SÍNTESIS DE FÁRMACOS. DERIVADOS ARÓMATICOS...
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1
SÍNTESIS DE FÁRMACOS.
DERIVADOS ARÓMATICOS
SUSTITUIDOS
Tema 3
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2
1. Introducción
2. Funcionalización de hidrocarburos arómaticos
3. Compuestos aromáticos monocíclicos sustituidos
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
4. Compuestos aromáticos policíclicos condensados
4.1. Derivados de naftaleno
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3
1. INTRODUCCIÓN
Objetivo de la química farmacéutica
Conocer estrategias de síntesis de fármacos
representativos agrupados según su estructura
Se necesita tener en cuenta la reactividad de los
compuestos orgánicos
Para:
Su utilización como reactivos
Desconexiones posibles en la estructura objeto de
síntesis
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4
N
N ClCH2
CH2CH2N(CH3)2
Clopiramina
CH2CH2NH2
HO
HO
Dopamina
Antiparkinsoniano
Antihistamínico
Ci-Bu COOH
CH3
H
Ibuprofeno
Antiinflamatorio
sulfatiazol
H2N SO2NH
N
S
Sulfonamidas antibacterianas
• Compuestos alifáticos: importancia menor como agentes
terapéuticos
La mayoría de los fármacos:
• Compuestos aromáticos monocíclicos y policíclicos
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5
2. FUNCIONALIZACIÓN DE HIDROCARBUROS
ARÓMATICOS
1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD
2. REACTIVIDAD
Reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEAr)
Mecanismo
Reacciones
Efecto de los sustituyentes
Activación y desactivación del anillo aromático
Efecto sobre la orientación
Reacciones de oxidación y reducción del benceno
Reacciones de reducción
Reacciones de oxidación de las cadenas laterales
3. SALES DE ARENODIAZONIO COMO INTERMEDIOS
SINTÉTICOS
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6
- Compuesto aromático
-Cíclico
- Plano
- Conjugado
- Regla de Hückel
1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO:
AROMATICIDAD
benceno
1
2
3
4
5
6 Hibridación sp2
ExperimentalmenteEnlaces de igual longitud
Estabilidad 1,3,5-ciclohexatrieno
NO reacciones de adición
anillos conjugados
planos
nº de electrones = 4n+2, n = 0, 1, 2…
Resonancia
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7
• Compuesto aromático bencenoide
• Compuesto aromático heterocíclico
Anillos aromáticos que contienen heteroátomos
benceno naftaleno antraceno
CH3 NH2 OH
tolueno anilina fenol
Anillos de benceno fusionados o no
N
piridina
NH
pirrol
O
furano
S
tiofeno
Clasificación
de los
compuestos
aromáticos
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8
2. FUNCIONALIZACIÓN DE HIDROCARBUROS
ARÓMATICOS
1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD
2. REACTIVIDAD
Reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEAr)
Mecanismo
Reacciones
Efecto de los sustituyentes
Activación y desactivación del anillo aromático
Efecto sobre la orientación
Reacciones de oxidación y reducción del benceno
Reacciones de reducción
Reacciones de oxidación de las cadenas laterales
3. SALES DE ARENODIAZONIO COMO INTERMEDIOS
SINTÉTICOS
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9
Sustitución electrofílica aromática
(SEar)
Oxidación
Reducción
2. REACTIVIDAD
Reacciones del benceno
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10
Mecanismo de la SEAr
H E H E EH
+
++
E+
E
-H+
SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA
(SEAR)
E+ = Br+, NO2+, SO3, CH3CH2
+, CH3CO+
+ E+
H E
+ H+
• Benceno: rico en electrones
Diferencia con alquenos y alquinos
- Sustitución de uno de los hidrógenos del anillo por E+
- NO adición electrófila
Puede ser atacado por electrófilos
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11
1. Halogenación
X2
AlX3
X
Halobenceno
HNO3
H2SO4
NO2
Nitrobenceno
2. Nitración
SO3
H2SO4
SO3H
A. bencenosulfónico
3. Sulfonación
X AlX3X
NO2HO + H NO2O
H
H
NO2O
H
H NO2
Reacciones de SEAr más importantes
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12
4. Alquilación
de Friedel-
Crafts
R-X
AlX3
R
Alquilbenceno
5. Acilación de
Friedel-Crafts R-C
AlX3
C
Acilbenceno
O
X
O
R
R AlX3X
RC AlX3X
O
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13
2. FUNCIONALIZACIÓN DE HIDROCARBUROS
ARÓMATICOS
1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD
2. REACTIVIDAD
Reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEAr)
Mecanismo
Reacciones
Efecto de los sustituyentes
Activación y desactivación del anillo aromático
Efecto sobre la orientación
Reacciones de oxidación y reducción del benceno
Reacciones de reducción
Reacciones de oxidación de las cadenas laterales
3. SALES DE ARENODIAZONIO COMO INTERMEDIOS
SINTÉTICOS
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14
NO2
Nitrobenceno
NH2
AnilinaBenceno
E+
E+ E
+
• Efecto de los sustituyentes en la SEAr
¿El E+ entrará con la misma facilidad y en la misma
posición en el benceno, nitrobenceno o anilina?
