claras ventajas del empleo de estos análogos frente a

la insulina humana convencional (10). Por tanto, aunque la administración de

insulina lispro o aspart parece segura desde el punto de vista materno – fetal,

no existe indicación preferente de análogos de insulina durante la gestación.

Recientemente se han incorporado también al arsenal terapéutico

análogos de insulina de acción retardada (glargina: Lantus ® y detemir:

Levemir ®) que tienen un perfil de acción más largo y constante que la insulina

NPH convencional, cuyo uso durante el embarazo debe realizarse con

precaución, aunque varios estudios sugieren tanto su seguridad como su

eficacia en la gestación (11) La FDA lo considera un fármaco de categoría C

(debe usarse solamente si el beneficio para la madre supera ampliamente el

potencial riesgo sobre el feto). Por tanto, hoy en día, no puede recomendarse

aún su uso en DG.



b. ANTIDIABÉTICOS ORALES

El uso de antidiabéticos orales (ADO) en el tratamiento de la DG

refractaria a la dieta, ha sido históricamente rechazado por la comunidad

médica, sobre la base de unos pocos estudios de tipo observacional con serios

déficit metodológicos. Estos estudios se basan en tres premisas que hoy en

día no tienen sustento científico: provocan una mayor frecuencia de

malformaciones congénitas, son probables inductores de macrosomía fetal de

manera secundaria a la estimulación directa del páncreas fetal con la

consecuente hiperinsulinemia; y, por tanto, dan lugar a una mayor proporción

de hipoglucemias neonatales.

De acuerdo con la hipótesis de Pedersen (que sugiere que la

hiperglucemia y otros combustibles como aminoácidos y cuerpos cetónicos en

la madre condicionan un aumento en la producción de insulina por el feto, con

la subsiguiente hiperplasia de las células beta de los islotes de Langerhans del

páncreas), cualquier medicamento que tiende a normalizar los niveles de

glucemia materna también va a beneficiar al feto.

• Tipos de antidiabéticos orales

Los antidiabéticos orales se clasifican normalmente en tres grupos:

secretores de insulina, sensibilizadores a la acción de la insulina e inhibidores

de la α-glucosidasa (responsable de la absorción intestinal de glucosa).

Recientemente, se ha comercializado un péptido similar al glucagón para el

tratamiento de la diabetes, sobre el que también vamos a hacer algún

comentario.

1) Secretores (o secretagogos) de insulina

Dentro de este grupo se consideran dos familias: las sulfonilureas (el

más representativo de este grupo en la gliburida o glibenclamida) y las

meglitinidas (destaca en este grupo la repaglinida).

Las sulfonilureas se unen a los receptores de sulfonilurea presentes

en las células β del páncreas, estimulando de este modo la secreción de

insulina (la insulina está encargada de introducir la glucosa circulante dentro

de la célula, por lo que un incremento en su producción supone una



disminución de la glucemia materna: reducen los niveles de glucosa circulante

en ~ 20%. El principal efecto secundario es la hipoglucemia.

Las sulfonilureas de primera generación incluyen tolbutamida,

clorpropamida y tolazamida. Las sulfonilureas de segunda generación incluyen

glipizida (Glucotrol ®), que es de acción más corta, gliburida o glibenclamida

(Diabeta® y Micronase ®), que son de acción prolongada, y gimepride

(Amaryl®), que también es de acción más prolongada.

Las meglitinidas son estructuralmente diferentes de las sulfonilureas,

pero actúan de forma similar a través de un receptor diferente. Las meglitinidas

que se comercializan actualmente son nateglinida (Starlix®) y repaglinida

(Prandin®).

