SÍNTESI DE DOS PRINCIPIS ACTIUS - edubcn.cat · Insoluble en àcids lliures, acetanilida, sals de...
Transcript of SÍNTESI DE DOS PRINCIPIS ACTIUS - edubcn.cat · Insoluble en àcids lliures, acetanilida, sals de...
1
SÍNTESI DE DOS PRINCIPIS ACTIUS:
ÀCID ACETIL SALICÍLIC I PARACETAMOL
Autor: Guillem Torralba Gambin
Tutor: Libori Ruiz
IES Joan d’Àustria
Curs 2009-2010
2
INDEX DE CONTINGUTS
Agraïments................................................................................. pàg.3
Introducció.................................................................................. pàg.4
Objectius.................................................................................... pàg.5
Hipòtesi...................................................................................... pàg.7
Àcid acetil salicílic...................................................................... pàg.8
1. Història............................................................................. pàg.8
2. Composició i estructura molecular................................... pàg.10
3. Aspectes farmacològics.................................................... pàg.11
3.1 Metabolisme ...................................................... pàg.15 3.2 Toxicologia........................................................ pàg.16
Paracetamol.............................................................................. pàg.18
1. Història............................................................................. pàg.18
2. Composició i estructura molecular................................... pàg.20
3. Aspectes farmacològics................................................... pàg.21
3.1 Metabolisme...................................................... pàg.23 3.2 Toxicologia........................................................ pàg.25
Metodologia............................................................................... pàg.27
Síntesi àcid acetil salicílic................................................ pàg.28
Material i reactius................................................... pàg.29
Procediment........................................................... pàg.30
Recristal·lització..................................................... pàg.31
Observacions......................................................... pàg.33
Síntesi paracetamol........................................................ pàg.38
Procediment........................................................... pàg.39
Procediment 1............................................... pàg.40
Observacions...................................... pàg.41
Procediment 2............................................... pàg.43
Observacions....................................... pàg.44
Resultats................................................................................... pàg.51
Conclusions............................................................................... pàg.55
Bibliografia................................................................................ pàg.57
3
AGRAÏMENTS
Vull agrair a totes aquelles persones que han fet possible la realització d’aquest
Treball de Recerca, en especial a la meva família que m’ha recolzat en tot
moment, i al Sergio Paredes, antic professor del Joan d’Àustria que em va
ajudar en la síntesi del paracetamol proporcionant-me una informació cabdal
pel desenvolupament de la síntesi d’aquest principi actiu.
4
INTRODUCCIÓ
En aquest Treball de Recerca orientat cap a l’àrea de Química es pretén dur a
terme la síntesi de dos principis actius mundialment coneguts per les seves
diverses aplicacions i la seva presencia en molts medicaments.
Per la correcta interpretació dels diferents apartats de que consta el treball de
recerca cal deixar indicat el següent: els termes medicament i principi actiu no
són el mateix, ja que un principi actiu és qualsevol substància que introduïda
dins els cos humà produeix un canvi en qualsevol dels aparells o sistemes del
cos humà, com per exemple, la capacitat de les plaquetes de formar coàguls, o
d’inhibir la producció de prostaglandines. En canvi, un medicament està format
per un o més principis actius barrejats amb excipients (substància inactiva que
es fa servir per incorporar un principi actiu).
Aquest treball s’ha dut a terme aplicant el mètode científic, ja que tot i que no
és la única via per plantejar l’elaboració d’un Treball de Recerca, s’ha pres
aquesta pel fet que tal i com es va plantejar en un principi el treball és la que
s’adapta millor.
El treball consta principalment de la part pràctica corresponent a les síntesis
dels principis actius, ja que aquest projecte es centra principalment en el treball
de laboratori tot i que a cada principi actiu sintetitzat té una part teòrica on
s’expliquen els aspectes més importants d’aquests principis actius.
Cal indicar que ambdós principis actius tenen funcions molt semblants però la
forma en que es duen a terme són molt diferents tot i que afectin al mateix tipus
de molècules, tal i com s’explicarà més endavant. Un altre fer destacable, tal i
com es veurà en el apartat de Metodologia, és que les dues síntesis presenten
diferències notòries en quant al procediment.
5
És important remarcar que aquest treball només persegueix demostrar que
amb els medis de què es disposen en un institut públic d’educació secundària
es poden sintetitzar l’àcid acetil salicílic i el paracetamol, i no es pretén en cap
moment calcular el rendiment d’aquestes síntesis.
6
OBJECTIUS
En aquest Treball de Recerca es pretén demostrar que la síntesi de dos
principis actius continguts en medicaments mundialment coneguts, com són
l’Aspirina™ i el Gelocatil™, es pot realitzar en un laboratori d’un IES. Aquests
dos principis actius són l’àcid acetil salicílic, present en l’Aspirina™, i el
paracetamol, present en el Gelocatil™.
Així es duran a terme les dues síntesis orgàniques corresponents a cada un
dels principis actius.
Cal tenir en conte també que els medis de que es disposa per realitzar les
síntesis són els corresponents a un institut de secundària.
Per tant, l’objectiu d’aquest Treball de Recerca és demostrar que és possible la
síntesi de l’àcid acetil salicílic i del paracetamol en les condicions de que es
disposen en un institut.
A més a més, aquest Treball de Recerca també pretén determinar, com a part
teòrica, els aspectes farmacològics d’aquests dos principis actiu. En ambdós
casos, es determinaran els mecanismes d’actuació, el metabolisme i la
toxicologia.
7
HIPÒTESI
Probablement les síntesis dels dos principis actius seran possibles en la
mesura que presentaran algunes dificultats com a conseqüència del fet que no
es disposen d’unes instal·lacions del tot adequades per una bona realització
d’aquestes síntesis. Aquestes limitacions comporten variacions en els
rendiments de les síntesis i aquesta és una de les raons per les que el treball
no té com a objectiu principal el rendiment de les síntesis.
8
ÀCID ACETIL SALÍCILIC
L’àcid acetil salicílic, mundialment conegut la Aspirina™ comercialitzada per
Bayer™, és un principi actiu molt conegut per les seves propietats
analgèsiques, antipirètiques, antiinflamatòries i anticoagulants, aquesta última
no tant, ja que es va descobrir fa poc.
Aquest principi actiu s’ha emprat per al consum domèstic des de fa més de cent
anys, ja que aquest és molt efectiu a l’hora d’eliminar mals d’esquena, fer
baixar la febre, etc.
Però també es conegut pels efectes secundaris que pot provocar, si es prenen
grans dosis, com l’aparició d’úlceres a l’estómac.
1. Història
Abans de sintetitzar-se per primer cop l’àcid acetil salicílic i el seu posterior us
com a principi actiu de molts medicaments s’utilitzava l’àcid salicílic, l’existència
del qual es sap des de fa més de 3500 anys quan un autor desconegut en el
papir d’Ebers del Antic Egipte recomanava una infusió d’herbes seques de
murta per alleujar el dolor d’esquena i el reuma.
Des de llavors, aquest fàrmac va ser molt utilitzat tot i que no es sabia de la
seva existència com a tal. Es sabia que fent infusions de fulles de plantes o
d’escorça de salze, fonts riques en àcid salicílic, s’aconseguien els efectes
analgèsics.
A principis del segle XIX es va aconseguir aïllar l’àcid salicílic, però aquest
produïa ulceres i mals d’estomac quan s’administrava en grans quantitats o
durant un període llarg de temps.
9
No va ser fins l’any 1853 quan el francès Charles Frederic Gerhardt va sintetitzar
per primera vegada l’àcid acetil salicílic.
Tres anys més tard, l’any 1856, l’alemany Hermann von Gilm va obtenir àcid
acetil salicílic pur, ja que Gerhardt no havia aconseguit sintetitzar-lo pur, sinó
que va sintetitzar una sal.
L’any 1897 els científics de l’empresa Bayer™ van començar a investigar
aquest compost com un substitut menys irritant que l’àcid salicílic. L’any 1899 la
l’empresa Bayer™ va batejar aquest compost com Aspirina™. El nom prové
d’acetil i spirsäure, mot alemany antic per l’àcid salicílic.