Se estudian:
- Activación-desactivación del anillo
- Regioselectividad
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15
- Sustituyentes o grupos activantes
Aumentan la reactividad del anillo por cesión electrónica
ACTIVAN EL ANILLO facilitan la introducción de un
nuevo sustituyente
- Sustituyentes o grupos desactivantes
Disminuyen la reactividad del benceno atrayendo electrones
DESACTIVAN EL ANILLO dificultan la introducción
de un nuevo sustituyente
Mecanismos de cesión y atracción: inducción o resonancia
■ Activación y desactivación del anillo aromático
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16
Activantes Desactivantes
Fuertemente activantes- NH2, -NHR, -NR2-OH
Fuertemente desactivantes-NO2-NR3
+
-CF3, -CCl3
Moderadamente activantes-NHCOR-OCOR-OR
Moderadamente desactivantes-CN-SO3H-COOH, -COOR, -CONHR-CHO, -COR
Débilmente activantes-R-Ph
Débilmente desactivantes-X
■ Clasificación de los sustituyentes
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17
Ordena los siguientes compuestos en orden decreciente de reactividad frente a la nitración
NO2CH3
Br
NO2
NO2 Br
BrCH3
OCH3
1 2 3 4 5 6
Respuesta: 2 4 6 5 3 1
Ejercicio
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NO2
Nitrobenceno
NH2
AnilinaBenceno
E+
E+ E
+
• Efecto de los sustituyentes en la SEAr
¿El E+ entrará en la misma posición en el benceno,
nitrobenceno o anilina?
Se estudian:
- Activación-desactivación del anillo
- Regioselectividad
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19
Directores ORTO-PARA Directores META
Fuertemente activantes- NH2, -NHR, -NR2-OH
Fuertemente desactivantes-NO2-NR3
+
-CF3, -CCl3
Moderadamente activantes-NHCOR-OCOR-OR
Moderadamente desactivantes-CN-SO3H-COOH, -COOR, CONHR-CHO, -COR
Débilmente activantes-R-Ph
Débilmente desactivantes-X
Efecto de los sustituyentes sobre la orientación
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20
Predice la posición favorecida en una sustitución electrofílica aromática de los
siguientes compuestos.
CN NH2 CF3 NO2
PPh 3
O
NMe3+ +
C OCH3
O
O C
O
CH3
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21
CN CF3 NO2NH2
PPh3 NMe3
O
COOCH3 OCOCH3
Solución
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22
Regioselectividad con varios sustituyentes
La sustitución está controlada por el carácter activante
Varios sustituyentes
- Todos activantes
- Todos desactivantes
- Activantes y desactivantes
El activante más fuerte (o el desactivante más débil) controla la regioselectividad
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23
NH2
NO2
NH2
NO2
NH2
E+
CH3
NH2
NO2
E
NH2
NO2
E
NH2
CH3
E
E+
E+
NH2
NO2
NH2
NO2
NH2
CH3
Ejercicio
¿En qué posición entrará el electrófilo en los compuestos que se muestran a continuación
Respuesta
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24
2. FUNCIONALIZACIÓN DE HIDROCARBUROS
ARÓMATICOS
1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD
2. REACTIVIDAD
Reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEAr)
Mecanismo
Reacciones
Efecto de los sustituyentes
Activación y desactivación del anillo aromático
Efecto sobre la orientación
Reacciones de oxidación y reducción del benceno
Reacciones de reducción
Reacciones de oxidación de las cadenas laterales
3. SALES DE ARENODIAZONIO COMO INTERMEDIOS
SINTÉTICOS
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25
B. REACCIONES DE OXIDACIÓN DE LAS
CADENAS LATERALES
REACCIONES DE OXIDACIÓN Y REDUCCIÓN
A. REDUCCIÓN DEL BENCENO
1. Hidrogenación
2. Reducción de Birch
3. Hidrogenólisis bencílica
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26
A. REDUCCIÓN DEL BENCENO
+ 3 H2
Ni
100 at