Si los secretagogos de insulina atraviesan la placenta se espera que

también estimulen la producción de insulina en el páncreas fetal. Es de

suponer que esto haría que la fetopatía diabética (complicaciones secundarias

a un estado persistente de hiperinsulinismo fetal) empeorara, incluso si los

niveles circulantes de glucosa en el feto se redujeran. Sin embargo, el estudio

de un modelo humano de transferencia placentaria de antidiabéticos orales

publicado por Elliott et al. en 1994(12) demostró una mínima transferencia

placentaria de glibenclamida, así como un mayor transporte de glipizida y, en

particular, de clorpropamida y tolbutamida de la madre al feto. Lo más

destacable de este estudio es que la gliburida o glibenclamida no pudo ser

detectada en sangre del cordón umbilical en los hijos cuyas madres tomaron

este medicamento, como también confirma un ensayo aleatorio publicado por

Langer en el año 2000. La razón de por qué la glibenclamida no cruzaría la

barrera placentaria fue postulada por Koren, quien sugiere un modelo en el

cual la glibenclamida no cruza esta barrera porque presenta una alta unión a

proteínas plasmáticas como la albúmina (99,8%), siendo esta característica

constante aún en situaciones experimentales en las que los niveles

plasmáticos del fármaco superan 10 veces el nivel terapéutico. Por otra parte,

la vida media reducida de este fármaco (4 h) y su rápida eliminación (1,3 ±0,5

mL/kg/min) también juegan a favor de su escaso paso transplacentario.



El estudio de Langer mencionado en el párrafo anterior incluyó a 404

mujeres que fueron distribuidas en forma aleatoria entre las 11 y 33 semanas

de embarazo, para comparar la eficacia de la glibenclamida y la insulina en el

manejo de la DG. El 82% de las mujeres tratadas con glibenclamida y el 88%

de las mujeres tratadas con insulina lograron un control metabólico

satisfactorio. Sólo ocho mujeres (4%) en tratamiento con glibenclamida no

lograron un buen manejo metabólico, necesitando combinar el uso de insulina,

aun con dosis máxima de este fármaco (20 mg/día). Sin embargo, el desarrollo

de hipoglucemias (<40 mg/dl) fue más frecuente en el grupo tratado con

insulina (41 v/s 4; p= 0,03). Entre estos grupos no se encontraron diferencias

significativas en cuanto a resultado perinatal, vía de parto, incidencia de

preeclampsia, frecuencia de macrosomía y mortalidad neonatal.

Otro estudio publicado por Kremer en 2004 reafirma la seguridad y

efectividad de la glibenclamida, concluyendo que 81% (IC 95%; 76,4-85,6) de

las diabéticas gestacionales tratadas con este fármaco alcanzaron un

adecuado control metabólico sin presentar riesgos teratogénicos ni

metabólicos en el neonato, con sólo 1% de abandono de la terapia por efectos

secundarios. Sin embargo, el 19% de los hijos de las madres tratadas

presentaron macrosomía al nacer.

Posteriormente (en 2005), se realizó un estudio retrospectivo(13) sobre

un total de 504 pacientes refractarias al tratamiento dietético, donde 236

recibieron glibenclamida y 268 insulina, concluyendo que la glibenclamida sería

más efectiva en el logro de las metas metabólicas que la insulinoterapia (86%

vs. 63%; p <0,001), sin embargo, encontraron en el grupo tratado con

glibenclamida una mayor incidencia de preeclampsia (12% vs. 6%; p =0,02), y

una mayor necesidad de fototerapia en los hijos de aquellas madres tratadas

con este fármaco (9% vs. 5%; p <0,05); sin hallar diferencias significativas del

peso al nacer entre ambos grupos.

No hay información disponible sobre nateglinida, el prospecto lo incluye

dentro de la categoría C de la FDA, pero añade: "No hay estudios controlados

adecuados en mujeres embarazadas, por lo que Starlix no debe usarse

durante el embarazo”.



Para repaglinida, el prospecto dice que ”Prandin debe utilizarse durante el

embarazo sólo si es claramente necesario”.

Teniendo en cuenta los datos disponibles, gliburida parece ser el mejor

candidato de entre los secretagogos frente a la insulina para su uso durante el

embarazo, ya que cruza la placenta poco o nada en absoluto y aporta

beneficios directamente a la madre, y al feto en forma indirecta.

2) Sensibilizadores de la insulina

Hay dos grandes tipos de sensibilizadores de insulina: biguanidas y

tiazolidinedionas.

