Angel Alvarado Y. Magster en ciencias con mencin en Farmacologa, UPCH

Director de Sede-Lima

Escuela de Postgrado de la Universidad Nacional de Trujillo, UNT

Farmacologa mdica y molecular

Farmacocintica I Absorcin y distribucin

En 1953 F.H. Dost, utiliza por primera vez el trmino de Farmacocintica.

FARMACOCINTICA

Absorcin

Metabolismo

Excrecin

Liberacin Desintegracin

Distribucin

F A R M A C O C I N T I C A

Disolucin

Difusin

Se elimina metabolito

Se excreta en forma de frmaco inalerado

Absorcin

Tecnolgicos Biofase

Lugar de accin Frmaco-receptor

Frmaco libre

Fisicoqumicos

Fisiolgicos

Factores

Tejidos tisulares Frmaco-tejido: Vd elevado Frmaco libre

CIRCULACIN SISTMICA

Frmaco libre

UP Frmaco cido-albmina

UP Frmaco bsico-cido -

glicoprotena

Metabolito Excrecin

Biotransformacin

La farmacocintica debe interpretarse como un proceso dinmico, donde todos los procesos ocurren simultneamente.

Es el movimiento que describe el paso de los frmacos desde el sitio de administracin (mucosa gastrointestinal, mucosa bucal, pulmones, msculos y piel) hasta el fluido del compartimiento vascular.

El 75% del frmaco se absorbe despus de 1 a 3 horas.

Slo el 75 a 85% del frmaco se absorbe.

1. PROCESO DE ABSORCIN

Los factores fisicoqumicos determinan la velocidad y magnitud del proceso de absorcin.

En 1902 Overton, introduce el concepto de liposolubilidad de los frmacos, de acuerdo al Coeficiente de particin o de distribucin lpido/agua (KD):

KD = Lpido = 50% = 1 Agua 50%

Masa molar o peso molecular La mayora de los frmacos son de baja masa molar y de carcter cido o base dbil.

Las membranas y barreras biolgicas, por ser hidrfobas (lipoflicas), son 100 000 000 veces ms permeables a las molculas no ionizadas.

El pH a cada lado de la membrana determina el equilibrio a cada lado.

La teora de particin por pH, fue estudiado por Brodie, Hogben y Schanker, introduciendo el concepto de grado de ionizacin de los frmacos.

Cuantitativamente, se puede calcular la relacin [ION/NO ION] por medio de la Ecuacin de Henderson-Hasselbalch:

Para un frmaco cido, se usa:

pKa = pH log [ION/NO ION]; pKa = pH + log [NO ION/ ION] Para un frmaco bsico, se usa: pKa = pH log [NO ION/ ION]; pKa = pH + log [ION/ NO ION] La forma de frmaco inalterado no ionizada es ms lipoflica y es la que se absorbe. Si el pKa del frmaco es igual al pH, el frmaco se encuentra en un 99% en su forma no ionizada, es menos polar y muy lipoflica, por lo difunde con facilidad entre las capas lipdicas de las membranas biolgicas. Si el pKa es diferente al pH, el frmaco se encuentra en un 99% en su forma ionizada, es ms polar y muy hidroflica, por lo que no difunde y no se absorbe.

Grado de ionizacin

Los frmacos cidos se ionizan, generando protones en forma aninica; mientras que los frmacos bsicos se ionizan en forma de cationes. Por lo tanto: Los frmaco cidos se absorben en un medio cido, como del estmago Los frmacos bsicos se absorben en un medio bsico, como del duodeno.

Por ejemplo, los frmacos bsicos dbiles de pKa 8-9, se ionizan en un 99% a nivel del estmago de pH 1.5-3, y cuando llegan al intestino delgado de pH-6-7, se reagrupan en su forma no ionizada en una proporcin del 99%.

