síndrome de QT largo:

El síndrome de QT largo (SQTL) se caracteriza por una grave alteración en la repolarización ventricular traducida en el electrocardiograma (ECG) por un alargamiento en el intervalo QT que predispone a arritmias.De causa genética. Se desencadena por estrés fisico o mental, natación y en algunas familias en reposo o durmiendo.La prevalencia del síndrome de QT ha sido 1:2000 aparentemente nacidos vivos sanos.Son ocasionadas por anomalías cardíacas intrínsecas que involucran a las proteínas o reguladores que forman los canales iónicos que transportan las corrientes de potasio, sodio y calcio, responsables de la repolarización ventricular.Es clásica la descripción de tres síndromes de intervalo QTprolongado hereditarios:

A. El síndrome de Jervell, Lange-Nielsen.B. El síndrome de Romano-Ward.C. La variedad esporádica.

El síndrome de Jervell, Lange-Nielsen (JLN)

En el año 1856, Meissner realizó la primera comunicaciónde esta afección en una niña sordomuda que murió.de manera repentina al ser reprendida públicamente en laescuela.

Jervell y Lange-Nielsen describieron una familiacon 6 niños de corta edad con sordera congénita, cuatro deellos con síncopes recurrentes, tres de los cuales fallecieronde manera repentina. Los electrocardiogramas de los afectadosmostraban un intervalo QT muy prolongado y ambospadres tenían audición e intervalo QT normalesHasta el momento se reconocieron dos variantes de este síndrome:el JLN 1, que involucra al gen KCNQ1 (cromosoma11p 15.5) y el JLN 2 que afecta al gen KCNE1 o proteínaMink (cromosoma 21 q 22-1); ambos genes intervienen enla codificación de las proteínas del canal del potasio quetransporta la corriente Iks, y sus mutaciones aceleran ladesactivación de esa corriente, lo cual prolonga el potencialde acción.La transmisión es recesiva y su incidencia se estima en sólo1,5 a 6 casos por millón de habitantes las gran mayoría esta asociado a sordera.

El síndrome de Romano-Ward

Es el síndrome de intervalo QT prolongado hereditario quese observa con mayor frecuencia. Se diferencia del anteriorporque la audición es normal y la herencia suele ser autosómicadominante.En el síndrome de Romano-Ward se describieron 13 mutacionescromosómicas que involucran a los canales del potasio,del sodio y del calcio y a las proteínas de la membranaque regulan los intercambios iónicos de esos canales.La incidencia real de los síndromes de intervalo QT prolongadohereditarios es difícil de precisar, pero se estimaque en los Estados Unidos hay un casopor cada 2.500 a 5.000 individuos de la población generaly causa entre 3.000 y 4.000 muertes anuales en niños yadolescentes.A pesar de que la herencia suele ser, como se menciona, autosómica dominante, existe una proporción mayor de mujeres afectadas, un hecho cuyo mecanismotodavía se ignora. Al parecer, las madres portadoras de la mutación genética tendrían una predisposición particular para transmitir con mayor frecuencia la enfermedad a sus hijas mujeres de las mutaciones cromosómicas que comprometen a los canales Iks, en particular el síndrome de intervalo QT Iprolongado, que es el subtipo más frecuente, presentanlos síncopes casi exclusivamente ante estados hiperadrenérgicos:los ejercicios vigorosos, las emociones y la natación.En cambio, los pacientes con mutaciones que afectan a los canales Ikr o al HERG suelen sufrir los síncopes ante estímulos acústicos intensos (timbres o alarmas sonoras).El síndrome QTL3 se debe a mutaciones que comprometen al gen del canal del sodio o SCN5A. Distintas mutaciones que afectan a este canal son las responsables de otras entidades clínicas, como el síndrome de Brugada y la enfermedad deLenégre o enfermedades degenerativas del sistema de conducción.

