Síndrome de hellp

Fisiopatología

El embarazo normal se caracteriza por ser un estado de hipercoagulabilidad con vasodilatación, disminución de la reactividad y el tono vasculares y aumento de prostaciclinas. En embarazos destinados a presentar preeclampsia, hay datos de vasoconstricción, aumento del tono vascular, agregación plaquetaria y una alteración de la razón tromboxano/prostaciclina. Esos cambios pueden explicarse al menos en parte por la secreción de sustancias bioactivas inducidas por el complemento en leucocitos activados. Se cree qua esas sustancias activas producen lesión microvascular de la misma forma qua se ha observado en pacientes con septicemia, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (ARDS) y traumatismos.

Los signos y síntomas de la preeclampsia con o sin el síndrome HELLP se creen debidos a lesión microvascular. La menor actividad antioxidante y el aumento del factor alfa de necrosis tumoral bioactivo se creen mediadores del daño endotelial observado en la preeclampsia. Se desconocen los motivos por los que ciertas pacientes presentan el síndrome HELLP en tanto que otras no.

Fisiopatología [editar]

La CID se le conoce comúnmente como "enfermedad de consumo" precisamente porque las proteínas que controlan la cascada de la coagulación están hiperactivas hasta el punto de agotarse. Clínicamente, es una enfermedad trombohemorrágica, es decir, se pueden observar tanto eventos trombóticos como hemorrágicos en el mismo paciente.[2]

Causas [editar]

Un gran espectro de condiciones pueden ocasionar o desencadenar CID.[3] Entre las más frecuentes se encuentran:[4]

Sepsis Trauma Accidentes obstétricos: Embolia de líquido amniótico, placenta previa, retención de

feto muerto, eclampsia, aborto. Hemólisis microangiopática : púrpura trombótica trombocitopénica, síndrome

hemolítico urémico, HELLP. Infecciones virales Neoplasias : enfermedades mieloproliferativas, carcinoma de páncreas, carcinoma de

próstata. Quemaduras

Diagnóstico

La CID es una emergencia medica y debe ser diagnosticada y tratada sin postergar. Una combinación de pruebas de laboratorio pueden ayudar al diagnóstico una vez el razonamiento clínico evidencia el potencial de CID:

Disminución rápida y progresiva del recuento plaquetario (<100,000/mm 3 ). Prolongación de los tiempos de coagulación (PT, PTT) Productos de degradación de la fibrina positivo (Dímero-D >500 μg/L).[5]

Proteína C disminuida.

PATOGENIA:

La patogénesis de está entidad no está bien dilucidada parece que todo  se debe a una adhesividad  molecular  al  endotelio vascular por activación neutrofílica  a nivel placentario. Alteraciones en la actividad del factor reológico sanguíneo, así como activación  en la  cascada enzimática de la coagulación  y una fuerte disfunción endotelial como ocurre  en la enfermedad: Preclampsia - Eclampsia. Se ha podido   determinar   además una movilización  anormal y deposito de colesterol y triglicéridos a nivel vascular que podrían empeorar el cuadro.

EtiopatogeniaEsta patología se considera una citopatía mitocondrial (al igual que el Síndrome de Reyey la hepatotoxicidad por tetraciclina y ácido valproico). En los últimos años se hanidentificado anormalidades en la oxidación intramitocondrial de ácidos grasos de reciénnacidos de madres que presentaron un HAGE. Específicamente algunos niños (20%) demadres con HAGE, tienen una deficiencia de la cadena larga de la 3-hidroxi-acil-CoenzimoA-deshidrogenasa (LCHAD), sugiriendo que las madres serían heterocigotas y los fetoshomocigotos o heterocigotos compuestos para una mutación en la subunidad alfa del gentrifuncional proteico (1528G C; E474Q), que está a cargo de la actividad de la enzimaLCHAD. Esta enzima está involucrada en la beta-oxidación de ácidos grasos mitocondrialesy genera energía a partir de ácidos grasos libres para el cerebro, corazón, hígadoy músculo esquelético, en períodos de ayuno una vez que las reservas de glicógeno se handepletado. De esta forma en fetos con deficiencia de LCHAD se produciría unaacumulación patológica de ácidos grasos que son tóxicos en el hígado materno.