Mecanismo de absorcin de los frmacos

El mecanismo de absorcin se produce: Transporte pasivo: Difusin simple Difusin facilitada Transporte facilitado, filtracin a travs de poros Transporte activo: Transporte activo propiamente dicho

Difusin pasiva simple Segn la Ley de difusin de Fick, el frmaco difunde de acuerdo ciertos factores determinantes: A la gradiente o diferencia de concentraciones: va de una mayor concentracin a una de menor concentracin; y como depende de la concentracin, corresponde a una cintica de primer orden. Tamao del frmaco (masa molar), KD y grado de ionizacin Ecuacin de la Ley de Fick: dC/dt = - D.A dC/dX Donde: dC/dt, es la cantidad de frmaco (dC) que difunde en un tiempo (dt) (-), el signo negativo indica que el proceso se desarrolla en la direccin de la menor C. D, es el coeficiente de difusin. A, rea de la membrana biolgica. dC, es el cambio de la concentracin. dX, distancia recorrida.

Frmacos que se absorben por difusin pasiva

Mayora de frmacos Caroteno, vitamina A, D, E y K, favorecida por la presencia de sales biliares.

Difusin facilitada Es un transporte, sin gasto de energa y sigue el gradiente de concentracin. Se caracteriza por: Usar un transportador Saturacin del transportador La difusin es ms rpida y especfica. Se produce una inhibicin competitiva.

Frmacos que se absorben por difusin facilitada

Vitamina B11 OATP: fexofenadina, fluorquinolonas, estatinas, AINE OCTP: dopamina, antiarrtmicos y antihistamnicos

Transporte activo

Es un transporte, con alto gasto de energa y va en contra la gradiente de concentracin. Se caracteriza por: Viajar la molcula contra el potencial electroqumico. Poseer transportadores Llevar a la molcula en un solo sentido, cotransportador Saturacin del transporte y especificidad

Frmacos que se absorben por transporte activo

1. Frmacos insolubles Sulfato de bario, Ftalilsulfatiazol

2. Frmacos ionizados

5-fluoruracilo Glucsidos cardiacos Metildopa

Levodopa cidos y bases orgnicas, Monosacridos hexosas

Aminocidos, sodio Bases pricas y pirimidnicas

Por el proceso de filtracin a travs de poros intercelulares se absorbe la: furosemida, atenolol

Endocitosis Es un transporte por inclusin en vesculas.

Frmacos y otras molculas que se transportan por endocitosis

Vitamina A, D, E y K. Insulina Ferritina Grasas y glicerina

El ciclo o recirculacin enteroheptica, es un fenmeno que se genera cuando los grupos hidroxilos (OH) y aminos (NH2) de los aromticos de ciertos frmacos pueden experimentar una conjugacin presistmica, con el cido glucurnico.

CIRCULACIN ENTEROHEPTICA

La circulacin enteroheptica se inicia cuando el frmaco se absorbe en la mucosa gastroduodenal, y difunde hacia la vena coronaria estomquica y mesentrica superior, las cuales se unen para formar la vena porta que ingresa por el hilio hacia el hgado.

HGADO

DUODENO

Vena mesentrica

superior

Conducto coldoco

El efecto de primer paso, se genera durante la circulacin enteroheptica e incluye: La eliminacin presistmica y, El metabolismo de primer paso heptico La biotransformacin de fase II con cido glucurnico a nivel de los hepatocitos genera un metabolito hidroflico O-glucurnido con una masa molar mayor de 300 kD, la cual se une a transportadores para salir de los hepatocitos y mezclarse con la bilis, que lo retornan a la mucosa duodenal. Los conjugado glucurnidos con masa molar menor de 300 kD circulan por la vena supraheptica que desemboca en la vena cava inferior, la misma que llega a la aurcula derecha y de all a la circulacin general, siendo filtrados a nivel glomerular y eliminados con la orina.