Por otra parte, existen mutaciones que producen los síndromes de Brugada y QTL3. Una alteración del gen SCN5A, la 1795 ins D, localizada en la región proximal ácida citoplasmática de la región dominante C terminal, puedeproducir ambas enfermedades y conducir a anomalías múltiples en la función del canal del sodio.El síndrome de QTL 4 se describió en una familia francesa, cuyos integrantes presentaban mutaciones en el cromosoma 4q 25-27, que al modificar la codificación de la síntesis de la proteína ankirina B, altera el intercambio de variosiones (cloro, sodio/potasio, sodio y sodio/calcio); con un incremento del calcio intracelular. Además del intervalo QT prolongado, estos pacientes tienen una incidencia elevada de fibrilación auricular, disfunción del nódulo sinusaly bradicardia.El síndrome QTL 5 se debe a mutaciones en el cromosoma21q 22.1, que modifican la función de la subunidad β de la proteína MinK y atenúan la corriente del canal del potasio Iks.El síndrome QTL 6 se vincula a una mutación cromosómica que se expresa en una proteína de bajo peso molecular (MiRP1 o KCNE2) que altera la función del canal del potasio Ikr, que se abre con mayor lentitud y se cierra con másrapidez que en condiciones normales. La pequeña proteína MiRP 1 también modula la función del canal HERG y está involucrada en la producción de los síndromes de intervalo QT prolongado secundarios a fármacos.El síndrome QTL 7, también denominado de Andersen-Tawill, es causado en el 60% de los casos por mutaciones en el gen KCNJ2, que provee el código para la síntesis del canal del potasio Kir 2.1 (Ik1). La afección se caracterizapor: parálisis familiar periódica, desarrollo esquelético anormal y alteraciones electrocardiográficas que consisten en intervalo QTc “limítrofe” y onda U prominente.Al contrario de lo que acontece con las otras variantes de los síndromes de intervalo QT prolongado, los portadores de esta mutación presentan arritmias ventriculares muy frecuentes, en especial salvas de taquicardia ventricular bidireccional.El síndrome QTL 8, o síndrome de Timothy, es la consecuenciade mutaciones en el gen CACNA1C que codifica para la proteína del canal del calcio L (Cav 1.2) y sus portadores presentan, además de la prolongación del intervaloQTc, malformaciones cardíacas, trastornos cognitivos y fusiones interdigitales. Es una variante rara y en ocasiones se asocia con miocardiopatías, dilatada o hipertrófica.El síndrome QTL 9 se produce por una mutación en el gen de la caveolina-3, que conduce a una ganancia en la función del canal del sodio similar a lo que acontece en el QTL 3.El síndrome QTL10 es generado por una mutación en el genSCN4B, que codifica la subunidad . (NaV.4) del canal del sodio y provoca un aumento en el influjo de este ión, con la demora consiguiente en el proceso de repolarización, tal como ocurre en el síndrome QTL 3.Los síndromes de intervalo QT prolongado hereditarios más frecuentes son el 1 (35.40%), el 2 (30-35%) y el 3 (5-10%): Ellos se hallaron en el 95% de los pacientes en quienes se pudieron identificar las mutaciones. Además, entreel 2% y el 8% de los pacientes con síndromes de intervaloQT prolongado hereditarios son portadores de 2 o más

mutaciones genéticas y tendrían formas más graves de laenfermedad.Las otras variantes del síndrome, desde el 4 hasta el 13 son excepcionales y aunque su incidencia real no se ha precisado, se estima que, en conjunto, representan alrededor del 5% de los casos.

La variedad esporádica

En el 25% al 30% de los casos con fenotipo del síndrome de intervalo QT prolongado y audición normal no pueden identificarse mutaciones genéticas conocidas y carecen de un carácter familiar reconocible. La enfermedad puededeberse a mutaciones genéticas espontáneas que luego setransmiten eventualmente a la descendencia. Se han encontradomutaciones “de novo” en el test genético de algunosinfantes que fallecieron de manera súbita y en cuyos progenitoresno se identificaron mutaciones.

Diagnostico:El diagnostico de QT largo se basa en la medición de del intervalo QT corregido por la FC, usando la formula de Bazett, habiendo descartado las causas secundarias de alargamiento del QT como medicación, trastornos electrolíticos, dietas hipocalóricas, anomalías cardiacas, etc.El diagnóstico de certeza se realiza en el estudio genético,con la demostración de la alteración cromosómica responsable.No obstante, hasta el momento, las mutaciones conocidasse hallan sólo en el 60% al 75% de los casos con fenotipo positivo.

Clase 1Rastreo genético positivo Criterios de Schwartz y col.: puntaje ≥ 3,5Cuando no se dispone del estudio genético se utilizan loscriterios propuestos por Schwartz y col en l985, modificadosen l993 y en 2011, que se basan sobre elementos electrocardiográficos, clínicos y familiares, además de la duración del intervalo QTc, en una escala que se detalla en el cuadro.