Las biguanidas mejoran la acción de la insulina, sensibilizando a los

tejidos periféricos a la acción de la misma y también suprimiendo la producción

hepática de glucosa. Como inconveniente, sólo funcionan cuando la insulina

está presente; y como principal ventaja, no estimulan la secreción de insulina;

y, por tanto, no causan episodios de hipoglucemia.

Fenformina fue la biguanida original, pero fue retirada del mercado en la

década de 1960 debido a que se informaron casos de acidosis láctica fatal. La

metformina (Glucophage®) es la única biguanida actualmente disponible en el

mercado; ha demostrado ser bastante más segura que su predecesora, con

una incidencia de acidosis de tan sólo 0,03/1000 pacientes /año.

La metformina es una molécula relativamente pequeña, y sí que cruza la

placenta; por tanto, cabe esperarse que también ejerza su acción sobre el feto.

Es un fármaco categoría B (puede administrarse en el embarazo; aunque sólo

hay estudios de seguridad en animales, no en poblaciones humanas). Algunos

estudios que evalúan el paso transplacentario de metformina sugieren que

cantidades significativas de metformina pueden atravesar la placenta, con

concentraciones fetales aproximadamente en la mitad a las concentraciones

maternas.

Existen sólo algunos estudios retrospectivos sobre el uso de metformina

en el embarazo que indican resultados controvertidos, uno de ellos refiere que

su uso durante la segunda mitad del embarazo estaría asociado a un

incremento de la prevalencia de preeclampsia y a una alta mortalidad perinatal.

Más recientemente, Hughes concluye, en una muestra de 214 pacientes, que



las diabéticas gestacionales tratadas con metformina versus los controles

(tratados con insulina) no presentaron diferencias significativas en el riesgo de

presentar mal resultado perinatal.

Estas controversias se aclararon casi totalmente con la publicación en

2008 de un estudio multicéntrico(14) en el que se concluye que la metformina

sola o suplementada con insulina no está asociada a un aumento de las

complicaciones perinatales comparada con el uso de la insulina sola; que

además pospone la indicación de insulinoterapia, disminuye la dosis de

insulina diaria indicada y es preferida por parte de las gestantes cuando se les

da a elegir entre ambas terapias. Esta estudio avaló a la guía NICE (National

Institute for Health and Clinical Excellence) a sugerir en el 2008 el uso de

metformina como tratamiento alternativo o complementario a la insulinoterapia.

Las tiazolidinedionas mejoran la sensibilidad de los tejidos periféricos

a la acción de la insulina, por actuar como agonistas selectivos de receptores

de la insulina localizados en el núcleo celular (receptor PPARγ) El aumento de

peso es común con estos fármacos y parece ser dosis y tiempo dependiente.

Troglitazona fue la tiazolidinediona original, pero fue retirada del mercado en

2000 debido a que aproximadamente un 2% de los pacientes tuvieron que

suspender la medicación debido a su efecto hepatotóxico, llegando a

producirse incluso un caso de muerte. Actualmente hay dos tiazolidinedionas

en el mercado: la rosiglitazona (Avandia ®) y pioglitazona (Actos ®). Estos

medicamentos son menos hepatotóxicos que troglitazona, pero los pacientes

todavía requieren para su seguimiento de la realización de pruebas de función

hepática.

No hay datos controlados disponibles en el embarazo, y un estudio

informó que la rosiglitazona cruza la placenta durante el embarazo temprano

(en torno a 10-12 semanas), con niveles medidos en tejido fetal de

aproximadamente la mitad de los niveles del suero materno. Por todo esto,

para avalar el uso de las tiazolidinedionas durante el embarazo lo mejor sería

esperar a la disponibilidad de más datos.



3) Inhibidores de la α-glucosidasa

Los inhibidores de la α-glucosidasa inhiben la absorción de azúcares en

el tracto gastrointestinal superior, disminuyendo así la glucemia pospandrial.