2. Reducción de Birch Na
NH3(l)
3. Hidrogenólisis bencílicaCH2OR
Pd/C+ ROH
CH3
H2
1. Hidrogenación
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27
B. REACCIONES DE OXIDACIÓN DE LAS CADENAS
LATERALES
CHR2 COOH
KMnO4
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28
2. FUNCIONALIZACIÓN DE HIDROCARBUROS
ARÓMATICOS
1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD
2. REACTIVIDAD
Reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEAr)
Mecanismo
Reacciones
Efecto de los sustituyentes
Activación y desactivación del anillo aromático
Efecto sobre la orientación
Reacciones de oxidación y reducción del benceno
Reacciones de reducción
Reacciones de oxidación de las cadenas laterales
3. SALES DE ARENODIAZONIO COMO INTERMEDIOS
SINTÉTICOS
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29
- Reacciones de Sandmeyer
SALES DE ARENODIAZONIO (SALES DE DIAZONIO AROMÁTICAS)
1. SÍNTESISHNO2
N
sal de diazonio
NH2 N
- Sustitución por -I
2. REACCIONESN
Cl
NBr
CN
CuCl
CuBr
CuCN
KI
N IN
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30
6. Reacciones de acoplamiento de las sales de diazonio
4. Sustitución por -OH
5. Sustitución por -H. Desaminación por diazotación
H2O
N OHN
calor
H3PO2
N HN
N OHN
SEar+ OHNN
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31
Ejercicio:
Se dispone de nitrobenceno marcado con el isótopo 14C en la posición del anillo
bencénico. Diseña cuatro síntesis A)-D) que a partir de dicho compuesto permita
obtener los clorobencenos marcados que se señalan
C)
ClNO2
Cl
Cl Cl
D)
Cl Cl
Cl
Cl Cl
B)
A)
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32
1. Introducción
2. Funcionalización de hidrocarburos arómaticos
3. Compuestos aromáticos monocíclicos sustituidos
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
4. Compuestos aromáticos policíclicos condensados
4.1. Derivados de naftaleno
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33
3.1. Arilalquilaminas Ar(C)nN
bencilaminas
fenetilaminas
3-arilpropilaminas
4-fenilbutilaminas
Estructura de muchos fármacos
Síntesis: distancia entre el núcleo aromático y el grupo amino
C N
C C N
C C C N13
C C C C N14
![Page 34: SÍNTESIS DE FÁRMACOS. DERIVADOS ARÓMATICOS …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/.../TEMAS/tema-3.pdf · Activación y desactivación del anillo aromático Efecto sobre la orientación](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022082208/5a7843b87f8b9a9c548ea57b/html5/thumbnails/34.jpg)
34
Bencilaminas
N
N ClCH2
CH2CH2N(CH3)2
Cloropiramina
C N
Estructura de bencilamina
Se puede encontrar en antihistamínicos H1
uno de los grupos amino está unido a un bencilo
y a un arilo
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35
A) ESTRATEGIA GENERAL
alquilaciones sucesivas de una amina aromática
Ar NH2
1. XCH2Ar
2. XCH2CH2 NR1
R2
Ar N CH2Ar
CH2CH2NR1
R2
B) Alternativamente: reducción de una base de Schiff
N CH[H]
NH CH2
Imina o base de Schiff
SÍNTESIS:
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36
A) SÍNTESIS: ESTRATEGIA GENERAL
Alquilaciones sucesivas de una amina aromática
Ar NH2
1. XCH2Ar
2. XCH2CH2 NR1
R2
Ar N CH2Ar
CH2CH2NR1
R2
NH2 N CH2
CH2CH2
Fenbenzamina
Histapirrodina
N
N CH2
CH2CH2
NCH3
CH3
1942. Uno de
los primeros
antiH1
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37
B) reducción de una base de Schiff
N
NH2
Cl
O
H
N
N CH Cl
[H]
N
NH ClCH2
ClCH2CH2N(CH3)2
N
N ClCH2
CH2CH2N(CH3)2
Cloropiramina
Imina o base de Schiff
Síntesis de la cloropiramina
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38
3.1. Arilalquilaminas Ar(C)nN
bencilaminas
fenetilaminas
3-arilpropilaminas
4-fenilbutilaminas
C N