Un fet curiós en la historia de l’aspirina. Segons estudis recents duts a terme
per diferents científics indiquen que la pandèmia de grip espanyola de l’any
1918 podria haver estat agreujada per un mal ús de l’aspirina. Les altes dosis
d’àcid acetil salicílic que es van donar al pacients durant la pandèmia poden
causar efectes nocius a l’organisme, com la acumulació de líquid als pulmons,
fent agreujar dràsticament els símptomes i facilitar segones infeccions
bacterianes, augmentant així la virulència del virus.
La popularitat de l’aspirina va decréixer considerablement amb l’aparició d’un
nou fàrmac, el paracetamol, que va demostrar tenir unes propietats semblants
a l’aspirina però sense presentar uns efectes secundaris tant immediats.
L’any 1971 John Vane i altres científics van descobrir els mecanismes bàsics
de com actuava l’aspirina a l’organisme. Determinant així els seus efectes
antiinflamatoris, antipirètics i analgèsics. Sorprenentment també van demostrar
que l’aspirina tenia efectes anticoagulants, fet que va transformar aquest
fàrmac com una bona opció pels tractaments de persones amb problemes de
cor, ja que prevé atacs de cor i la formació de trombes a les artèries.
10
2. Composició i estructura molecular
2.1 Estructura molecular
2.2 Propietats
L’àcid acetil salicílic és un sòlid de color blanc i es presenta en forma
de cristalls aciculars ( en forma d’agulla). És insípid o presenta un
lleuger sabor àcid i no desprèn cap olor.
Té una massa molar de 180.157 g/mol i la seva fórmula molecular és
C9H8O4 . El punt de fusió és situa en 135ºC i el punt d’ebullició en
140ºC.
Soluble en aigua, en alcohol, en cloroform i èter. També és soluble
en solucions d’acetats i citrats.
Insoluble en àcids lliures, acetanilida, sals de ferro i hidròxid alcalins.
És un compost estable en una atmosfera seca, però en presència de
vapor d’aigua a l’ambient s’hidrolitza fàcilment donant àcid salicílic i
àcid acètic.
Fig. 1 Estructura molecular de l’àcid
acetil salicílic
L’estructura molecular de l’àcid acetil
salicílic consta d’un anell benzènic on
un àtom d’hidrogen es substituït per
un grup carboxil (-COOH). El carboni
2 respecte el grup carboxil és on es
produeix l’enllaç amb el grup acetil
11
3. Aspectes farmacològics
Tal com s'ha esmentat abans, l'ús del precursor de l'aspirina es remunta des de
l'antiguitat i va ser molt popular durant l'Edat Mitjana per alleujar els dolors i les
inflamacions. Però a les darreries del segle XIX Bayern® va sintetitzar àcid
acetil salicílic i va començar a comercialitzar un medicament que va batejar
com Aspirina.
Aquest medicament va ser molt utilitzat durant el segle XX, però no va ser fins
l'any 1973 que John Vane i el seu equip van descobrir els mecanismes
d'actuació de l'àcid acetil salicílic.
Tal i com s'ha indicat en la introducció d'aquest apartat, l'àcid acetil salicílic té
funcions antiinflamatòries, antipirètiques, analgèsiques i anticoagulants.
Aquestes propietats es deuen principalment i en gran manera a la capacitat
d'inhibir la formació de les prostaglandines.
Les prostaglandines són unes molècules de caràcter lipídic , derivades d’àcids
grassos de 20 carbonis i que contenen un anell ciclopentà en la seva
estructura.
Aquests compostos actuen de formes diverses, i
produeixen diferents efectes, com per exemple ,
tenen efectes vasodilatadors, regulen la
temperatura del cos, etc.
Actuen a les cèl·lules on són sintetitzades o en les cèl·lules més properes .
Totes les prostaglandines deriven dels àcids grassos essencials presents en
les cèl·lules mitjançant enzims que intervenen en la seva síntesi. Si aquests
enzims són inhibits no es formaran les prostaglandines.
Fig. 2 Estructura d’una
prostaglandina
12
L’equip de Vane va determinar que l’àcid acetil salicílic actuava impedint la
biosíntesis de les prostaglandines E2 i F2Ü, que estan relacionades amb la
febre, el dolor i l’efecte vasoconstrictor.
Aquestes prostaglandines, com la majoria d’elles, són sintetitzades a partir de
l’àcid araquidònic, un àcid gras essencial. Aquest compost és transformat en
prostaglandines mitjançant l’acció d’uns enzims anomenats ciclooxigenases
(COX).
Fig. 3 Formació de les prostaglandines a partir de l’àcid araquidònic amb l’actuació de les COX com a biocatalitzadors.
13
Un cop ha tingut lloc l’acció de les COX intervé en el procés la acció d’uns
altres enzims anomenats peroxidases, que tenen la capacitat d’oxidar el
producte obtingut de les COX donant lloc a les prostaglandines funcionals, és a
dir, que aquestes poden dur a terme la seva funció.
Per tant, la inhibició d’aquestes ciclooxigenases impossibilitarà la formació de
les prostaglandines i així impedir la seva funció, ja que les peroxidases per si
soles no poden sintetitzar les prostaglandines.
Existeixen diferents tipus de COX, però l’àcid acetil salicílic actua només sobre
les COX-1 i les COX-2.
Les COX-1 intervenen en processos de producció de la mucosa de l’estomac,
l’agregació plaquetària i diverses funcions en el fetge. En canvi les COX-2
estan relacionades amb la inflamació i el dolor.
Les prostaglandines que s’encarreguen de la regulació de la temperatura
corporal són sintetitzades per la COX-3, que és una isoforma de la COX-1
present principalment en les cèl·lules cerebrals. Tot i tenir un altre nom, a
efectes pràctics, la COX-3 s’inhibeix de la mateixa forma que la COX-1.
La inhibició d’aquests enzims es produeix mitjançant l’acetilació, que és la unió
d’un grup acetil ( -OOC-CH3 ) a un radical d’una molècula.
Fig. 4 Mecanisme d’actuació de l’AAS
14
Fig. 5 Representació 3D de la
COX-1
En la COX-1 la acetilació es dona en el
grup hidroxil de l’aminoàcid serina, en
concret la Ser 530, que es troba a uns 70
aminoàcids del centre actiu de l’enzim.
Aquest procés inhibeix irreversiblement la
funció de la COX-1, ja que substitueix el
grup hidroxil per un de més voluminós,
impossibilitant la unió de l’àcid araquidònic
a aquest enzim.
Per tant, fins que no és sintetitzi un nou enzim la síntesis de prostaglandines
quedarà inhibida.
En canvi, la inhibició de les COX-2 és duu a
terme mitjançant l’acetilació de la Ser 516,
aquest aminoàcid també està al centre actiu
d’aquest enzim. Aquesta acetilació inhibeix de
forma irreversible la funcionalitat d’aquest
enzim, ja que al igual que en el cas de les
COX-1 el grup acetil impedeix la unió de l’àcid
araquidònic al centre actiu de l’enzim.
Tal i com s’havia esmentat abans, la COX-3 s’inhibeix de la mateixa manera
que la COX-1.
La inhibició de la COX-1 és dona de forma quasi immediata amb dosis baixes
de AAS.
Fig. 6 Representació 3D de la
COX-2
15
En canvi, la COX-2, al presentar un centre actiu més gran que la COX-1,
potser no s’inhibeixi del tot o no totes les COX-2 d’una cèl·lula, per tant, les
respostes al dolor i l’ inflamació no són inhibides tan efectivament com les
respostes a la temperatura corporal, l’agregació plaquetària i la producció de
protecció de la mucosa de l’estómac.
La inhibició de la COX-3 és quasi tant efectiva com la de la COX-1, ja que al
ser una isoforma de la COX-1 presenta alguns canvis en la seva estructura que
fan que l’acció de l’aspirina no sigui tan efectiva.
3.1 Metabolisme
L’àcid acetil salicílic pot ser administrat per vàries vies, però la més comú és
l’oral. Aquesta molècula és molt poc soluble en el medi àcid de l’estómac.
La forma no ionitzada de l’àcid acetil salicílic és absorbida amb facilitat per la
mucosa gàstrica. S’absorbeix també amb molta facilitat a l’intestí prim.
