Prevención y tratamiento de síndrome de lisis tumoral en niños con leucemia o linfomaPedro Macuarisma, Pediatría/Nefrología, Emergencia pediátrica, HUAPA, enero de 2010

Preescolar masculino, 6 años de edad, admitido a la sala de emergencia pediátrica, derrame pleural, ascitis, hematuria microscópica; creatinina sérica 2 mg/dl, ácido úrico 10,5 mg/dl, fosfato 7 mg/dl, bicarbonato 8 mEq/L

Pregunta clínica estructuradaEn niños con síndrome de lisis tumoral [paciente] puede rasburicasa [intervención] prevenir deterioro adicional de la función renal o reducir frecuencia de terapia de reemplazo renal [resultado]?

Estrategia de búsqueda y resultado

Fuentes primarias – Medline/PubMed usando MeSH: “tumor lysis syndrome” – 149 artículos, 5 ensayos clínicos relevantes

ComentarioUrato oxidasa es un agente más efectivo que alopurinol para la profilaxis y tratamiento de síndrome de lisis tumoral (SLT), una complicación potencialmente letal de hiperuricemia, hiperfosfatemia, hiperkalemia que ocurre en niños con leucemia y linfoma

Observaciones

Urato oxidasa derivada de Aspergilus flavus ha sido sometida a prueba durante los últimos 30 años, sin embargo, su aplicación ha sido asociada con reacciones/allérgicas/anafilácticas severas en 5% de los casos

Criterios de inclusión fueron edad entre 6 meses y 18 años, diagnostico reciente de LLA-B con un recuento de leucocitos de por lo menos 25 x 10^9/L o LNH de grado alto (células pequeñas o linfoma linfoblástico) o cualquier tipo de LLA o LNH con una concentración de ácido úrico de por lo menos 480 mmol/L y LDH >500 UI/L o creatinina sérica o LDH que excedan 2X el límite superior

Con inicio el primer día de tratamiento antineoplásico, los pacientes recibieron rasburiucasa 0,20 mg/kg/día en infusión de 30 minutos durante 5 días. El primer día del estudio rasburicasa fue administrada 4 horas antes de terapia citoreductora. En los días siguientes, rasburicasa fue administrada directamente precediendo la aplicación de agentes antineoplásicos. Los pacientes también recibieron NaHC03 (20-40 mmol/l) para mantener pH urinario 6,5-7,0 y fluido a razón de 3.000 ml/m^2 superficie corporal. La duración del estudio fue 12 días para cada paciente. El grupo control recibió alopurinol en lugar de rasburicasa en dosis diaria de 300 mg/m^2 de superficie corporal fraccionada en 3 dosis

Rasburicasa ha sido aprobada para uso pediátrico en Europa 2001 y en Norte América en 2002

Eficacia de rasburicasa

De los 36 pacientes 20 tuvieron LLA BCP, 6 LLA-T, 4 LNH linfoblástico, 4 LNH/LLA Burkit y 2 lNH no linfoblático, no Burkit. Cada caso fue caracterizado por su masa tumoral, como indicado por altos niveles de LDH o hiperleucocitosis. Tres de los 36 pacientes abandonaron el estudio: una niña de 4 meses (LLA BCP)

debido a su edad y 2 pacientes (LLA-T resistente a corticoides) debido a violación del protocolo al administrar rasburicasa durante 8 días. Treinta y tres pacientes completaron el estudio. El recuento de leucocitos (54±136 G/L) y LDH sérica (2087±2407 U/L) se redujeron significativamente luego de tres días de tratamiento

Hiperuricemia al diagnóstico estuvo presente en 12/33 pacientes (36%); rasburicasa efectivamente corrigió o previno la hiperuricemia. La concentración de ácido úrico plasmático, investigada inmediatamente antes de la aplicación de rasburicasa (342±192 µmol/L) se redujo significativamente (58±89 µmol/L) 4 horas después de la primera dosis de rasburicasa

Disfunción renal, definida como creatinina sérica anormalmente alta ( ) estuvo presente en 2/33 (6%) de los pacientes. La creatinina sérica inicialmente alta en estos 2 pacientes fue normalizada luego de 3 y 12 días respectivamente. Todos los otros pacientes fueron admitidos con creatinina sérica normal que no excedía el límite superior durante el período de estudio

El estudio demuestra que rasburicasa es un agente uricolítico efectivo, de acción rápida, seguro para niños en riesgo de desarrollar síndrome de lisis tumoral debido a LLA y LNH tratados de acuerdo a protocolos internacionales BFM

A/ Son válidos los resultados del estudio Preguntas de pesquisa

1. Enfoque de la pregunta de investigación

Considere si la pregunta se ha enfocado en términos de población estudiada, intervención, el resultado considerado

2. Fue este un ensayo controlado aleatorio (ECA)Se trata del primer estudio fase IV de un fármaco experimental cuyo objetivo fue evaluar eficacia y seguridad en un estudio abierto comparado contra un control retrospectivo

Preguntas detalladas

1. Fueron los participantes apropiadamente asignados a los grupos de intervención y control?Considere: Cómo fueron asignados los participantes a los grupos experimental y control, fue el proceso verdaderamente aleatorio?, si el método de asignación fue descrito, si se usó algún método para balancear la asignación aleatoria?, cómo fue generado el esquema de asignación aleatoria y como los participantes fueron asignados a un grupo de estudio, si los grupos fueron equivalentes

Se informó alguna diferencia entre los grupos el momento de su ingreso al ensayo?, si las diferencia informadas pueden explicar cualquiera de los resultados (confusión)

1. Fueron los participantes, personal e investigadores ciegos con respecto al grupo de estudio?No siempre es posible permanecer ciego al estudio,

2. Fueron todos los participantes considerados para análisis?

Considere: si todos los participantes se siguieran en cada grupo del estudio (pérdida de seguimiento), si los resultados de todos los participantes se analizaron por grupo al qué ellos fueron asignados originalmente (análisis por intención de tratar)

3. Se cumplió el seguimiento y recolección de datos en cada participante de los grupos de estudio? Considere: si, por ejemplo, ellos fueron revisados en el mismo intervalo de tiempo y si recibieron la misma cantidad de atención de los investigadores. Cualquier diferencia puede introducir errores de desempeño

4. Tiene el estudio suficiente tamaño para minimizar la ocurrencia por azar?Considere: si hay un cálculo de poder. Este estimará cuántos participantes se necesitan para estar bastante seguros del hallazgo de algo importante (si realmente existe y para un nivel dado de incertidumbre sobre el resultado final).