C C N
C C C N13
C C C C N14
![Page 39: SÍNTESIS DE FÁRMACOS. DERIVADOS ARÓMATICOS …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/.../TEMAS/tema-3.pdf · Activación y desactivación del anillo aromático Efecto sobre la orientación](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022082208/5a7843b87f8b9a9c548ea57b/html5/thumbnails/39.jpg)
39
Estructura de fenetilamina
- Fenilisopropilaminas:
anfetaminas
- Ariletanolaminas:
Neurotransmisores adrenérgicos y
fármacos relacionados
Ar CHOHNu
Ar CH Nu
OH
Ar CH CH
R1 NHR3
R2
R1 = OH ariletanolaminasR1 = H fenilisopropilaminas
C C N
Presente en
Agonistas
adrenérgicos
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40
1. A partir de aldehídos aromáticos
2. A partir de cetonas aromáticas
3. Clorometilación
SÍNTESIS de FENETILAMINAS
![Page 41: SÍNTESIS DE FÁRMACOS. DERIVADOS ARÓMATICOS …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/.../TEMAS/tema-3.pdf · Activación y desactivación del anillo aromático Efecto sobre la orientación](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022082208/5a7843b87f8b9a9c548ea57b/html5/thumbnails/41.jpg)
41
Ejemplo: síntesis de hidroxianfetamina
adición de nitroalcano y manipulación de grupos
funcionales
C
- H2O
CH3ONO2CH2CH3 / baseO
H
NO2CHCH3
CCH3O
OH
H
CH CH3
NO2
CCH3O
H
C CH3
NO2
Fe/HClCCH3O
H
C CH3
NH2
HCCH3O
H
C CH3
NH
HCCH3O
H
C CH3
O
Enamina
Imina
H2NOH
- H2O
1. aldehído aromático
![Page 42: SÍNTESIS DE FÁRMACOS. DERIVADOS ARÓMATICOS …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/.../TEMAS/tema-3.pdf · Activación y desactivación del anillo aromático Efecto sobre la orientación](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022082208/5a7843b87f8b9a9c548ea57b/html5/thumbnails/42.jpg)
42
Hidroxianfetamina
[H] HCCH3O
H
HC CH3
NH2
HBrHCHO
H
HC CH3
NH2
Fenilisopropilamina
HCCH3O
H
C CH3
N OH
Oxima
Midríatico:
Dilatación pupilar
antes de una
oftalmoscopia
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43
Ejemplo: Sinefrina (adrenérgico)
C
Sinefrina (racémica)
HO
O
CH3
CCH3O
O
H2, catCHHO
(protección)C6H5CO
CCH2BrO
O
C6H5COCH3NH2
CCH2NHCH3HO
O
OH
CH2 NH
ClCOC6H5 Br2
CH3 Ariletanolamina
2. Cetonas aromáticas
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44
Sinefrina
- Ariletanolamina
- Se extrae del citrus aurantium
- Extracto: Induce pérdida del peso graso
Mejora el rendimiento
Capaz de mantener la proporción de masa
magra aún en condiciones de déficit calórico
Sinefrina (racémica)
CHHO
OH
CH2 NH CH3
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45
3. clorometilación y sustitución nucleofílica
HHCl
NaCN
R
+ H
O
H CH2Cl
R
CH2CN
R
Manipulación degrupos funcionales
SEar
Dopamina (neurotransmisor): antiparkinsoniano
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46
HCl
KCN
+ H
O
H CH2Cl
CH2CN
H3CO
H3CO H3CO
H3CO
H3CO
H3COH2, cat
CH2CH2NH2
H3CO
H3COHBr
CH2CH2NH2
HO
HO
Dopamina
SEar
SN2
DOPAMINA
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47
Clorometilación: Mecanismo
HH
O
H
CH2ClCH2OH
Cl
H
O
H
H
H Cl
SEar
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48
antianginoso y vasodilatador
ClCOCH2Br/
HN(CH2Ph)2
HO
C
H2, cat
AlCl3
O
H2N
HO
C
O
H2N
COCH2Br
HO
C
O
H2N
COCH2N(CH2Ph)2 hidrogenolisisbencílica
Acilación de Friedel-Crafts
labetalol
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49
HO
C
O
H2N
COCH2NH2
OC
CH3
(CH2)2 Ph
HO
C
O
H2N
COCH2N CCH3
(CH2)2Ph
[H]
HO
C
O
H2N
CHCH2N CH
CH3
(CH2)2Ph
OH
H
Labetalol
bloqueante -adrenérgico
- vasodilatador
- antiarrítmico
- angina de pecho
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50
3.1. Arilalquilaminas Ar(C)nN
bencilaminas
fenetilaminas