PatologíaLa biopsia hepática es importante para el diagnóstico definitivo de HAGE, pero rara vezse realiza, por la coagulopatía de las pacientes y porque la clínica sugiere fuertemente eldiagnóstico, determinando un manejo inmediato/ en términos de interrumpir el embarazo. En labiopsia hepática con tinciones específicas para grasa (sudan III, etc) se aprecia infiltración

grasa microvesicular (< 1 m) en el citoplasma de los hepatocitos y más raramente macrovesicular,predominantemente en la zona 3 (centrolobulillar), dejando las zonas 1 y 2 nocomprometidas. Esta grasa consiste principalmente de ácidos grasos libres. Puede haberalteración de la arquitectura hepática con pleomorfismo de hepatocitos y leve inflamaciónportal, con colestasis semejando los hallazgos histopatológicos del síndrome de Reye, lahepatotoxicidad por tetraciclina y ácido valproico. Este hallazgo sugiere una alteraciónmetabólica. La microscopía electrónica muestra megamitocondrias anormales y pleomórficascon inclusiones paracristalinas.En necropsias de pacientes fallecidos a consecuencia de un HAGE se ha observadograsa microvesicular también en los riñones sugiriendo el defecto de la beta-oxidación degrasas que también afectaría a dicho órgano al igual que al hígado materno.

HÍGADO GRASO

PATOGENIALa esteatosis microvesicular se debe a alteraciones del ciclo de la betaoxidación intramitocondrialde los ácidos grasos de cadena larga; hay alteraciones de la betaoxidación en otroslugares de la célula, pero describiremos fundamentalmente ésta. La existencia de alteracionesmitocondriales está comprobada por evidencias morfológicas y por la presencia de lasalteraciones metabólicas típicas.En el ciclo de la betaoxidación intramitocondrial participan cuatro enzimas, de las cualestres están contenidas en una sola proteína llamada proteína trifuncional. Los ácidos grasosde cadena larga ingresan a la mitocondria, se esterifican con acetil coenzima A por acciónde la enzima 3-hidroxiacil-coenzima A y de esta manera entran en el ciclo. Cuando losácidos grasos de cadena larga ingresan a la mitocondria y a este ciclo, en cada pasada seles retiran dos electrones, de modo que se van acortando y, posteriormente, empiezan adescarboxilarse por acción de otro tipo de enzima, que es la que metaboliza los ácidos grasosde cadena corta dentro de la mitocondria.En 1993, apareció publicado en Lancet un estudio de 11 embarazos de 5 madres, conhijos homocigotos deficientes en la enzima del metabolismo de los ácidos grasos de cadenalarga (long-chain 3-hydroxyacyl coenzyme A dehydrogenase, LCHAD). Estas madreshabían tenido hígado graso agudo obstétrico o síndrome de HELLP (haemolysis, elevatedliver enzymes, low platelets), que estaría correlacionado con la presencia de este defectoenzimático en el recién nacido, por lo que se supuso que ellas también debían teneralgún defecto de ese tipo. Con cultivos de fibroblastos se comprobó que las madres teníanun defecto en esta enzima1. Posteriormente, se postuló que esta enzima, en nivelesreducidos, puede ser un factor limitante para el ciclo de la betaoxidación, lo que conduce auna insuficiencia relativa de esta vía para responder a las demandas energéticas de la unidadmaterno-fetal durante las últimas semanas del embarazo.Actualmente se postula que algunas personas tienen una susceptibilidad genética parapresentar alteraciones del ciclo de la oxidación de los ácidos grasos de cadena larga dentrode la mitocondria. En estas personas se desencadenaría una insuficiencia de este ciclo yse acumularían los ácidos grasos, lo que provocaría este cuadro clínico.En los últimos cinco años se ha determinado que algunos compuestos endógenos tambiénpueden alterar la betaoxidación mitocondrial.

Entre ellos están las citoquinas, las hormonas sexuales femeninas y algunos tóxicoso medicamentos. Por lo tanto, para explicar la patogenia de la enfermedad se podríaplantear la hipótesis de que en algunos de los individuos las infecciones, las citoquinas o lasalteraciones congénitas de las enzimas de la betaoxidación mitocondrial podrían facilitar laaparición de esteatosis microvesicular, la que podría verse favorecida por la acción simultáneade medicamentos. Si la mujer es heterocigota, tiene desde ya una insuficiencia relativade la vía de la betaoxidación y, si se agregan otros factores que deprimen esta vía, puedeaumentar más aún la acumulación de ácidos grasos libres y se produce este cuadro.En la literatura se ha planteado que el feto podría desempeñar un papel. Algunos trabajosdemuestran que la unidad fetoplacentaria también podría causar en algunas mujeres la apariciónde este fenómeno, aunque no se ha logrado determinar el mecanismo participante.El hígado graso no se ve siempre aislado; en otra gestosis, que es la preeclampsia, tambiénexiste acumulación de microvacuolas de grasa en el hígado. En un trabajo publicado a fines de los 80, en el que se efectuaron biopsias hepáticas a mujeres con preeclampsia, se demostróque a mayor cantidad de grasa o de microvacuolas presentes en el hígado, existemayor compromiso funcional y anatómico de este órgano.Por lo tanto, ésta es una enfermedad compleja, que puede presentarse no sólo individualmente,sino también como parte de la preeclampsia o del síndrome de HELLP.