B/Cuáles son los resultados?

1. Cómo se presentan los resultados y cuál es el resultado principal?

WBC (range 1.3-698 G/L, median 10 G/L, mean±SD 54±136 G/L) and serum LDH (range 312-9824 U/L, median 945 U/L, mean±SD 2087±2407 U/L) levels decreased significantly (p<0.001 and p=0.01, respectively) by the third day of the study.

The plasma uric acid concentration, assessed immediately before the application of rasburicase (range 119-856 μmol/L, median 287 μmol/L, mean±SD 342±192 μmol/L) decreased significantly (range 0-327 μmol/L, median 12 μmol/L, mean±SD 58±89 μmol/L) by 4 hours after the first rasburicase treatment (p<0.001).

Los resultados se presentan como diferencia de media para leucocitos, LDH y ácido úrico, antes y después de la administración de rasburicasa con resultados estadísticamente significativos a 3 días y 4 horas respectivamente

Eventos adversos incluyeron fiebre (2), dolor abdominal(1), mucositis (2) fueron atribuidos a la enfermedad y el régimen citostático. El tratamiento fue bien tolerado,ninguno experimentó anafilaxis, ninguno murió durante el estudio

2. Cuán preciso son los resultados?

Considere: si el resultado es suficientemente preciso para tomar una decisión

Si se informa un intervalo de confianza. Podría su decisión acerca de usar esta intervención ser la misma en el límite de confianza superior o inferior?

Se informa un valor de p donde el intervalo de confianza no esta disponible

3. Se consideraron todos los resultados importantes?Considere: si los participantes incluidos en el ensayo difieren de su población de tal forma que puedan producir resultados diferentes

Si el emplazamiento difiere mucho de aquel del ensayo, si puede aportar el mismo tratamiento en su emplazamiento

Considere los resultados desde el punto de vista del: individuo, profesional, autoridad de salud, comunidad

Considere si: cualquier beneficio excede el daño/costo, debe cambiar la práctica como resultado de la evidencia contenida en el ensayo?

Referencia Objetivo Diseño Población Resultados ConclusiónPathol Oncol Res 2007;13(1):57-62. Department of Pediatrics, Semmelweis University, Budapest,

To prevent acute renal failure in children at risk fordeveloping tumor lysis syndrome due to acute lymphoblasticleukemia or non-Hodgkin’s lymphoma

Open labeled, prospective, multicenter phase IV trial.

36 consecutivepatients (boys:girls=24:12, age 4-203 months, mean 96months)Rasburicase was administered intravenously, at 0.2 mg/kg for 5 consecutive days to 36 patients

Initial uric acid leveldecreased significantly by 4 hours (from 343 μmol/Lto 58 μmol/L, p<0.001),

Cancer. 2003 Sep 1;98(5):1048-54

Belgium

Rasburicase (recombinant urate oxidase) for the management of hyperuricemia in patients with cancer. Rasburicase (0.20 mg/kg) was administered intravenously once a day for 1 to 7 days

Ensayo clínico

A total of 166 pediatric patients who had leukemia (approximately 74%), lymphoma (approximately 24%), or solid tumors (approximately 3%) were treated with rasburicase

The mean UA level in 29 hyperuricemic children decreased from 15.1 mg/dL to 0.4 mg/dL

The results of the current study confirm that rasburicase is safe and highly effective in the prevention and treatment of chemotherapy-induced hyperuricemia in both children and adults

Blood. 2001 May 15;97(10):2998-3003

Department of Pediatric Hematology/Oncology at North Texas Hospital for Children at Medical City, Dallas, TX, USA.

Patients received the assigned uric acid-lowering agent for 5 to 7 days during induction chemotherapy

Eligibility criteria included: (1) Murphy stage III or IV non-Hodgkin Lymphomas (NHL), (2) acute lymphocytic leukemia (ALL) with a peripheral white blood cell (WBC) count of 25 000/µL or

Randomized Controlled Trial

52 pediatric patients with leukemia or lymphoma were enrolled on this open-labeled, randomized, multicenter, comparative trial of rasburicase versus allopurinol.

Four hours after the first dose, patients randomized to rasburicase compared to allopurinol achieved an 86% versus 12% reduction (P <.0001) of initial plasma uric acid levels

For pediatric patients with advanced stage lymphoma or high tumor burden leukemia, rasburicase is a safe and effective alternative to allopurinol during initial chemotherapy.

higher at presentation, or (3) any childhood lymphoma or leukemia with a uric acid level of 8 mg/dL or higher at the time of study entry

Referencia

Rénvi I, Bárdi E, Udvardi E, Kovács G, Bartyik K, Kajtár P, Masát P, Nagy K, Galántai L, Kiss C. Prevention and treatment of hyperuricemia with rasburicase in children with leukemia and non-Hodgkin's lymphoma. Pathol Oncol Res 2007;13(1):57-62. Epub 2007 Mar 27 .

Article is available online at http://www.webio.hu/por/2007/13/1/0057