Sus principales efectos secundarios son gastrointestinales, en particular la

flatulencia y borborigmos. Estos medicamentos NO dependen de la presencia

de insulina endógena. En este momento hay dos preparados disponibles:

miglitol (Glyset ®) y acarbosa (Precose ®). Aunque no hay datos disponibles

relativos al paso de la placenta, miglitol es muy absorbido por el tracto

gastrointestinal, mientras que la acarbosa es mínimamente absorbida, por lo

que, en principio, el último fármaco parece ser preferible en el embarazo. Sin

embargo, ha habido informes de elevaciones transitorias en los niveles de

transaminasas en los individuos tratados con acarbosa, y se ha publicado

algún caso de hepatitis fulminante con resultado de muerte.

En una revisión de la literatura científica acerca del uso de acarbosa en

la diabetes gestacional sólo se han encontrado dos estudios; el primero fue

una serie de casos de seis pacientes con diabetes gestacional tratadas con

50mg. de acarbosa tres veces al día con las comidas; en estas seis pacientes,

los niveles de glucosa se normalizaron, y los seis recién nacidos fueron

aparentemente normales; sin embargo, todas las madres manifestaron

molestias gastrointestinales. Se han publicado los resultados preliminares de

un ensayo aleatorio que se está realizando actualmente para comparar

acarbosa con insulina en 91 mujeres con diabetes gestacional; el control de la

glucemia en ambos grupos fue similar, y sólo el 6% de los pacientes tratados

con acarbosa requirieron insulina. Los efectos secundarios gastrointestinales

siguen siendo comunes también en este ensayo.

Sabemos que la acarbosa es mínimamente absorbida, por lo que su

paso transplacentario no debería ser un problema; y a cambio produce un

beneficio para la madre, principalmente en el control de la glucemia

pospandrial. Por todos estos datos, la acarbosa parece un medicamento

prometedor en el tratamiento de la diabetes gestacional.



4) Exenatida

La exenatida (Byetta ®) es un péptido similar al glucagón (GLP-1) que

ha sido aprobado recientemente por la FDA para la terapia adyuvante en

pacientes con diabetes tipo 2 que no han sido óptimamente controlados con

metformina. Se trata de un análogo de la incretina y potencia la secreción de

insulina, mientras que inhibe la secreción de glucagón y ralentiza el vaciado

gástrico; asimismo, promueve la saciedad. El medicamento se administra

mediante una inyección subcutánea, generalmente de forma concomitante con

una sulfonilurea o metformina. A pesar de que tiene un efecto modesto en la

reducción de los niveles de glucosa en ayunas, reduce notablemente la

glucosa pospandrial. Es un polipéptido con un peso molecular elevado, por lo

que apenas atraviesa la placenta; estudios de perfusión placentaria detectaron

niveles mínimos en el lado fetal (la relación entre la concentración materna y la

fetal es 1 / 0,017). No hay datos disponibles sobre el uso de exenatida en el

embarazo, y el hecho de que deba ser inyectada por vía subcutánea,

probablemente limitará el interés.

- CONCLUSIONES -

1) La diabetes gestacional presenta una prevalencia actual en España

en torno al 8,2%, porcentaje que va en aumento debido al incremento en la

obesidad y la edad materna.

2) Como se deriva de las conclusiones del estudio HAPO, la relación de

la glucemia materna con la morbilidad neonatal es continua.

3) La recomendación diagnóstica actual del GEDE es mantener los

criterios del NDDG: cribado mediante test de O´Sullivan y confirmación

mediante TTOG.

4) Se ha demostrado que el tratamiento y consecuente control

endocrinológico de la diabetes gestacional mejora los resultados perinatales.



5) La dieta es la primera estrategia de tratamiento en la diabetes

gestacional. No existen datos suficientes para recomendar o desaconsejar la

realización de ejercicio en las mujeres con DG.

6) La insulina es el fármaco de elección en el tratamiento de la

diabetes durante la gestación.

7) Aunque la administración de análogos rápidos de insulina es segura,

no existe indicación preferente de análogos de insulina durante la gestación

frente a insulina humana. No se recomienda la utilización de análogos de

acción retardada en la gestación.