Etiopatogenia La patogenia del síndrome de HELLP no es del todo comprendida, parecen existir factores genéticos e inmunológicos involucrados en su patogenia. Existe un desbalance en el proceso de coagulación en la placenta. Leucocitos activados y macrófagos inducen la producción de citokinas que llegan a la circulación sistémica determinando disfunción endotelial. En este cuadro se produce el depósito de fibrina en vasos sanguíneos y en sinusoides hepáticos. La hemólisis es el principal marcador de laboratorio y obedece a una anemia hemólitica microangiopática. Probablemente debido al paso de glóbulos rojos a través de vasos sanguíneos que tienen daño de la íntima y depósito de fibrina, conllevando la aparición en sangre periférica de microesferocitos. La presencia de una coagulación intravascular diseminada (CID) en la embarazada con preeclampsia, tendría un rol patogénico más polémico. La mayoría de los autores no consideran el síndrome de HELLP como una variante de una CID, por cuanto algunos parámetros de coagulación (protrombina, TTPK y fibrinógeno plasmático) están en rangos de normalidad, sin embargo, otros parámetros más sensibles y específicos (antitrombina III, dímero D, plasminógeno, fibronectina, monómero de fibrina, etc) están alterados sugiriendo una CID.

PATOGENIA: La patogénesis de está entidad no está bien dilucidada parece que todo se debe a una adhesividad molecular al endotelio vascular por activación neutrofílica a nivel placentario. Alteraciones en la actividad del factor reológico sanguíneo, así como activación en la cascada enzimática de la coagulación y una fuerte disfunción endotelial como ocurre en la enfermedad: Preclampsia - Eclampsia. Se ha podido determinar además una movilización anormal y deposito de colesterol y triglicéridos a nivel vascular que podrían empeorar el cuadro.

Patogenia

Anatomía de una arteria, de Anatomía de Gray.

A pesar de las investigaciones relacionadas con la etiología y el mecanismo de la preeclampsia, su patogenia exacta permanece aún incierta. Algunos estudios apoyan las nociones de un flujo sanguíneo inadecuado a la placenta, haciendo que ésta libere ciertas hormonas o agentes químicos que, en madres predispuestas para ello, conlleva a daño del endotelio—el tejido que rodea un vaso sanguíneo—alteraciones metabólicas y otras posibles complicaciones.[2]

Otros estudios sugieren que la hipoxia—bajo contenido de oxígeno—resultante de una perfusión inadecuada estimula la liberación de sFlt-1 (por sus siglas en inglés, Soluble Fins-Like Tyrosine kinase 1), un antagonista de VEGF y PlGF,[13] causando daño al susodicho endotelio materno y a restricción del crecimiento placentario.[14] Adicionalmente, la endoglina, un antagonista del TGF-beta, se encuentra elevada en mujeres embarazadas con preeclampsia.[15] Es probable que esta endolgina soluble (sEng) sea estimulada por la placenta en respuesta a un aumento de la endolgina de membrana en células del sistema inmune, aunque existe también la probabilidad de que la sEng sea producida por el mismo endotelio. Los niveles tanto de Flt-1 soluble (sFlt-1) y sEng incrementen a medida que la severidad de la preeclampsia aumente, con los niveles de sEng sobrepasando a los de sFlt-1 en casos del síndrome de HELLP.

Tanto sFlt-1 como sEng se encuentran aumentadas hasta cierto nivel en todas las mujeres embarazadas, lo que evidencia la idea de que la enfermedad hipertensiva en el embarazo es una adaptación normal a los fenómenos de la gestación que se ha tornado errada. A medida que las células asesinas del sistema inmune participan en el establecimiento de la placenta (placentación), que implica cierto nivel de tolerancia materna, no es sorprendente que el sistema inmune materno responda negativamente ante la aparición de algunas placentas bajo ciertas circunstancias, como en el caso de una placenta que sea más invasiva de lo nomral. El rechazo materno inicial a los citotrofoblastos de la placenta puede ser la causa de que las arterias espirales uterinas sean inadecuadamente remodeladas[13] —la remodelación de las arterias espirales es una de las adaptaciones maternas al embarazo— en casos de preeclampsia asociados con una implantación placentaria superficial, produciendo como consecuencia una hipoxia distal (los tejidos placentarios más distantes)[16] y la aparición de síntomas maternos en respuesta a la elevación de sFlt-1 y sEng.

Se ha documentado también que las células fetales, como los eritroblastos fetales así como el ADN desprovisto de células están aumentadas en la circulación materna de mujeres con preeclampsia.[17] Estos hallazgos suponen que la preeclampsia sea un proceso por medio del cual una lesión en la placenta, tal como la hipoxia, permite mayor cantidad de material fetal dentro de la circulación materna, lo que conlleva a una respuesta inmune y a daños endoteliales que ultimadamente resultan en preeclampsia y eclampsia.