Després de l’administració oral d’una dosi d’Aspirina™ de 650 mg s’assoleixen
concentracions de 0.6 a 1 g/L al plasma sanguini, decreixen a 0.2 g/L al cap
d’una hora desprès de l’administració.
Fig. 7 Esquema del metabolisme de l’àcid acetil salicílic
16
El metabolisme en sí de l’àcid acetil salicílic té lloc al fetge, on aquest és
hidrolitzat a àcid salicílic i àcid acètic.
L’àcid salicílic es conjuga amb la glicina per donar lloc a àcid salicil úric i es
conjuga amb àcid glucurònic per donar lloc a acil salicílic i glucurònid fenòlic.
Una petita part de l’àcid salicílic és hidroxilat a àcid gentístic.
Tots aquests compostos són excretats per via urinària amb la següent
proporció: un 75% d’àcid salicil úric, aproximadament un 10% d’àcid salicílic
lliure, un altre 10% de glucurònid fenòlic, un 5% d’acil salicílic i menys d’un 1%
en forma d’àcid gentístic.
3.2 Toxicologia
Si l’àcid acetil salicílic s’administra amb les dosis adequades no presenta cap
contraindicació, però si es dona una mala administració o una sobredosis pot
ocasionar diferents efectes negatius a l’organisme, sobretot a la mucosa
gàstrica.
Es considera una lleu sobredosis d’àcid acetil salicílic quan es troba una
concentració de 150-300 mg/kg d’aquest compost. Si la proporció és de 300-
500 mg/kg es considera una sobredosis molt perillosa per l’organisme, però no
letal en la majoria dels casos. Si la concentració d’ àcid acetil salicílic és de
més de 500 mg/kg es considera potencialment letal, és a dir, que probablement
el pacient no sobreviurà a tal sobredosis.
Fig. 8 Representació dels símptomes d’una
sobredosi d’aspirina al cos humà
17
El símptomes provocats per aquestes sobredosis són:
Nàusees i vòmits com a resultat de la estimulació dels receptors de la
mucosa gàstrica per la irritació d’aquesta. Aquest fet s’explica per la
inhibició total de la COX-1, encarregada de produir les prostaglandines
que mantenen la mucosa de l’estómac. Si aquesta s’inhibeix, els àcids
de l’estomac acaben per malmetre-la.
Es produeix una marcada hiperventilació per l’estimulació directe del
centre respiratori. Aquest fet s’explica perquè degut a l’excés de
salicilats l’organisme produeix indirectament una major quantitat de CO2 ,
fet que obliga l’organisme a eliminar-lo ràpidament augmentant el
nombre d’expiracions.
L’efecte antipirètic de l’àcid acetil salicílic es veu greument alterat en
dosis tòxiques, ja que alteren completament la capacitat de l’organisme
de detectar canvis de temperatura i el cos comença suar, fet que
provoca una deshidratació important.
Una sobredosi prou important pot provocar efectes nocius al sistema
nerviós central estimulant-lo, fet que desencadena en depressions,
confusió, marejos, deliris, psicosis i pot provocar que el cos entri en
coma.
Una sobredosi de més de 500 mg/kg pot arribar a malmetre la medul·la i
provocar una paràlisi respiratòria.
18
PARACETAMOL
El paracetamol, també conegut com acetaminofen, és un principi actiu
mundialment conegut amb propietats analgèsiques ( disminueix la sensació de
dolor) i antipirètiques ( redueix la febre). Tot i que aquest principi actiu està
considerat una droga no és perillós per la salut ni produeix síndrome de
l’abstinència Es considera droga qualsevol substància que produeix algun
canvi o efecte en l’organisme però són només les drogues d’abús, com la
cocaïna o l’heroïna, produeixen la famosa síndrome de l’abstinència.
Medicaments com GELOCATIL, CALMAGRIP™ , BISOLGRIP™ i
ACECAT™, entre altres, contenen paracetamol com a principi actiu. El fet de
que hi hagi molts medicaments amb l’acetaminofen com a principi actiu és
degut a la seva alta disponibilitat i el seu baix cost de producció, a part de què
aquest fàrmac no produeix efectes secundaris immediats, però en sobredosis
pot provocar problemes hepàtics, com s’explicarà més endavant en l’apartat de
toxicologia.
1. Història
Ja des de d’abans l’Edat Mitjana es sabia de l’existència de substàncies que
actuaven contra el dolor i la febre en casos de malaltia; s’utilitzava
principalment l’escorça de salze blanc degut a les seves propietats curatives
(conté àcid salicílic, precursor de l’aspirina).
Aquests productes van començar a escassejar, afegint-li el fet que els efectes
secundaris de fàrmacs com l’àcid salicílic (úlceres, mals d’estómac...) es feien
visibles amb una administració perllongada d’aquests.
19
Davant aquests problemes es va plantejar investigar nous productes que
realitzessin la mateixa funció.
Així, l’any 1886 es va sintetitzar l’acetanilida i l’any 1887 la fenacetina,
ambdues substàncies amb propietats més efectives que les que s’empraven
anteriorment.
Fig.9 Estructura acetanilida Fig.10 Estructura fenacetina
L’any 1889 es va determinar que l’orina del pacients que havien pres fenacetina
contenia paracetamol, i es va suposar que aquest producte metabòlic també
tenia les propietats curatives de la fenacetina i de l’acetanilida.
No va ser fins l’any 1948 que els anglesos Brod i Axelrod van demostrar el que
s’havia suposat a finals de S.XIX. Es va determinar que l’eficàcia de la
fenacetina i l’acetanilida es devia a la ràpida conversió a paracetamol en
l’organisme. Aquest fet es va reforçar en l’observació de què els efectes del
paracetamol en el cos eren molt semblants a la fenacetina i l’acetanilida.
D’aquesta manera es va possibilitar l’any 1956 l’administració de pastilles de
paracetamol amb prescripció i la seva comercialització massiva al Regne Unit
l’any 1963.
A partir d’aquest moment, aquest fàrmac també es va combinar amb altres
substàncies, com la codeïna, per la preparació d’analgèsics compostos.
20
2. Composició i estructura molecular
2.1 Estructura molecular
L’estructura molecular del
paracetamol consta d’un anell
benzènic on s’ha substituït un àtom
d’hidrogen per un grup fenol (-OH) i
on el grup amino –NH2 , enllaçat al
carboni 4, està unit al grup acetil.
Aquest grup prové de la reacció
amb l’àcid acètic amb la
pèrdua d’una molècula d’aigua
2.2 Propietats
El paracetamol és un sòlid rosat i es presenta en forma de cristalls
aciculars. No desprèn cap olor ni tampoc té cap gust.
És quasi insoluble en aigua freda, però en aigua calenta pot arribar a
dissoldre’s relativament bé. Molt soluble en dissolvent orgànics, com ara
el metanol, dimetilformamida, acetona o acetat d’etil.
Té una massa molar de 151.17 g/mol i la seva fórmula molecular és
C8H9NO2
Té un punt de fusió de 169ºC i una densitat de 1,293 g/cm3.
Fig. 11 Estructura del paracetamol. Aquesta
està representada en model de boles
(esquerra) i en forma linial (dreta)
21
3. Aspectes farmacològics
Tot i haver passat més de cent anys després de la seva primera síntesi encara
avui dia no es sap del cert quin és el mecanisme d’actuació d’aquest fàrmac tot
i que sí que es saben el seus efectes : antipirètics i analgèsics ( també té un
efecte antiinflamatori, però és quasi inapreciable).
Tot apunta al fet que el seu mecanisme d’actuació es basa en la inhibició de la
formació de les prostaglandines.
Fig. 12 Formació de les prostaglandines. A partir de l’àcid araquidònic i les
COX es formen les prostaglandines
22
Tal i com citen Mattia i Coluzzi, “s’ha demostrat que el paracetamol inhibeix la
ciclooxigenasa (COX), enzim encarregat de la formació d’una sèrie de
prostaglandines i trombògens a partir de l’àcid araquidònic” ( àcid gras
essencial).
La ciclooxigenasa presenta dues isoformes, la COX-1 i la COX-2. Ambdues
formen prostaglandines de diferent tipus.
La inhibició que produeix el paracetamol no afecta directament al centre actiu
de l’enzim, sinó que bloqueja la activitat de l’enzim reduint la forma activa
d’aquest a una forma inactiva gràcies al grup fenol que actua com oxidant.