3-arilpropilaminas
4-fenilbutilaminas
C N
C C N
C C C N
C C C C N
![Page 51: SÍNTESIS DE FÁRMACOS. DERIVADOS ARÓMATICOS …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/.../TEMAS/tema-3.pdf · Activación y desactivación del anillo aromático Efecto sobre la orientación](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022082208/5a7843b87f8b9a9c548ea57b/html5/thumbnails/51.jpg)
51
3-arilpropilaminas
C
O
H + CH2 COOEtNCbase
CH COOEt
NC
CH
OH
CH CN
CO2Et
- H2OCH
C CN
CO2Et
MgBr
Adición de Michael
CH
HC CN
CO2Et
Bloquea los canales de Ca
Antianginoso
Vasodilatador coronarioPrenilamina
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52
1. NaOH2. HCl
3. calorCH CH2 CN
H2/catCH CH2 CH2 NH2
PhCH2
CH3
O
CH CH2 CH2 N C
CH3
CH2Ph
H2
Pd
CH CH2 CH2 NH
HC
CH3
CH2Ph Prenilamina
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53
3.1. Arilalquilaminas Ar(C)nN
bencilaminas
fenetilaminas
3-arilpropilaminas
4-fenilbutilaminas
C N
C C N
C C C N
C C C C N
![Page 54: SÍNTESIS DE FÁRMACOS. DERIVADOS ARÓMATICOS …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/.../TEMAS/tema-3.pdf · Activación y desactivación del anillo aromático Efecto sobre la orientación](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022082208/5a7843b87f8b9a9c548ea57b/html5/thumbnails/54.jpg)
54
4-fenilbutilaminas: verapamilo, propoxifeno
CHH3CO
H3CO H3CO
H3CO
1. NaNH2
CH2 CNNaNH2
CN
ClCH(CH3)2
CH
H3CO
H3CO CH(CH3)2
CN
2. N
CH3
(CH2)2Cl(CH2)3 OCH3
OCH3
N
CH3
(CH2)2 OCH3
OCH3
C
H3CO
H3CO
CH(CH3)2
CN
CH2CH2CH2
Verapamilo
Bloqueo de los canales de Ca
Antianginoso
Antiarrítmico
![Page 55: SÍNTESIS DE FÁRMACOS. DERIVADOS ARÓMATICOS …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/.../TEMAS/tema-3.pdf · Activación y desactivación del anillo aromático Efecto sobre la orientación](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022082208/5a7843b87f8b9a9c548ea57b/html5/thumbnails/55.jpg)
55
Ph
O
CH3
H
O
H HN(CH3)2 HCl
1. reacción de Mannich2. resolución
Ph
O
N(CH3)2CH3
H
BrMgCH2Ph
H3O
Ph
OH
N(CH3)2CH3
H
PhO
O O
Ph
O
N(CH3)2CH3
H
Ph
O
(d)-propoxifeno
anhídrido propiónico
Propoxifeno: análogo de la metadona (analgésico
opiaceo)
(d)-propoxifeno:
hipnoanalgésico
(l)-propoxifeno:
antitusígeno
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56
Reacción de Mannich: mecanismo
1. Formación del ion imonio
2. Enolización
H
O
H
HN(CH3)2H
H
O
H
H
H
OH
H
(H3C)2N H
H
O
H
N(CH3)2
H H- H2O H H
N(CH3)2
Ph
O
CH3
Ph
OH
CH3
Ph
OH
CH3
H2C N(CH3)2
Ph
O
CH3
N(CH3)2
H-H
Ph
O
CH3
N(CH3)2
Ion imonio
3. Formación del enlace C-C y pérdida de protón
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57
3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS
4.1. Derivados del naftaleno
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58
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
Estructura de ácidos arilacéticos o 2-arilpropiónicos
antiinflamatorios no esteróidicos:
artritis reumatoide y analgésicos
Ci-Bu COOH
CH3
H
IbuprofenoH3CO
CHCOOH
CH3
Naproxeno
CH
CO
OH
R
Ácidos fenilacéticos: modificaciones
anillo bencénico
función carboxílica
grupo metileno
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59
Síntesis de ácidos arilacéticos -
sustituidos
A) Alquilación en de carbaniones
estabilizados
- Ibuprofeno: arilacetonitrilos
- Naproxeno: arilacetatos
B) A partir de fenonas
- Fenoprofeno
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60
Síntesis de ácidos arilacéticos -sustituidos
A) alquilación en de carbaniones estabilizados
- Ibuprofeno: arilacetonitrilos
- Naproxeno: arilacetatos
CHi-Bu i-Bu
NaOH,H2O
CH2 CNNaNH2
CN
ICH3
Ci-Bu CN
o HNa
CH3
H
Ci-Bu COOH
CH3
HHCl, H2O