8) La experiencia actual con antidiabéticos orales plantea una posible

alternativa a la insulinización:

• Los datos disponibles permiten la utilización de un secretagogo de la

insulina, la gliburida, en el tratamiento de la diabetes gestacional (sobre

todo apoyados en su casi nulo paso transplacentario).

• La metformina debe esperar a la publicación de más estudios de

seguridad en el feto para ser indicada en el tratamiento de la diabetes

gestacional, ya que los niveles fetales son aproximadamente la mitad de

los niveles maternos.

• La acarbosa puede ser un fármaco útil en el tratamiento de la

diabetes gestacional si los datos preliminares publicados en un ensayo

aleatorio se confirman en el informe final y, si el efecto secundario de los

trastornos gastrointestinales se consigue minimizar.

• Dada la evidencia disponible sobre la transferencia placentaria, y la

falta de datos sobre el embarazo, las tiazolidinedionas no deben

utilizarse hasta que no haya más información disponible.

• Los análogos de la incretina (exenatida) todavía no han aportado

datos prometedores para su uso en la diabetes gestacional.



BIBLIOGRAFÍA

1. Metzger BE, Buchanan TA, Coustan DR et al. Summary and

recommendations of the Fifth Internacional Workshop-Conference on

Gestational Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 2007; 30:251 – 60.

2. Ricart W, Lopez J, Mozas J et al. Spanish group for the study of the

impact of Carpenter and Coustan GDM thresholds. Potential impact

of American Diabetes Asociation (2000) criteria for diagnosis of

gestational diabetes mellitus in Spain. Diabetología. 2005; 48:1135-

41.

3. O´Sullivan JB. Mahan CM. Criteria for the oral glucose tolerance test

in pregnancy. Diabetes. 1964;13.278-85.

4. Carpenter MW, Coustan DR. Criteria for screening tests for

gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol. 1982;144:768-73.

5. Sermer M, Naylor CD, Farine D et al. The Toronto Tri – Hospital

Gestational Diabetes Project. A preliminary review. Diabetes Care.

1998;21:B161-7.

6. The HAPO Study Cooperative Research Group. Hyperglycemia and

pregnancy outcomes. N Engl J Med. 2008;358:1991-2002.

7. Manzanares S. Guía de práctica clínica: Diabetes y embarazo.

Servicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital Virgen de las Nieves.

2003.

8. Crowther CA, Hiller JE, Moss JR, for the Australian Carbohydrate

intolerance Study in Pregnant Women (ACHOIS) Trial Group. Effect

of treatment of gestational diabetes mellitus on pregnancy outcomes.

N Engl J Med. 2005;352:2477-2486.

9. Landon MB, Spong CY, Thom E, et al. A multicenter, randomized trial

of treatment for mild gestational diabetes. N Engl J Med

2009;361:1339–48.

10. Di Cianni, Volpe L, Ghio A et al. Maternal metabolic control and

perinatal outcome in women with gestational diabetes mellitus treated



with lispro or aspart insulin: comparison with regular insuline.

Diabetes Care. 2007;30:e11.

11. Price N, Bartlett C, Gillmer M. Use of insulin glargine during

pregnancy: a case-control pilot study. BJOG. 2007;114:453-57.

12. Elliott BD, Schenker S, Langer O, Johnson R, Prihoda T.

Comparative placental transport of oral hypoglycemic agents in

humans: a model of human placental drug transfer. Am J Obstet

Gynecol. 1994 Sep;171(3):653-60.

13. Jacobson GF, Ramos GA, Ching JY, Kirby RS, Ferrara A, Field DR.

Comparison of glyburide and insulin for the management of

gestational diabetes in a large managed care organization. Am J

Obstet Gynecol 2005; 193: 118-24.

14. Rowan JA, Hague W, Gao W, Battin M, Moore P. Metformin versus

Insulin for the treatment of gestational diabetes. N Engl J Med 2008;

358: 2003-15.



ANEXO 1:

Servicio de Obstetricia y Ginecología Hospital ... · de la diabetes gestacional Dra. Sánchez...

Documents

Transcript of Servicio de Obstetricia y Ginecología Hospital ... · de la diabetes gestacional Dra. Sánchez...