EFECTO DE PRIMER PASO

A nivel de la mucosa duodenal el metabolito O-glucurnido es incapaz de atravesar el epitelio intestinal, por lo que las -glucuronidasas (provenientes de la bacterias del colon), escinde el enlace covalente del conjugado, y el frmaco libre difunde a travs de la barrera del epitelio intestinal hacia el interior del enterocito, donde puede suceder lo siguiente: Una fraccin pasa a la vena mesentrica superior, y se genera el circuito enteroheptico, donde pueden ser degradados por las citocromooxidasas P 450 (CYP450). Otra fraccin es bombeada desde el interior del enterocito hacia la luz intestinal por accin de una glucoprotena P (PGP) que se encuentra en la membrana luminal del epitelio intestinal, es biotransformada por las CYP 450 de la pared intestinal, principalmente de una isoforma CYP3A4. Este proceso a contra corriente puede verse afectado por diversas sustancias, que inhiben o inducen la actividad de la glucoprotena P, o de la CYP3A4.

Importancia clnica del metabolismo presistmico y heptico Como resultado se observa que la cantidad de frmaco inalterado que llega al sistema circulatorio es considerablemente baja y en un determinado grupo de frmaco no llega, lo que influye en la biodisponibilidad de los frmacos que tienen alta depuracin plasmtica.

Frmacos Eliminacin presistmica Atorvastatina Ciclosporina Saquinavir Verapamilo 80%

Son extornados del enterocito hacia la luz intestinal, donde la CYP3A4 lo biotransforma.

Jugo de pomelo El jugo del pomelo inhibe a la CYP3A4 entrica, lo que genera un aumento de la concentracin plasmtica de ciertos frmacos hasta niveles txicos.

Metadona Prednisolona

Estos frmaco saturan al transportador glucoprotena P, por lo que se absorben en un 70 %

Digitoxina Estradiol 85% Indometacina

Estos frmacos son metabolizados por la flora intestinal, si los antibiticos eliminan la flora intestinal, la biodisponibilidad de dichos frmacos se incrementa.

Los siguientes frmacos sufren efecto de primer paso heptico por accin de la CYP3A4 y CYP2D6, por lo que tienen una fraccin de extraccin mayor de 0,7, lo que significa que menos del 30% de la dosis absorbida alcanzar la circulacin sistmica.

Frmacos que sufren efecto de primer paso heptico Atenolol Encainida Lidocana Neostigmina Alprenolol Escopolamina Lorcainida Nicardipino Amitriptilina 5-fluoruracilo 6-mercaptopurina Nicotina Citarabina Fenfluramina Metildopa Nifedipino Clormetiazol Fenproporex Metilfenidato Nitroglicerina Clorpromazina Hidralazina Metoclopramida Papaverina Dextropropoxifeno Imipramina Metoprolol Pentazocina Dihidroergotamina Isoprenalina Morfina Petidina Diltiazem Ketamina Nalbufina Prazosina Dinitrato de isosorbida

Labetalol Naloxona Propranolol

Doxepina Terbutalina Naltrexona Salbutamol Doxorubicina Sumatriptn Oxprenolol Testosterona Diclofenaco Nortriptilina

En determinadas situaciones teraputicas, el elevado porcentaje del metabolismo presistmico es deseable, como en el caso de los glucocorticoides usados en el tratamiento del asma. Los glucocorticoides inhalados alcanzan concentraciones teraputicas en la zona local, sin generar la sobrecarga sistmica, evitndose las reacciones adversas de los mencionados frmacos. A continuacin, se hace una relacin de los glucocorticoides que se administran por va inhalatoria:

Frmacos % de metabolismo presistmico

Beclometasona propionato

> 85

Budesonida > 80 Flunisolida > 80 Fluticasona propionato > 85 Furosemida 50-70 Nifedipino 50

La velocidad de vaciado gstrico reviste gran importancia en los frmacos que deben ser absorbidos en algn sitio especfico del TGI. Si el frmaco se absorbe a travs del epitelio gstrico, se ve favorecida por el tiempo de permanencia en el estmago, tal como sucede con frmacos cidos dbiles (sulfonamidas, AINE, hipoglucemiantes orales.) En contraste, los frmacos que se absorben mejor en el intestino les ser desfavorable por el retardo en el paso hacia ste. Ejemplo: comprimidos con recubrimiento entrico.