La activitat del paracetamol es pot veure afectada per la presencia de
peroxidases, ja que aquests enzims bloquegen l’activitat del paracetamol ( s’ha
demostrat que la activitat d’aquest fàrmac es veu afectada de gran manera en
presencia de hidroperoxidases ). Per tant, aquest fet explica la major eficàcia
del paracetamol en cèl·lules on la concentració de peroxidases es baixa, com
per exemple, les cèl·lules del cervell que contenen alts nivells de COX-3
( isoforma de la COX-1 amb funcions de regulació de temperatura corporal).
Fig. 13 Representació 3D de la
COX-1
Fig. 14 Representació 3D de la
COX-2
23
Aquest fet dóna suport a la hipòtesis de què el paracetamol no te efectes
antiinflamatoris, ja que tan les plaquetes com les cèl·lules del sistema
immunitari (que presenten alts nivells de COX-2, encarregada de formar
prostaglandines amb funció antiinflamatòria ) tenen una alta concentració de
peroxidases i la acció del paracetamol es veu disminuïda en gran mesura, i, per
tant, no pot inhibir la formació de les prostaglandines i la conseqüent acció
d’aquestes, és a dir, la inflamació.
En canvi, quan la concentració de peroxidases és baixa, com a les cèl·lules del
cervell o les cèl·lules endotelials el paracetamol pot inhibir les COX-1 i les
COX-3 impossibilitant la formació de les prostaglandines encarregades de
produir les respostes al dolor i la regulació de la temperatura corporal.
3.1 Metabolisme
El paracetamol, al ser una molècula relativament petita, s’absorbeix fàcilment a
l’intestí prim. Normalment la màxima concentració en sang del fàrmac
s’assoleix quan han passat aproximadament uns 45 minuts després de
l’administració per via oral d’1 g de paracetamol. La velocitat d’absorció pot
augmentar mitjançant l’administració de accelerants com la cafeïna o altres
substàncies.
També es pot administrar per via intravenosa o per via rectal. Per la primera
via d’administració assoleix un màxim de concentració 25 minuts després de
l’administració d’1 gram i aproximadament 3.5 hores per via rectal amb la
mateixa quantitat.
La concentració mínima en sang perquè es produeixen els efectes analgèsic i
antipirètic és de 10-20 µg per mil·lilitre de sang.
24
El metabolisme del paracetamol pròpiament dit té lloc a les cèl·lules hepàtiques
i la seva eliminació es duu a terme mitjançant l’excreció per via urinària .
Quasi el 90% del paracetamol és metabolitzat a productes no tòxics que són
eliminats amb l’orina, però un 5% es transforma en un producte tòxic (N-acetil-
p-benzoquinoneimina) que en nivells baixos s’associa amb una altra molècula
impedint així la seva acció nociva, però que en nivell alts pot provocar necrosis
hepàtica i fins i tot una fallada hepàtica i la conseqüent mort de l’individu si no
es trasplanta el fetge.
El 5% restant no és metabolitza i és manté intacte i és eliminat inalterat per
l’orina
Fig.15 i 16 Esquemes del metabolisme hepàtic del paracetamol
En adults normals, la vida mitja d’eliminació del medicament és de 2-4 h i en
nounats augmenta fins les 4-5 h, motiu pel qual no es recomana donar grans
dosis als nounat ja que aquest fet podria provocar fallades tant en el fetge com
els ronyons perquè augmenta la possibilitat de que es formin compostos tòxics
25
3.2 Toxicologia
El paracetamol en dosis normal no provoca cap efecte secundari nociu, però en
sobredosis, tal i com s’ha esmentat en l’apartat anterior, pot provocar fallades
hepàtiques.
Es considera una sobredosi de paracetamol quan la concentració d’aquest
supera els 150 µg per mil·lilitre de sang. Quan això passa, l’evolució dels
efectes que té sobre l’organisme poden dividir-se en 4 fases :
1. Transcorre des de l’administració de la sobredosis fins 24 h després. Els
símptomes poden ser vòmits i nàusees o poden no presentar cap
símptoma
2. Des de les 24 fins les 72 hores després de l’administració. Els pacients
presenten els mateixos símptomes que en la primera fase o no
presentar-ne. S’incrementen les transaminases, la bilirubina i la
protrombina en sang.
3. Des de les 72 fins les 96 hores després de l’administració. Augmenta en
gran mesura la possibilitat de que tingui lloc una fallada hepàtica i una
fallada multiorgànica. Possible mort de l’individu
4. Des de les 96 h fins dos setmanes després de l’administració. Si el
pacient sobreviu a la fase tres, normalment el fetge tindrà capacitat per
regenerar-se i funcionar correctament.
En qualsevol cas, una sobredosis de paracetamol provocarà danys en les
cèl·lules hepàtiques i possiblement alterarà el seu funcionament encara que
aquest pugui mantenir les seves funcions metabòliques i digestives actives.
En mares embarassades el consum del medicament no afecta de manera
negativa al fetus, però una sobredosis sí que ho fa, de tal manera que en el
primer trimestre una sobredosis important pot afectar severament la formació
d’òrgans com el fetge i els ronyons.
26
No hi ha cap indici que indiqui que el paracetamol sigui cancerigen, sigui en
dosis normals preses durant la vida de l’individu i fins i tot en casos de
sobredosis.
27
METODOLOGIA
A continuació s’explicaran els mètodes experimentals emprats per la síntesi
dels principis actius de l’aspirina i el paracetamol. Es tracta de dos mètodes
d’obtenció de fàrmacs de composició diferent, per tant, aquests procediments
seran diferents malgrat que puguin presentar punts en comú.
Al tractar-se ambdues de síntesis orgàniques també serà necessari un procés
de purificació, ja que durant les síntesis orgàniques malgrat que es segueixi el
procediment pas per pas i rigorosament sempre queda part del reactiu sense
reaccionar o es poden formar resines al escalfar les substàncies. S’emprarà un
procés de recristal·lització per dur a terme la purificació.
El mètode emprat per dur a terme les síntesis de l’àcid acetil salicílic es va
extreure d’una pràctica de la Universitat de Granada, ja que al pertànyer aquest
arxiu a una institució com una universitat es va donar per suposat que aquest
seria viable per dur a terme la síntesi del principi actiu.
Per l’obtenció del paracetamol es van emprar dos mètodes diferent provinents
de fonts bibliogràfiques diferents, un extret d’una pràctica de la Universitat de
Granada i l’altre provinent de la Universitat Inter americana de Puerto Rico,
amb aquests ordre. El motiu de la utilització de dos mètodes per la síntesi del
paracetamol s’explicarà més endavant en l’apartat corresponent.
28
1. Síntesi Àcid Acetil Salicílic (AAS)
Seguidament s’explicarà la metodologia emprada per la síntesi de l’àcid
acetil salicílic . Els reactius emprats per la reacció són l’àcid salicílic, un
sòlid de color blanc amb propietats lacrimògenes; l’anhídrid acètic què és
un líquid incolor amb vapors irritants i l’àcid sulfúric concentrat, què és un
líquid molt perillós ja que com a àcid fort que és al entrar amb contacte amb
la pell produeix cremades i irritació.
El productes de la reacció són l’àcid acetil salicílic, un sòlid de color blanc
en forma de cristalls aciculars que no presenta cap contraindicació i l’àcid
acètic, líquid incolor present en el vinagre, l’olor del qual recorda molt a
aquest producte.
Es necessari de material de protecció, com guants i ulleres per manejar els
reactius, i el seu tractament s’haurà de realitzar en un lloc ventilat o en una
campana de gasos, ja que els vapors de les substàncies són nocius i
cancerígens. Cal anar amb molta cura durant tot el procés de síntesi i
eliminar de forma adequada els residus.
Fig. 17 Reacció de l’anhídrid acètic amb l’àcid salicílic
Àcid salicílic Anhídrid acètic Àcid acetil
salicílic
Àcid acètic
29
1.1 Material i Reactius
Vas de precipitats 250 ml
Bureta
Proveta
Placa calefactora
Agitador magnètic
Embut Büchner
Matràs Kitasato
Àcid salicílic
Anhídrid acètic
Àcid sulfúric concentrat
Etanol
Aigua destil·lada
30
Fig. 18 Muntatge amb un embut
Büchner i un matràs Kitasato per
a realitzar una filtració al buit.