Ibuprofeno
i-BuHCl
CH2Oi-Bu CH2 Cl
KCN
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61
H3CO
CH2COOCH31. HNa2. CH3I
H3CO
CHCOOCH3
CH3
H3CO
CHCOOH
CH3
hidrólisis
Naproxeno
A) alquilación de carbaniones estabilizados
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62
Síntesis de ácidos arilacéticos -sustituidos
B) a partir de fenonas: Fenoprofeno
O C
CH3
O
NaBH4O HC
CH3
OH
PBr3 O CH
CH3
Br
NaCNO CH
CH3
CN
hidrólisisO CH
CH3
COOH
Fenoprofeno
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63
Derivados de ácidos arilacéticos: amidas y ésteres
- Amidas: Diisopiramida (antiarrítmico, bloqueo de los
canales de sodio)
CHCH2 CNNaNH2
CN C CNo HNa
H
2. Cl(CH2)2N(CH(CH3)2
N
Cl N
1. NaNH2
C CN
(CH2)2N(CH(CH3)2
NH2SO4
C CONH2
(CH2)2N(CH(CH3)2
NDiisopiramida
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64
- Ésteres: -fenilbutirato de etilo (hipocolesterolémico)
C COOEt
COOEt
Et
EtOH, H2SO4
H3O
HC COOH
Et
HC COOEt
Et
-fenilbutirato de etilo
calor
C COOH
COOH
Et
(-CO2)
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65
3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS
4.1. Derivados del naftaleno
![Page 66: SÍNTESIS DE FÁRMACOS. DERIVADOS ARÓMATICOS …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/.../TEMAS/tema-3.pdf · Activación y desactivación del anillo aromático Efecto sobre la orientación](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022082208/5a7843b87f8b9a9c548ea57b/html5/thumbnails/66.jpg)
66
3.3. Compuestos diarilmetánicosAr C
HX
Ar
Ar CH
N
ArCiclizinaCinarizina
Ar CH
O
ArDifenhidraminaDifenilpiralina
ClorfenoxaminaClemastina
Ar CH
OH
ArDifenidol
Pirindol
Haluro
diaril
metílico
Alcohol
diarilmetílico
Cetona,éster
magnesiano
A
B
C
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67
A) A PARTIR DE HALUROS DE DIARILAMETILO
N-ALQUILACIÓN
O-ALQUILACIÓN
Ar C N
Ar
Ar C O
Ar
Ciclizina
Cinarizina
Difenilpiralina
Difenhidramina
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68
Preparación de los haluros de diarilmetilo
C Cl
H
HCl
C OH
H
O
H
MgBr
C OMgBr
H
H3O
cloruro de difenilmetilo
A) A PARTIR DE HALUROS DE DIARILAMETILO
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69
Ciclizina
AntiH1, antiemético
Cinarizina
Bloquea los canales de Ca
Vasodilatador
Ar C N
ArN-alquilación
C N
H
NCH3
Ciclizina
C N
H
N CH2
CH=CH
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70
Estrategia
C Cl
H
K 2CO 3
HNNCH3
K2CO
3
NHHN
C N
H
NCH3
CH N NH
CH
HCClCO
CH N N C
O
CH=CH
C N
H
N CH2
CH=CH
Ciclizina
LiAlH4
BrCH2 CH=CH Ph
K2CO3
Cinarizina
haluro de diarilmetilo
Estrategia
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71
DIFENILPIRALINA
DIFENHIDRAMINA
Antihistamínicos H1
Ar C O
ArO-alquilación
C
H
NCH3
Difenilpiralina
O
CH O (CH2)2N(CH3)2
Difenhidramina
![Page 72: SÍNTESIS DE FÁRMACOS. DERIVADOS ARÓMATICOS …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/.../TEMAS/tema-3.pdf · Activación y desactivación del anillo aromático Efecto sobre la orientación](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022082208/5a7843b87f8b9a9c548ea57b/html5/thumbnails/72.jpg)
72
Ar C O
ArDifenilpiralina y difenhidramina
(Antihistamínicos H1)
C Br
H Na2CO3
NCH3
Na2CO3
C
H
NCH3
CH O
Difenilpiralina
HOO
(CH2)2N(CH3)2
Difenhidramina
HO(CH2)2N(CH3)2
Preparación del 2-dimetilaminoetanol HO(CH2)2NMe2
O Me2NH
O-
alquilación
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73
3.3. Compuestos diarilmetánicosAr C
HX
Ar
Ar CH
N
ArCiclizinaCinarizina
Ar CH
O
ArDifenhidraminaDifenilpiralina
ClorfenoxaminaClemastina
Ar CH
OH
ArDifenidol
Pirindol
Haluro
diaril
metílico
Alcohol
diarilmetílico
Cetona,éster
magnesiano
A
B
C