Velocidad de vaciado gstrico como factor condicionante de la absorcin

La velocidad de vaciado gstrico disminuye si: Aumenta el contenido gstrico con alimentos slidos ricos en cidos grasos, de osmolaridad alta (concentracin alta de electrolitos o hidrogeniones) como la Coca cola. La temperatura del alimento es alta. Consumen analgsicos opiceos. pH bajo. Se ingiere alcohol o frmacos depresores del SNC. El etanol prolonga el trnsito gastrointestinal. Retarda el vaciado gstrico y aumenta el flujo sanguneo intestinal. Hay presencia de alimentos o fluidos que forman quelatos, los cuales disminuyen la solubilidad. Hay peristaltismo intestinal acelerado. El paciente est deprimido.

La velocidad de vaciamiento gstrico aumenta si: Hay tensin o ansiedad. Se ingiere caf, tabaco o metoclopramida. La cafena estimula la produccin de jugo gstrico, accin ms pronunciada por el caf que por el t. Por este motivo, estas bebidas pueden alterar la absorcin de algunos frmacos. El caf estimula la absorcin de la ergotamina, de la nitrofurantona y del paracetamol. La posicin anatmica del paciente: El vaciamiento gstrico parece ser ms cuando el paciente est de pie. El yacer sobre el lado izquierdo retardar ms el vaciamiento gstrico que el hacerlo sobre el lado derecho.

Efecto de los alimentos en la absorcin de los frmacos

Margen teraputico

CME

CmESUBTERAPUTICO

TOXI CIDAD

MT

C

t

Es el rango de las concentraciones del frmaco en la que la probabilidad de alcanzar la respuesta teraputica es relativamente alta, mientras que la probabilidad de que se produzca toxicidad inadmisible, es relativamente baja.

C

CME

CmE

t

Frmacos cidos Frmacos bsicos

DCI Nivel teraputic

o (g/mL)

DCI Nivel teraputico (g/mL)

cido acetilsaliclico

20-28 Albendazol 0.5-1.8

Amoxicilina 5 Amitriptilina 35-99

Fenitona 5-10 Atenolol 0.2-0.37

Fenobarbital 10-18 Azitromicina 0.4

Naproxeno 40-69 Carbamazepina 2-18

Ibuprofeno 55-65 Paracetamol 20-100

2. PROCESO DE DISTRIBUCIN

Es el proceso de difusin o de transporte, que se produce desde el compartimiento vascular hasta el sitio de accin o biofase ( clulas y tejidos corporales), por procesos reversibles; pasando a travs de varias membranas biolgicas y unindose a diversas macromolculas.

Fases de la distribucin El proceso de distribucin consta de dos fases: Una fase inicial, que comprende la distribucin del frmaco en el lquido extracelular (LEC) y en el agua corporal total, demorando la fase de 15 a 20 segundos. Luego en unos minutos, se difunden a los rganos mejor perfndidos, como el corazn, tejidos de biotransformacin (hgado) y tejido de excrecin o emuntorios (riones), lo cual esta en relacin con el gasto cardiaco y el flujo sanguneo regional. Una segunda fase, que es dependiente del flujo sanguneo regional ya que despus de la fase inicial queda una relativa cantidad para los tejidos de depsito, tejidos susceptibles o activos en donde se encuentran los receptores, con los cuales interaccionan los frmacos.

Mecanismo de transporte o transferencia de los frmacos a travs de las membranas

Depende de: Caractersticas de las membranas plasmticas, ya que sus macromolculas se comportan como receptores, canales inicos, transportadores y como blancos selectivos para la accin del frmaco.

Factores fisicoqumicos de los frmacos, como: La masa molar (peso molecular) UP KD

75 a 80 A

Unin a protenas plasmticas (UP)

Cuando un frmaco entra al compartimiento plasmtico circula por medio de dos mecanismos: Una fraccin enlazada o fraccin no difusible. Una fraccin libre o fraccin difusible.