1.2 Procediment
I. En un vas de precipitats de 250 ml s’afegiran, per aquest ordre:
2’5 grams d’àcid salicílic
2-3 gotes d’àcid sulfúric
5 ml d’anhídrid acètic
II. S’agitarà la mescla de la reacció suaument utilitzant un agitador
magnètic sense escalfar-la.
III. S’afegiran en el vas de precipitats 25 ml d’aigua destil·lada. Es
deixa que la suspensió s’agiti durant 10-15 minuts. Es formarà
una pasta blanca que contindrà l’àcid acetil salicílic.
IV. Per afavorir la cristal·lització del
producte es submergirà el vas
de precipitats en un bany de gel
i es deixarà refredar
V. Es recolliran els cristalls per
filtració al buit emprant un
embut Büchner i un matràs
Kitasato.
VI. Es netejarà el producte amb aigua destil·lada freda per arrossegar
les impureses àcides fins que l’olor d’àcid acètic desaparegui.
31
1.3 Recristal·lització
Per identificar la puresa del producte que s’ha obtingut s’emprarà el clorur de
ferro (III), substància que al reaccionar amb una dissolució aquosa d’àcid
salicílic canvia el color blanquinós d’aquesta tornant-lo d’un color violeta.
Un cop identificada la puresa del
producte, es recristal·litzarà el producte
seguint aquest procediment:
1. En un vas de precipitats de 100 ml on prèviament s’haurà abocat el
producte cristal·litzat, s’afegiran 10 ml d’etanol.
2. S’escalfa la mescla en una placa calefactora fins que els cristalls es
dissolguin
3. S’afegiran 15 ml d’aigua destil·lada i es deixarà que s’escalfi fins al punt
d’ebullició
4. Es formarà una mescla tèrbola. Amb una vareta es rascaran les parets
del vas de precipitats per evitar que es quedi el producte a la superfície
del vas.
5. Es deixarà que s’evapori a l’aire el dissolvent i es prendrà un petita
mostra que es dissoldrà en aigua destil·lada i s’identificarà la puresa
emprant clorur de ferro (III)
6. Es repetirà el procés fins aconseguir una mostra el més pura possible,
sempre fent servir el clorur de ferro (III) com a indicador de puresa
Fig. 19 Procés de recristal·lització
32
1.3.1 Observacions del mètode de purificació
Tot i ser un procés efectiu, cal anotar que la diferencia de
puresa entre una mostra recent sintetitzada ( amb residus
d’ AS) i una que s’ha recristal·litzat segons el procés
anterior no és gaire gran, i per tant, s’ha de repetir més
vegades.
També cal anotar que les quantitats no tenen per què ser
exactament les que indica el mètode trobat a la bibliografia,
ja que durant la segona recristal·lització de la segona
síntesis es va augmentar la quantitat tan d’aigua com
d’etanol i els resultats van ser quasi els mateixos.
Totes les observacions anteriors s’han fet amb la màxima
rigorositat, però cal dir que com a indicador de la puresa
s’utilitza una escala de color que no varia en excés i
aquesta no sempre pot ser fiable quan la diferència de
puresa entre dos mostres és petita.
33
Fig. 20 Vas de precipitats amb la dispersió
col·loïdal obtinguda durant la reacció
1.4 Observacions
1era síntesi
Al abocar tots els reactius, es forma una suspensió
blanquinosa. És una suspensió
Es detecta una forta olor a àcid acètic
Al cap d’uns dos minuts desapareix la suspensió que
evoluciona cap a una dissolució
Es forma una dispersió col·loïdal. Una dispersió col·loïdal és
un sistema fisicoquímic on se’n distingeixen dues fases, la fase
continua, que normalment és un líquid, i la fase dispersa, que
normalment és un sòlid. No és una dissolució. Les partícules
disperses són més grans que les del dissolvent.
Molta olor a àcid acètic
Ha tardat uns 5-10 minuts en formar-se la pasta de color
blanc, en contra dels 10-15 minuts que indicava el mètode de
síntesi.
34
No es sap si es AAS o AS. El més probable és que sigui una
mescla. Té un pH aproximadament de 2
Un cop filtrat, s’ha de diferenciar quin és el grau de puresa del
producte obtingut. S’empra el FeCl3 per detectar la impuresa.
Aquesta prova d’identificació de la puresa es basa en el canvi
de color que pateix el clorur de ferro(III) en entrar en contacte
amb una mostra de àcid salicílic, tornant el color taronja del
clorur de ferro(III) a un color violeta. En canvi, en presencia
d’àcid acetil salicílic el clorur de ferro(III) no canvia de color.
Quan es fa la prova amb el clorur de ferro (III) tant el líquid
com el sòlid blanc tenen color violeta ( presència de AS). El
color és més fluix que si ho fem amb l’àcid salicílic pur, fet que
ens indica la presencià d’AAS. Com a conseqüència s’ha de
purificar.
S’ha de recristal·litzar per purificar
Fig. 21 Prova puresa amb clorur de ferro(III). La proveta de l’esquerra
correspon a la mostra obtinguda de la reacció i la proveta de la dreta
correspon a una mostra d’àcid salicílic pur
35
2ona síntesi
Es tornarà a repetir el procés per confirmar que el mètode de
síntesi és el correcte per a la síntesi de l’AAS. No s’alterarà
cap apartat del procediment establert.
Les observacions fetes durant el curs del procediment no
difereixen quasi de les de la primera síntesi, excepte que el pH
de la mostra obtinguda es aproximadament 3. Aquest fet es
degut a que no s’ha alterat cap variable del procés. La variació
del pH ens indica ha quedat menys producte sense reaccionar,
ja que l’AAS té un pH àcid menor que l’AS.
Es separen els cristalls formats al vas de precipitats del líquid
mitjançant una filtració al buit. El líquid restant de la filtració
s’escalfa a la placa calefactora per afavorir l’evaporació del
dissolvent, d’aquesta manera s’obtenen la resta de cristalls.
Els cristalls formats en la reacció presenten una forma acicular
( en forma d’agulla) pròpia de l’AAS que indiquen una major
puresa, fet que es va corroborar amb la prova de clorur de
ferro(III) amb un color una mica rosat.
En canvi, els cristalls del líquid presentaven un color més fort i
una forma no tan definida. Això indica la presencia d’àcid
salicílic.
Ambdues mostres de cristalls s’hauran de recristal·litzar, tenint
en compte que els cristalls obtinguts directament de la reacció
recristal·litzant-los un cop s’eliminaran quasi totes les
impureses, mentre que la mostra obtinguda de l’evaporació
s’haurà de recristal·litzar més d’un cop per obtenir un grau de
puresa igual que la mostra de la reacció.
36
Es confirma que aquest mètode és bo, ja que al fer dos cops la
síntesi seguint el mateix procediment s’obtenen resultats
semblants descartant així que els resultats obtinguts a la
primera síntesi fossin fruit de la casualitat.
3era síntesi
Es planteja la següent pregunta: si es dupliquen les quantitats
establertes, s’obtindran els mateixos resultats de puresa?
Es segueixen els passos establerts de la reacció, però doblant
les quantitats dels reactius a fi i efecte de comprovar si tal i
com es planteja a la pregunta, doblant les quantitats es
mantenen els nivells de puresa.
Durant la reacció les observacions s’ajusten a la primera
síntesi.
Al fer la prova de la puresa amb clorur de ferro(III) s’observa
que els nivells de d’impureses són superiors als de les dues
reaccions anteriors, ja que el color violeta és més fort que en
les reaccions anteriors.
Fig. 22 Prova amb clorur de ferro (III) de la síntesi 3. Es pot observar
molt bé que el color violeta és més fort que en altres síntesis.
37
S’ha de purificar més cops (1-2 més) per obtenir els mateixos
resultats que en les anteriors reaccions.
Aquest fet rebutja la possibilitat d’augmentar les quantitats a
l’hora de fer la reacció. Això s’explica de la manera següent: al
haver-hi més AS en la reacció augmenta també la part d’ AS
que no reacciona i per tant augmenta la impuresa del
producte.