Para obtener el puntaje total, cuando se consideran los episodios de “torsades de pointes” deben excluirse los síncopes, y de los criterios de la historia familiar se toma en cuenta sólo uno. De este modo, el puntaje máximo es de 9 puntos (excluyendo el valor del intervalo QTc obtenido en el 4 minuto de la recuperación de una ergometría) o 10 si incluye el mencionado criterio.Para la versión del año 2011 la probabilidad de padecer un síndrome de

intervalo QT prolongado es baja, intermedia y alta con valores≤1, de 1,5 a 3, y ≥3.5, respectivamente.Otro hecho a valorar son las modificaciones espontáneas del intervalo QTc, que exhiben un patrón circadiano claro y variaciones importantes cuando las mediciones se efectúan en diferentes días.Para la identificación de familiares asintomáticos del síndrome de intervalo QT prolongado hereditario es útil la respuesta que presenta el intervalo QTc durante la recuperación de una prueba ergométrica.La medición del intervalo QTc debe realizarse en posición supina.1. si es ≥470 mseg en hombres o ≥480 en mujeres la probabilidadde ser un portador del síndrome de intervalo QTprolongado hereditario es alta. Si es normal o “borderline”debe examinarse el intervalo QTc a los 4 minutos de la recuperaciónde una prueba de esfuerzo.2. Si el intervalo QTc ≥445 mseg la probabilidad de ser un portador del síndrome de intervalo QT prolongado hereditario es alta. Si de las mediciones surge que la probabilidad de ser un portador de la afección es elevada, es importanteverificar el valor del intervalo QTc al minuto de la recuperaciónde la prueba de esfuerzo.3. Si es ≥460 mseg. la probabilidad de padecer un síndromeQTL 1 es alta.4. Si es <460 mseg la probabilidad de ser un portador delsíndrome QTL 2 es elevada.La sensibilidad y la especificidad de este algoritmo son 94% y 90% respectivamente.El uso de pruebas de provocación para medición del QT durante el cambio de una posición supina a la posición de pie, en la fase de recuperación de la prueba de esfuerzo, o durante la infusión de epinephrine se ha propuesto para desenmascarar los pacientes con SQTL con QT normal en el ECG.Estas puede ser consideradas en casos dudosos. Sin embargo, el uso clínico de esta prueba requiere más extensa la validación.

Las características electrocardiográficas:

En los síndromes de intervalo QT prolongado hereditariosse describen una variedad de anomalías electrocardiográficas:1) del intervalo QT.2) del segmento ST y de la onda T.3) del automatismo del nódulo sinusal.

Intervalo QT se mide por la duración del intervalo QT en las 12 derivaciones del ECG y se identifica con mayor facilidad en las derivaciones II, y de V4 a V6. No obstante,deben examinarse todas las derivaciones, para utilizar la medición que ofrece el intervalo QTc de mayor duración.Se considera que el intervalo QTc está prolongado cuando excede los valores considerados normales, es decir más de 0,45 seg en los hombres y niños, y mas de 0,46 seg. en las mujeres.

La prolongación del intervalo QT puede ser permanente o intermitente y aparecer sobre todo con las variaciones súbitas de la frecuencia cardíaca o sólo hacerseevidente unos segundos o minutos antes o después de la irrupción de las arritmias ventriculares amenazantes para la vida.

Segmento ST y onda T

Las ondas T pueden adquirir distintas morfologías: con muescas, bifásicas o con varios componentes positivos y/o negativos, en la mayoría de las derivaciones precordiales y en las que exploran la cara inferior del corazón. Estas anomalías se hallan en el 90% de las familias afectadas, son más notorias a medida que el intervalo QTc se prolonga y alcanzan su expresión máxima cuando este excede los

0,47seg y las ondas T y U se fusionan.se demostró que en los síndromes de intervalo QT prolongado hereditarios existen ondas T con once configuraciones diferentes, cuatro en el QTL 1, cuatro en el QTL 2, dos en el QTL 3 y una en el QTL 7 síndrome de Andersen-Tawil.Además, como es una enfermedad heterogénea, tanto en su genotipo como en su fenotipo, es previsible que existan superposiciones en los “patrones” electrocardiográficos.Por otra parte, el 36% de los portadores genéticos del síndrome QTL1, el 19% de quienes presentan el síndrome QTL 2 y el 10% de los pacientes con el síndrome QTL3 tienen intervalos QTc normales (portadores silentes) y la repolarización ventricular es normal.La alternancia de la onda T es inusual y se caracteriza por cambios latido a latido en la amplitud o en la polaridad de la onda T durante el ritmo sinusal, sin modificaciones discernibles en los complejos QRS. La alternancia de la onda T puede asociarse con arritmias ventriculares potencialmente malignas, como las “torsades de pointes” y/o la fibrilaciónventricular.