![Page 74: SÍNTESIS DE FÁRMACOS. DERIVADOS ARÓMATICOS …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/.../TEMAS/tema-3.pdf · Activación y desactivación del anillo aromático Efecto sobre la orientación](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022082208/5a7843b87f8b9a9c548ea57b/html5/thumbnails/74.jpg)
74
B) A PARTIR DE ALCOHOL DIARILAMETÍLICO
C OH
CH3O
CH3
MgBr
C OMgBr
CH3
H3O
O
Cl
CH3MgBr
Cl Cl
Cl
Cl
AlCl3
COCl
Cl
ClCOCH3/ AlCl3
Preparación del alcohol diarilmetílico
magnesianosVia A
Via B
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75
Cl C
OH
CH3
Cl C
O
CH3
Cl C
O(CH2)2
CH3
Cl C
O(CH2)2N(CH3)2
CH3
NaNH2
Cl(CH2)2N(CH3)2
CH3N
Cl(CH2)2
CH3N
clorfenoxamina
clemastina
Alcohol diarilmetílico
clorfenoxamina
clemastina
(antiH1)
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76
3.3. Compuestos diarilmetánicosAr C
HX
Ar
Ar CH
N
ArCiclizinaCinarizina
Ar CH
O
ArDifenhidraminaDifenilpiralina
ClorfenoxaminaClemastina
Ar CH
OH
ArDifenidol
Pirindol
Haluro
diaril
metílico
Alcohol
diarilmetílico
Cetona,éster
magnesiano
A
B
C
![Page 77: SÍNTESIS DE FÁRMACOS. DERIVADOS ARÓMATICOS …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/.../TEMAS/tema-3.pdf · Activación y desactivación del anillo aromático Efecto sobre la orientación](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022082208/5a7843b87f8b9a9c548ea57b/html5/thumbnails/77.jpg)
77
C) REACCIÓN DE GRIGNARD: difenidol y pirindol
O
N (CH2)3 Cl
N (CH2)3 MgCl
Benzofenona
C
OH
(CH2)3 N
Difenidol
NH
N (CH2)2 COOEt
CH2=CH COOEt(Michael)
MgBrN (CH2)2 C
OH
Pirindol
Mg
(CETONA)
(ÉSTER)
ANTIEMÉTICO
RELAJANTE MUSCULAR
ANTIPARKINSONIANO
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78
3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS
4.1. Derivados del naftaleno
![Page 79: SÍNTESIS DE FÁRMACOS. DERIVADOS ARÓMATICOS …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/.../TEMAS/tema-3.pdf · Activación y desactivación del anillo aromático Efecto sobre la orientación](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022082208/5a7843b87f8b9a9c548ea57b/html5/thumbnails/79.jpg)
79
3.4. Compuestos diariletilenicos ArHC C
HAr
HC C
Et
EtONa
Cl(CH2)2N(CH3)2
O
H3O
H3CO MgBrHC C
Et
OH
OCH3
HCl C C
Et
OH
C C
Et
O(CH2)2N(CH3)2Tamoxifeno
Tamoxifeno: antitumoral
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80
3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS
4.1. Derivados del naftaleno
![Page 81: SÍNTESIS DE FÁRMACOS. DERIVADOS ARÓMATICOS …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/.../TEMAS/tema-3.pdf · Activación y desactivación del anillo aromático Efecto sobre la orientación](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022082208/5a7843b87f8b9a9c548ea57b/html5/thumbnails/81.jpg)
81
3.5. Éteres arilalquílicos Ar O R
- Ariloxialcanoles
PRACTOLOL
- Ariloxialquilaminas:
FENITOLOXAMINA
-
Ar O C C
OH
ESTRATEGIA: ALQUILACIÓN DE FENOLES
Ar O C C
N
Acidos ariloxialcanoicos:
ÁCIDO ETACRÍNICO
Ar O C COOH
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82
OHCHN
O
H3C + CH2 CH
O
CH2Cl OCHN
O
H3C CH2 CH CH2Cl
OH
NH2 CH CH3
CH3
OCHN
O
H3C CH2 CH CH2NH
OH
CH
CH3
CH3
Practolol
OH
OCHN
O
H3C CH2 CH CH2
O
NH2 CH CH3
CH3
- Ariloxialcanoles: PRACTOLOL (bloqueante -adrenérgico)
Ar O C C
OH
![Page 83: SÍNTESIS DE FÁRMACOS. DERIVADOS ARÓMATICOS …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/.../TEMAS/tema-3.pdf · Activación y desactivación del anillo aromático Efecto sobre la orientación](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022082208/5a7843b87f8b9a9c548ea57b/html5/thumbnails/83.jpg)
83
EtONa
Cl(CH2)2N(CH3)2
OH
CH2
O
CH2
(CH2)2N(CH3)2