4rta síntesi
En aquesta síntesi s’han alterat els procediments per fer
verificar si l’agitació de la mostra durant la síntesi afavoreix la
reacció.
Es segueixen tots els passos esmentats al principi eliminant el
pas número II ( l’agitació).
Sorprenentment, la mostra presenta nivells de puresa
superiors que si es segueix el procediment establert. Tot
apunta a que ha sigut casualitat, però s’haurà de repetir
l’experiment per confirmar o rebutjar la hipòtesi de la influència
de l’agitació.
38
2. Síntesi Paracetamol
La metodologia emprada per a la síntesis del paracetamol s’explicarà a
continuació. Abans però, cal indicar que aquesta síntesi és completament
diferent a la de l’àcid acetil salicílic, encara que pugui presentar punts en
comú, com per exemple la presència d’anhídrid acètic com a reactiu.
S’utilitzarà el 4-aminofenol, un sòlid de color negre i de propietats nocives
tan per inhalació com per ingestió. Aquesta substància també és perillosa
per el medi ambient, per tant s’haurà de tractar amb els procediments
adients per no malmetre el medi ambient.
També serà necessària la utilització d’altres substàncies apart de les
pròpies de la síntesi , ja que tal i com es veurà més endavant la separació
del 4-aminofenol respecte el paracetamol és un procés dificultós ja que no
hi ha cap substància, com el clorur de ferro(III) en la síntesi de l’àcid acetil
salicílic, que permeti la seva diferenciació per una reacció colorejada.
Fig. 23 Reacció del 4-aminofenol amb el anhídrid acètic donant lloc
al paracetamol i àcid acètic
4-aminofenol Anhídrid acètic Paracetamol Àcid acètic
39
2.1 Procediment
En la síntesi del paracetamol es van emprar dos processos diferents i era de
menester comprovar els dos per saber si els dos eren vertaders i efectius.
Són dos mètodes molt semblants, que difereixen en punts concrets, per
exemple, les quantitats establertes pels mètodes són diferents, però es
desconeix quin efecte poden tenir sobre el transcurs de la síntesi.
També cal indicar que tal i com s’ha dit abans aquesta síntesi presenta la
dificultat de la purificació, ja que tal i com s’ha dit abans no es disposa de cap
reacció colorejada com la del clorur de ferro(III) en el cas de l’aspirina.
A part, també cal dir que presenta un altra dificultat, el paracetamol no és
sintetitza tan massivament com l’aspirina tot i la seva demanda, ja que a
diferencia de l’àcid acetil salicílic, que no s’obté de la naturalesa però és un
derivat d’un producte natural, l’àcid salicílic, present a l’escorça de salze blanc.
El paracetamol és un producte sintètic que va observar-se a la orina dels
pacients que prenien fenacetina i acetanilida. Aquest observació es reforça en
el fet que les grans farmacèutiques cerquen els principis actius dels
medicaments en les plantes medicinals, i no proven de sintetitzar-los
artificialment des d’un principi.
En quant als mètodes de síntesi es refereix, les fonts bibliogràfiques han indicat
vies diferents per sintetitzar el paracetamol, fet que fa pensar que no existeix un
mètode ben definit per sintetitzar-lo. Aquesta situació es deu probablement al
fet que al ser el paracetamol un medicament relativament nou, i al necessitar
uns reactius bastant més cars que en el cas de la síntesi de l’àcid acetil
salicílic, el 4-aminofenol, fan que no hi hagi un mètode únic de síntesi sinó que
hi hagi més d’un, en funció de la font bibliogràfica consultada
40
2.1.1 Procediment 1
1. En un vas de precipitats de 250 ml s’afegiran, per aquest
ordre:
3.3 grams de 4-aminofenol
9 ml d’aigua destil·lada
3.6 ml d’anhídrid acètic
2. S’agitarà la mescla amb l’agitador magnètic durant uns
minuts.
3. S’escalfarà la mescla en un bany d’aigua a 60ºC fins la
completa dissolució del sòlid ( es manté l’agitació)
4. Es seguirà agitant durant 10 minuts addicionals i
seguidament es refreda en un bany de gel.
5. Apareixeran uns cristalls amb un color rosat. Es filtren al buit
emprant un embut Büchner i un matràs Kitasato.
6. Es renten amb aigua freda per eliminar impureses i es
deixen assecar
41
2.3.1.1 Observacions
1era síntesi
Tal i com es pot observar en la foto de la
Fig.2 el producte rosat no apareix, fet que
indica que possiblement la reacció no s’ha
dut a terme correctament o queda
emmascarat per color fosc del 4-aminofenol
Cal anotar que aquest procediment presenta una
dificultat que no estava present en la síntesi de l’AAS:
no he trobat un reactiu específic que permeti detectar
fàcilment l’aminofenol i el paracetamol
S’ha optat per la recristal·lització, seguint el mateix
procés que amb la síntesi de l’AAS per veure si podem
aconseguir el producte rosat
El procés no dóna resultats positius ja que, no apareix
cap producte rosat, almenys no aplicant aquest
mètode.
S’ha de tornar a repetir el procés per confirmar si
aquest procediment és correcte com a model per
sintetitzar el paracetamol
Fig. 24 Producte després de la
síntesi
42
2ona síntesi
S’ha seguit metòdicament el procés que s’ha proposat per la
síntesi del paracetamol per descartar-lo en funció dels
resultats.
Un cop realitzada la síntesi no s’obté cap producte rosat,
per tant, es descarta aquest procediment com a bo.
S’haurà de cercar un altre mètode o trobar alguna
substància que, com el FeCl3 , ens indiqui la presencia de
paracetamol.
També s’han tingut en compte els procediments físics: punt
de fusió, solubilitat en aigua; però al presentar punts de
fusió pròxims i solubilitat semblants en aigua, es descarta
intentar separar-los d’aquesta manera.
Al no trobar cap substància ni cap procediment físic que
pugui separar-los o almenys indicar la presencia de l’un o
l’altre, s’opta per abandonar aquest mètode.
Com que aquest mètode no ha estat viable per sintetitzar
paracetamol, es passarà a seguir l’altre mètode que es va
trobar a la bibilografia. Aquest mètode, tal i com s’havia dit
abans, es molt semblant al que s’ha seguit però difereix en
alguns aspectes que es creu que poden ser importants a
l’hora de dur a terme la síntesi.
43
2.1.2 Procediment 2
A continuació s’explicaran els passos seguits durant l’utilització d’aquest segon
mètode de síntesi per intentar obtenir paracetamol a partir del 4-aminofenol i
l’anhídrid acètic:
1. En un vas de precipitats de 250 ml s’aboquen 7 grams de
4-aminofenol. S’hi aboquen 10 ml d’aigua destil·lada i s’agita
vigorosament.
2. Mantenint la agitació, aboquem, mica en mica, 5.5 ml d’anhídrid
acètic.
3. La solució s’escalfa en un bany d’aigua ( a uns 60ºC de
temperatura) durant 15 minuts.
4. Es refreda la solució en un bany de gel.
5. Es filtren al buit els cristalls de la solució emprant un embut
Büchner i un matràs Kitasato
6. Netegem els cristalls amb aigua freda i els sequem.
44
2.3.2.1 Observacions
Síntesi A
La solució es torna d’un color negre durant l’agitació
S’escalfa una mica la solució. Es desprèn olor a àcid
acètic
Al cap d’uns minuts es torna d’un color marronós.
Aquest fet pot indicar que s’ha produït la reacció ja que
el color rosat del paracetamol pot haver aclarit el color
de la solució.
Tot i això, no acaba de diluir-se del tot en el bany
d’aigua, fet que pot indicar una saturació de la
dissolució.
Es presenta el mateix problema que amb el primer
mètode de síntesi que es va emprar, el proposat per la
Universitat de Granada: el producte rosat no apareix, o
almenys, les restes de 4-aminofenol ( de color negre)
no deixen veure-ho.
S’intenta separar-los per recristal·lització, però
s’obtenen els mateixos resultats que amb l’altre
mètode.
Al no trobar cap via per separar els dos components,
s’ha de tornar a repetir el procés per determinar si
aquest mètode no és factible per sintetitzar
paracetamol.
45
Síntesi B
Es torna a repetir la síntesi amb el mateix procediment
que la síntesi anterior.