Automatismo del nódulo sinusal

Pausas sinusales, pueden tener algunos pacientes con QT largo, mayores a 1200mseg, no precedidas de cambios en la frecuencia cardiaca ni relacionadas con arritmia sinusal.los portadores de QT 1, ( en el esta alterado la corriente IKs) tienen una respuesta cronotrópica al esfuerzo alterada.

El riesgo de muerte súbita en pacientes con síndromes de intervalo QT prolongado hereditarios.

En los pacientes con fenotipo positivo, la incidencia de muerte súbita es baja cuando reciben tratamiento con dosis adecuadas de bloqueantes B adrenérgicos. Se considera que el grado de bloqueo de los receptores B adrenérgicos esapropiado cuando la frecuencia máxima durante la prueba ergométrica no supera los 130 latidos por minuto.Sobre la base de los datos del Registro Internacional de los síndromes de intervalo QT prolongado se estima que el riesgo de muerte súbita es del 4% en 40 años, es decir 0,1% por año.

Los indicadores de un riesgo elevado de muerte súbita incluyen: antecedentes de paro cardíaco recuperado por taquicardia/ fibrilación ventricular, sincope dentro de los dos últimos años (no el antecedente de síncope remoto) e intervalo QT > 500 mseg.El género y la edad también juegan un rol significativo; ellas influyen sobre el curso clínico, ya que los eventos arrítmicos tienden a ser más frecuentes en la pre-adolescencia en los varones y en la adolescencia o a posteriori en las mujeres.Aunque se asume que la muerte de un hermano es un factor de riesgo de eventos futuros existe muy poca evidencia que apoye esta afirmación. Kaufman y col. examinaron específicamente este tema en los Registros Internacionales de lossindromes de intervalo QT prolongado. De 1.915 pacientes ingresados, 270 tenían un hermano fallecido y el análisis multivariado mostró que los predictores de mayor riesgo de eventos (paro cardíaco recuperado o MS) fueron el intervaloQTc > 530 mseg y la historia personal de síncope, pero no el antecedente de un hermano fallecido (la afección muestra un penetración variable y genes moduladores y /o modificadores que pueden cambiar el fenotipo y el cursoevolutivo de esta entidad). Los autores también estudiaron la evolución de 50 pacientes en tratamiento con fármacos B bloqueantes con el antecedente de un hermano muerto de manera súbita y hallaron que ninguno presento. eventosarrítmicos potencialmente fatales durante 5 años de seguimiento.

Pacientes recuperados de un paro cardíaco por taquicardia/fibrilación ventricular

Aunque no existe ningún estudio prospectivo que evalúe el riesgo de padecer de un nuevo paro cardíaco es probable que, como ocurre en otras afecciones, el riesgo sea elevado y es lógico que tengan una indicación de clase 1 para elimplante de un cardiodesfibrilador automático (CDI)Pero debe tenerse en cuenta que siempre es conveniente la utilización de fármacos B bloqueantes, ya que las terapias por choque eléctrico generan descargasadrenérgicas que pueden favorecer la reiteración de las arritmias amenazantes para la vida.

Pacientes con síncope a pesar del tratamiento con bloqueantes ß adrenérgicos.

En un estudio de Zareba y col. 72 pacientes continuaron con síncopesa pesar del tratamiento con . bloqueantes y 11 de ellos (2,18%/año) tuvieron muerte súbita o fueron recuperados de un paro cardíaco durante un periodo de seguimiento de 7 años.Con las mismas reservas ya comentadas, los pacientes con síncopes recurrentes a pesar del tratamiento con B bloqueantes tienen alta probabilidad de sufrir un evento cardíaco mayor, por lo cual la indicación del CDI es razonable(Clase 2 A).Es importante señalar que la resección de la cadena ganglionarsimpática izquierda es una opción subutilizada en los pacientes con síndrome de intervalo QT prolongado que continuan con síntomas a pesar de la terapéutica B bloqueante, cuando ésta es tolerada y en quienes padecen de asma bronquial. La simpaticectomia cervical izquierda se acompaña con una reducción significativa en