Tipo de enlace qumico en la UP 1. Reversibles Enlace electrovalente o enlace inico Enlace de Van der Waals, de hidrgeno y dipolar 2. Irreversibles Enlace covalente.

Frmacos cidos Frmacos bsicos

DCI UP (%)

DCI UP (%)

cido acetilsaliclico

49 Antidepresivos 94

Fenitona 89 Carbamazepina 82

Fenobarbital 51 Paracetamol 20

Indometacina 90 Propranolol 80-95

Warfarina 99 Quinidina 71

Vancomicina Penicilinas Cefalosporinas

KD = [Lpido] = 50% = 1 [Agua] 50%

Si el KD es mayor de 1, el frmaco se concentra en la fase lipdica, por lo que es ms lipoflico, capaz de atravesar membranas y barreras biolgicas.

Si el KD es menor de 1, el frmaco se concentra en la fase acuosa, por lo que es ms hidroflico, y cruza con dificultad las membranas biolgicas.

AINES. Diurticos.

-lactmicos: Penicilinas, cefalosporinas, monobactmicos.

Difenilhidantona: fenitona.

Anticoagulantes orales: warfarina Sulfonamidas: sulfametoxazol

Hipoglucemiantes orales. Barbitricos: fenobarbital

Adrenrgicos y antiadrenrgicos. Analgsicos opiceos.

Anorexgenos Antidepresivos, ansiolticos y neurolpticos.

Anestsicos locales. Colinrgicos y anticolinrgicos.

Antihistamnicos H1 y H2 Isoniazida, lincosamidas y macrlidos.

Los frmacos bsicos dbiles tienen un KD mayor de 1.

Los frmacos cidos dbiles tienen un KD menor de 1.

Volumen de distribucin aparente Este trmino fue introducido por R. Domnguez para establecer un parmetro matemtico, definido como la constante de proporcionalidad que relaciona : Vd = X C

CL = Vd. K Css = f . Xo K. Vd. t Xoc = Css . Vd f Xom = Css. t. Vd f

Factores KD, Ka, PM, grado de UP, GC, V tisular

DISTRIBUCIN DEL AGUA CORPORAL EN LOS

COMPARTIMIENTOS

CANTIDAD

DE AGUA

% VOL.

L/Kg

1. Espacio extracelular Lquido intersticial 15 0.15

Lquido

intravascular

5 0.05

2. Espacio intracelular Lquido

intracelular

40 0.4

60 0.60

Frmacos cidos Frmacos bsicos

DCI Vd (L/kg)

DCI Vd (L/kg)

cido acetilsaliclico 0.14 Antidepresivos 8.3-40

Fenitona 0.60-0.68 Carbamazepina 1-2

Fenobarbital 0.50-0.88 Benzodiazepinas 0.3-3.2

Indometacina 0.25-0.35 Propranolol 4-5

Ibuprofeno 0.13-0.17 Lidocana 1-1.5

Naproxeno Penicilinas Cefalosporinas

0.14-0.18 0.1-1.1

0.12-0.25

Morfina Aminoglucsido Eritromicina

3.2 0.21-0.26

0.72

Tiempo de vida media

Este trmino fue introducido por Dost y es sinnimo de tiempo de vida media biolgica. Se define como el tiempo necesario para que la cantidad de frmaco en el organismo o su concentracin en el plasma disminuya a la mitad de su valor inicial.

Factores que influyen Durante la enfermedad: Dosis Variaciones en la excrecin urinaria t1/2 = 0.693 . Vd Variaciones entre individuos. CL Edad y patologa

Frmacos cidos Frmacos bsicos

DCI t 1/2 DCI t 1/2

cido acetilsaliclico

0.20-0.28 Albendazol 6-15

Amoxicilina 1.7-2 Amitriptilina 16-26

Fenitona 6-24 Atenolol 4-8

Fenobarbital 90-120 Azitromicina 40-68

Naproxeno 13-15 Carbamazepina 10-20

Ibuprofeno 1.5-2.5 Paracetamol 1.5-2.4

GRACIAS