Les observacions en el que respecta al procés de
síntesi són les mateixes que en la primera síntesi
Davant la dificultat d’obtenir el producte rosat es
comença a plantejar abandonar la síntesi del
paracetamol, ja que potser les condicions de que
disposa un centre com el nostre no són les òptimes
per realitzar la síntesi, tan pel que fa al que es refereix
en temps ( només es disposa d’una hora setmanal per
realitzar el Treball de Recerca) com pel que es refereix
al material i les instal·lacions.
Es farà un últim intent seguint aquest mateix mètode.
46
Síntesi C
S’ha tornat a repetir el mateix procés seguint el
mètode pas per pas.
Les observacions corresponents al procés de síntesi
són les mateixes que en les síntesis anteriors.
No s’aconsegueix obtenir el producte rosat.
Es planteja la següent hipòtesi: el 4-aminofenol i el
paracetamol són molècules diferents, per tant, ha
d’existir alguna substància que dissolgui una però no
dissolgui l’altra.
Ara bé, s’ha de trobar alguna substancia que compleixi
les condicions esmentades anteriorment, però per
facilitar el procés també haurà de ser immiscible.
Llavors la separació podrà dur-se a terme amb un
embut de decantació.
S’opta per començar la cerca pels alcohols que siguin
insolubles en aigua. L’elecció dels dissolvents apolars
es va fer despres de consultar la bibliografia sobre la
solubilitat del 4-aminofenol i del paracetamol
D’aquesta manera s’intenta que els alcohols de més
de 4 carbonis, al ser dissolvent apolars, dissolguin
millor el paracetamol, ja que aquest degut a la seva
estructura hauria de presentar una afinitat major per
els alcohols que no pas el 4-aminofenol.
47
1era purificació
S’ha optat per realitzar primer la prova amb el
butanol.
Aquest alcohol és insoluble en aigua, i al formar dos
capes hauria de dissoldre les molècules de
paracetamol. Per afavorir el procés s’agitarà la
mescla.
Es separen els dos líquids amb l’ajut d’un embut de
decantació
Es torna a repetir el procés per assegurar que tot el
paracetamol s’ha separat de la mescla.
Es posa en un recipient perquè s’evapori el butanol.
A la setmana següent s’observen restes d’una
substància d’un color marró clar a les parets del vas.
És probable que la nostra hipòtesi sigui certa, però hi
haurà que repetir el procés, i també buscar nous
dissolvents.
Fig. 25 Resultats obtinguts de la primera purificació
48
2ona purificació
Es torna a repetir el procés de la síntesi del
paracetamol, aquest cop alterant-lo en el que
respecta a la part de filtració pel buit, ja que no és
necessària si es fa servir la decantació com a mètode
de separació.
Aquest cop s’empraran dos dissolvents: el butanol i el
èter dietílic ( no és un alcohol, s’utilitza per provar si
només els alcohols dissolen a una de les dues
substàncies)
Certament, l’èter no dissol el 4-aminofenol però al
abocar-ho en una mostra del producte sintetitzat i
després d’agitar-lo no sembla que dissolgui el
paracetamol.
Amb el butanol dona els mateixos resultats que
l’anterior síntesi
Durant la cerca una font bibliogràfica va indicar que el
diclormetà i el cloroform actuaria més eficientment
que el butanol.
3era purificació
Es torna a repetir el procés de síntesi del
paracetamol seguint el segon mètode, també alterant
el procés eliminant la filtració al buit del procés, ja
que s’emprarà la decantació com a mètode de
separació, aquest cop emprant el diclormetà. No es
provarà el cloroform degut a la seva perillositat a
l’hora de manipular-lo.
49
Al abocar el diclormetà al vas de precipitats on s’ha
dut a terme la reacció es pot observar clarament que
es formen dues capes, ambdues de color diferent. La
capa d’aigua es d’un color marró fort, mentre que la
zona del diclormetà presenta un color rosat, fet que
podria indicar la presencia de paracetamol
Mitjançant un embut de decantació s’ha separat la
fase del diclormetà, que es deixa evaporar en un
recipient a la espera de que precipiti el solut.
Un cop el solut ha precipitat es pot observar que
aquest té un color rosat, fet que indica quasi amb
total seguretat que es paracetamol. Aquest procés
s’ha de repetir per verificar que el mètode de
separació per decantació és l’idoni per separar el 4-
aminofenol del paracetamol. Si es així es podrà
donar per bo el mètode emprat.
Fig. 26 Separació del 4-aminofenol del paracetamol emprant un
embut de decantació i el diclormetà
50
4ta purificació
Es torna a repetir el procés dut a terme a la síntesi
anterior, sense modificar cap apartat.
S’obtenen el mateixos resultats que a la síntesi
anterior, emprant el diclormetà. Es tornen a obtenir
els cristalls rosats.
Per tant, cap dels dos mètodes inicialment
proposats, els de la Unversitat de Grananda i la
Universitat Inter americana de Puerto Rico, per
sintetitzar el paracetamol són bons en el que es
refereix a la separació dels productes dels reactius.
Ha fet falta modificar el segon mètode canviant el
procés de separació, que utilitzava la filtració pel
buit com a via de separació per la decantació
emprant el diclormetà.
També s’ha de considerar les tècniques de
separació proposades pels mètodes són bastant
difícils de reproduir en un IES ja que es necessiten
unes instal·lacions pròpies d’una universitat.
51
RESULTATS
A continuació es presentaran els resultats obtinguts durant el transcurs de les
síntesis, ambdues s’han pogut dur a terme satisfactòriament. Cal indicar que
aquestes síntesis que s’han dut a terme són síntesis orgàniques, per tant,
presenten una dificultat major de les síntesis inorgàniques, no tan sols pel fet
que per obtenir el producte desitjat s’ha de purificar més d’una vegada, sinó
també pel fet que les síntesis orgàniques són molt difícils de dur a terme per
l’aparició de productes intermedis que a vegades es dormen per falta de control
rigorós de variables com la temperatura o la quantitat de reactius.
1. Resultats de la síntesi de l’àcid acetil salicílic
En totes les vegades que s’ha aplicat el mètode per obtenir àcid acetil
salicílic la síntesi d’aquest ha sigut satisfactòria, en la mesura que, per
exemple, en la síntesi 3 on es van doblar les quantitats establertes pel
mètode seguit els nivells d’impureses en el producte eren majors.
Tot i la dificultat que presenta en sí el fet de què les síntesis orgàniques
quasi bé mai s’adapten a l’equació estequiomètrica perquè és molt fàcil
que qualsevol petit canvi alteri la reacció, en totes les síntesis es va
poder obtenir àcid acetil salicílic.
En total s’han realitzat 4 síntesis per obtenir àcid acetil salicílic. Els
motius pel quals es van realitzar més d’una síntesi van ser: en la primera
síntesi es va obtenir l’AAS sense cap més complicació que la lentitud del
procés de purificació. Per comprovar que aquest mètode era viable per
sintetitzar àcid acetil salicílic, es va repetir exactament el procés de
síntesi sense alterar cap variable.
52
Els resultats van ser els mateixos que els de la primera síntesi, fet que
demostrava que el mètode emprat era viable per dur a terme la síntesi
d’àcid acetil salicílic.
En la síntesi 3, tal i com s’ha dit abans, es van doblar les quantitats de
reactius proposades al mètode de síntesi. Aquesta variació es va fer
amb l’objectiu de comprovar si les quantitats establertes pel procediment
seguit podien modificar-se proporcionalment sense alterar la puresa del
producte. El resultat va ser que els nivells d’impureses eren majors,
quasi més del doble dels nivells que s’havien obtingut en les síntesis
anteriors. Aquests resultats, tal i com es va explicar en l’apartat
corresponent a les observacions d’aquesta síntesi, van demostrar que
les síntesis no són un procés linial i que quan més quantitat de reactius
s’hi posi, el nivell d’impuresa és més gran ja que queda més reactiu
sense reaccionar.
Finalment, en la síntesi 4 es va plantejar la següent hipòtesi: es possible
que l’agitació de la síntesi no afecti a la reacció i als seus resultats.