la incidencia de síncope y/o paro cardíaco en pacientes con alto riesgo,pero la protección no es total. Esta alternativa es razonable sobre todo en pacientes pediátricos en quienes el CDI tiene una morbilidad excesiva.Los bloqueantes B adrenérgicos preferidos por la mayoríade los autores son el propranolol y el nadolol. En la experienciaeuropea fueron muy beneficiosos cuando se los utilizó de manera apropiada, ya que el seguimiento revelá. tasas muy reducidas de eventos cardíacos severos.Numerosos estudios mostraron una excelente supresión delos síntomas y una tasa de mortalidad cercana a cero en pacientescon síndrome QTL1 tratados durante muchos años; la falta de adhesión al tratamiento o la utilización concomitante de fármacos que prolongan de manera adicional el intervalo QT dan cuenta de la mayoría de las muertes que se observan en pacientes que reciben fármacos bloqueantes B adrenérgicos.Los pacientes con síndrome QTL2 también son tratados con bloqueantes B adrenérgicos como primera línea, pero los resultados no son tan buenos como en el síndrome QTL1; no obstante, la experiencia Italiana sugiere un excelenteimpacto sobre el pronóstico.La variante QTL3, por mutaciones que afectan al canal delsodio, es relativamente infrecuente y aunque no existe unaexperiencia amplia como en los grupos mencionados conanterioridad, un estudio reciente mostró resultados satisfactorioscon la terapéutica B bloqueante.Los pacientes con el fenotipo del síndrome QTL 3 tienen tasas menores de eventos pero una posibilidad mayor de morir súbitamente como manifestación inicial de la enfermedad.Publicaciones recientes indican que los infantes con síndrome de QTL3 que presentan eventos durante el primer año de vida tienen una tasa de mortalidad elevada. Fuera de este periodo, los portadores de este síndrome permanecenlibres de síntomas durante lapsos prolongados si recibenfármacos B bloqueantes. La simpaticectomía cervical izquierdaes una alternativa a considerar en quienes continúan con síntomas.No existen evidencias suficientes acerca de la utilidad de los fármacos que bloquean el canal del sodio (flecainida, difenil-hidantoina o mexiletina) o el canal del calcio sobre la evolución a largo plazo en los pacientes con síndrome de intervalo QTL 3 . Quienes continúan con síncopes a pesar de recibir dosis apropiadas de B bloqueantes y/o de la simpaticectomía cervical izquierda deben recibir un CDI (indicación de Clase 2, A).

Pacientes asintomáticos

Priori y col. examinaron la tasa de eventos cardíacos (síncope, paro cardíaco recuperado y muerte súbita) en pacientes con síndromes de intervalo QT prolongado hereditarios inicialmente asintomáticos y detectaron una diferenciaestadística significativa en la tasa de esos eventos en los portadores de los síndromes de intervalo QTL 2 y 3 en comparación con el síndrome de intervalo QTL1. Las tasas de paro cardíaco recuperado o muerte súbita fueron las siguientes:QTL1: 0,3%/año (hombres; 0,33%; mujeres 0,28%).QTL2: 0,6%/año (hombres, 0,46%; mujeres 0,82%).

QTL3: 0,56%/año (hombres, 0,96%; mujeres 0,30%).En los consensos actuales los portadores de los genotipos QTL2 y QTL3 tienen una indicación clase 2, B para el implante del CDI. Pero en los casos asintomáticos, aunque sean de los genotipos QTL2 y QTL3, la tasa anual de muertesúbita es < 1%/año, hecho que torna menos consistente la indicación del CDI. En esa misma publicación se comunicó un curso favorable en una cohorte de 355 pacientes que durante un seguimiento de 5 años presentó sólo 4 casos demuerte súbita independientes del genotipo.

El riesgo se estratifica como muy elevado, elevado, intermedio o bajo .

Muy elevado 1. Pacientes recuperados de un paro cardíaco.2. Síndrome de Jervell, Lange-Nielsen.3. Intervalo QTc . 0,60 seg.4. Pacientes con síncopes recurrentes desencadenados por el ejercicio o las emociones a pesar del tratamiento con β bloqueantes.Riesgo elevado 1. Variantes QTL 2 o 3 y QTc ≥ 500mseg.2. Polimorfismo en el gen NOS1AP3. Síndrome QTL 2 con mutaciones en la región del porodel canal del potasio.Riesgo intermedio 1. Pacientes asintomáticos en tratamiento con bloqueantes

β adrenérgicos e intervalo QTc ≥ 500 mseg y portadoresdel QTL1.Riesgo bajo 1. Pacientes asintomáticos con intervalo QTc < 500 mseg.2. Pacientes asintomáticos con síndrome QTL1 con intervaloQTc < 500 mseg y en tratamiento con bloqueantes β adrenérgicos.