Aquesta hipòtesi es justifica en el fet que sí que es veritat que l’agitació
pot afavorir la reacció, però en el mètode utilitzat es sotmet a calor la
mescla que es forma durant la reacció. La calor ja afavoreix la reacció,
així que afegir-hi la agitació no té massa sentit. Per tant, es probable que
aquest procés no tingui massa rellevància o fins i tot pugui fer que la
reacció no tingui lloc tan efectivament, encara que és poc probable.
Un cop realitzada la síntesi els resultats són que els nivells d’impuresa
obtinguts immediatament desprès de la reacció són molt més petits que
en les síntesis en les quals s’havia aplicat el mètode inicial.
Aquest fet pot ser una casualitat o no, i per tant és un interessant punt a
continuar investigant.
53
2. Resultats de la síntesi del paracetamol
En aquest apartat de resultats sobre la síntesi del paracetamol, és
necessari remarcar el fet que es van emprar dos mètodes diferents per
obtenir el paracetamol.
En un principi es van fer dues síntesis aplicant el primer mètode descrit.
Inicialment i tal i com indicava el mètode primer, es suposava que
s’havia d’obtenir un producte de color rosat, però en cap de les dues
síntesis es va obtenir el producte rosat ( paracetamol).
Cal afegir-hi també el fet que es va intentar la separació del paracetamol
respecte el 4-aminofenol aplicant el mètode de recristal·lització emprat
en la síntesi de l’AAS, procés que no va servir per la separació del
paracetamol. També es va intentar separar-los per propietats físiques,
però ambdues substàncies presenten característiques mol semblants.
Davant la impossibilitat d’obtenir paracetamol mitjançant l’aplicació
d’aquest mètode es va optar per aplicar-ne un altre de diferent, trobat a
la bibliografia
D’aquest segon mètode es van realitzar un total de 6 síntesis. En les
dues primeres síntesis es va seguir el procediment establert sense
alterar cap pas per tal de verificar la seva viabilitat per obtenir el
paracetamol. Tant en la primera com la segona síntesi no es va obtenir
cap producte rosat descrit com el paracetamol.
Es va fer un últim intent aplicant aquest mètode. Aquest cop també els
resultats no van ser els esperats al aplicar el mètode. Abans de donar
com no viable la síntesi de paracetamol, almenys aplicant els mètodes
trobats, es va formular una última hipòtesi: com que el 4-aminofenol i el
paracetamol són molècules diferents, es probable que existeix una
substància que dissolgui un però no l’altre, i a més ha de ser immiscible.
Aquestes propietats s’utilitzarien per separar les dues substàncies
mitjançant l’ús d’un embut de decantació.
54
Es va optar pels alcohols, provant primer amb butanol durant la síntesi 4,
però sense èxit.
En la síntesi 5 es va provar amb l’èter dietílic, que no és un alcohol però
degut al seu caràcter apolar també era un bon candidat. També es va
tornar a repetir amb el butanol el procés, i un altre cop no es va obtenir
cap mostra de paracetamol.
En la síntesi 6, seguint la recomanació d’una font fiable, es va optar per
utilitzar el diclormetà. Aquesta referència també va indicar que es podia
utilitzar el cloroform, però degut a que els seus vapors són perillosos va
descartar-se. Un cop realitzada la síntesi es va dur a terme la separació
per embut de decantació. Al evaporar-se el diclormetà, va quedar un
precipitat de color rosat a la base del vas de precipitats. Tal i com s’havia
plantejat, existeix una substància capaç de separar el 4-aminofenol i el
paracetamol: el diclormetà.
D’aquesta manera s’ha sintetitzat desprès de provar dos mètodes
diferents i d’haver de modificar el procediment del segon per obtenir el
paracetamol pur.
55
CONCLUSIONS
A partir dels resultats obtinguts de les síntesis i les observacions preses durant
el transcurs d’aquestes, es pot concloure el següent:
Tal i com s’havia suposat en un principi en la hipòtesi, la síntesi dels dos
principis actius és possible.
La síntesi és un procés llarg, ja que per obtenir un producte
suficientment pur s’ha hagut de purificar més d’un cop, en els cas de
l’àcid acetil salicílic emprant un mètode de recristal·lització, i en el cas
del paracetamol emprant un embut de decantació.
Les síntesis orgàniques són, en general, processos lents i molt
complexos, tal i com s’ha pogut observar en les síntesis dels fàrmacs.
Les quantitats establertes pel mètode seguit en l’àcid acetil salicílic no es
poden variar sense variar el grau de puresa del producte, ja que tal i com
es va observar al doblar les quantitats els nivells d’impureses presents al
producte eren majors.
S’ha observat que la agitació, en la síntesi de l’AAS, no només no ha
afectat al procés de síntesi, sinó que els nivells de puresa obtinguts de
la síntesi són majors que en els casos en que s’ha seguit el mètode
establert
Els mètodes corresponents a la síntesi de paracetamol no han sigut
viables per la síntesi d’aquest fàrmac. En el primer cas es va desestimar
el mètode per comprovar si el segon era viable, i es va provar si un altre
mètode diferent permetés sintetitzar paracetamol, amb resultats negatius
en un principi. No és que no siguin viables sinó que no permeten separar
el 4-aminofenol dels paracetamol de forma senzilla, separació que
permetrà l’obtenció de paracetamol pur.
56
Es possible dur a terme la síntesi paracetamol si s’empra un mètode
diferent de separació que els proposats per ambdós mètodes trobats a la
bibliografia que es van seguir. Aquest mètode de separació es basa en
la utilització d’un embut de decantació on hi han dos fases, una aquosa (
on esta el 4-aminofenol) i una amb diclormetà, on està dissolt el
paracetamol. La separació en dues fases té com objectiu l’obtenció
d’una dissolució de paracetamol que permetria, en evaporar-se el
dissolvent, l’obtenció del paracetamol pur, sense impureses de reactius
ni productes intermedis.
57
BIBLIOGRAFIA
Pàgines Web
Octubre 2009 http://agu.inter.edu/halices/SINTESIS_DE_ACETAMINOFEN.pdf
http://www.ugr.es/~quiored/doc/p17.pdf
http://156.35.33.98/QFAnalitica/trans/ExpquimDimas/PRACT_10_Sintesis
_Organica.pdf http://www.ugr.es/~quiored/doc/p21.pdf
Juliol 2010
http://en.wikipedia.org/wiki/Paracetamol
http://informahealthcare.com/doi/abs/10.3109/15376516.2010.482963
http://www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/fulltext/121548006/PDFSTART
http://het.sagepub.com/cgi/rapidpdf/0960327110377647v1
http://www.minervamedica.it/en/journals/minerva-
anestesiologica/article.php?cod=R02Y2009N11A0644
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19087009
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20564335
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/painrelievers.html
58
http://www.pharmweb.net/pwmirror/pwy/paracetamol/pharmwebpic5.html
http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/search/r?dbs+hsdb:@term+@rn+103-
90-2
Agost 2010
http://www.chemicalland21.com/lifescience/phar/ACETYLSALICYLIC%20ACID.htm
http://www.chups.jussieu.fr/polys/certifopt/saule_coxib/theme/1vane2003.p
df http://www.doctorslounge.com/hematology/drugs/salicylates/acetyl_salicyl
ate.htm http://www.drugs.com/ppa/aspirin-acetylsalicylic-acid-asa.html
http://en.wikipedia.org/wiki/Aspirin
http://es.wikipedia.org/wiki/Ciclooxigenasa#Tipos_de_COX.27s_humanas
http://www.food-info.net/es/qa/qa-fi27.htm
http://www.inchem.org/documents/pims/pharm/aspirin.htm
http://www.inchem.org/documents/pims/pharm/aspirin.htm#SectionTitle:6.
4 Metabolism http://www.inchem.org/documents/pims/pharm/pim396.htm
http://inventors.about.com/library/inventors/blaspirin.htm
http://lib.bioinfo.pl/meid:60716
http://www.rxmed.com/b.main/b2.pharmaceutical/b2.1.monographs/CPS-
%20Monographs/CPS-%20(General%20Monographs-%20A)/ASPIRIN.html
http://www.sciencedaily.com/releases/2009/10/091002132346.htm
http://www.wrongdiagnosis.com/c/chemical_poisoning_acetylsalicylic_acid/symptoms.htm