Fenitoloxamina
O
CH2
- Ariloxialquilaminas:
Fenitoloxamina (antihistamínico)
Ar O C C
N
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84
EtONa
ClCH2CO2EtOH
ClCl
OCH2CO2Et
ClCl
OCH2CO2H
ClCl
H2O
CH3(CH2)2COCl
AlCl3OCH2CO2H
ClCl
CCH3CH2CH2
OCH2O, NH(CH3)2
HCl (Mannich)
OCH2CO2H
ClCl
CCH3CH2CH
O
(H3C)2NCH2
calorOCH2CO2H
ClCl
CCH3CH2C
O
CH2A. etacrínico
HCl
acilación de F-C
- Ácidos ariloxialcanoicos: ácido etacrínico (diurético)
![Page 85: SÍNTESIS DE FÁRMACOS. DERIVADOS ARÓMATICOS …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/.../TEMAS/tema-3.pdf · Activación y desactivación del anillo aromático Efecto sobre la orientación](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022082208/5a7843b87f8b9a9c548ea57b/html5/thumbnails/85.jpg)
85
calorH3C
NCH3
CH3
H3C
CH2
H
+ NH(CH3)2
Mecanismo eliminación
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86
3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS
4.1. Derivados del naftaleno
![Page 87: SÍNTESIS DE FÁRMACOS. DERIVADOS ARÓMATICOS …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/.../TEMAS/tema-3.pdf · Activación y desactivación del anillo aromático Efecto sobre la orientación](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022082208/5a7843b87f8b9a9c548ea57b/html5/thumbnails/87.jpg)
87
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y derivados
A) Derivados del ácido salicílico
(ácido orto-hidroxibenzoico)
B) Derivados del ácido p-aminobenzoico
Ar COOH
OH
COOH
NH2
COOH
![Page 88: SÍNTESIS DE FÁRMACOS. DERIVADOS ARÓMATICOS …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/.../TEMAS/tema-3.pdf · Activación y desactivación del anillo aromático Efecto sobre la orientación](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022082208/5a7843b87f8b9a9c548ea57b/html5/thumbnails/88.jpg)
88
O
COOH
O
CH3
Aspirina
■ A) DERIVADOS DEL ÁCIDO SALICÍLICO
OH
CO
NH2
salicilamida
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89
■ A) Derivados del ácido salicílico
OH OH
COOH1. NaOH
2. CO2
A. salicílico
ONa
C
O
O
OH
COO
NaOH
H3O
O O
COO
3. H3O
Síntesis del ÁCIDO SALICÍLICO: síntesis de Kolbe
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90
OH
COOH
A. salicílico
H3C
O
O
O
CH3 O
COOH
O
CH3
Aspirina
OH1. NaOH2.CO2
3. H3O
Fenol- CH3COOH
analgésico
antipirético
antiinflamatorio
ASPIRINA
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91
■ A) Derivados del ácido salicílico
OH
COOH
A. salicílico
OH
C
OH1. NaOH2.CO2
3. H3O
Fenol
H
NH3O
OCH3
(Esterificación)
(aminolisis)
OH
CO
NH2
CH3OH
salicilamida
SALICILAMIDA analgésico
antipirético
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92
Carece de propiedades antiinflamatorias
Necesidad de un grupo carboxílico libre
OH
C
O
O
COOH
Salsalato
OH
C
O
O
Benorilato
NH
O
CH3
OH
CO
NH2
salicilamida
Formas biorreversibles
a nivel del grupo
carboxilato
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93
■ B) Derivados del ácido p-aminobenzoico
● PROCAÍNA: bloqueo de los canales de Na+
anestésico local
● METOCLOPRAMIDA: antagonista de los
receptores dopaminérgicos
antiemético, coadyuvante en la
quimioterapia del cáncer: vómitos por
radiación y fármacos citotóxicos
NH2C
O
HO
![Page 94: SÍNTESIS DE FÁRMACOS. DERIVADOS ARÓMATICOS …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/.../TEMAS/tema-3.pdf · Activación y desactivación del anillo aromático Efecto sobre la orientación](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022082208/5a7843b87f8b9a9c548ea57b/html5/thumbnails/94.jpg)
94
■ B) Derivados del ácido p-aminobenzoico
CH3HNO3 CH3O2N COOHO2N
SOCl2 COClO2N CO2CH2CH2ClO2N
HN(Et)2CO2CH2CH2N(Et)2O2N
Fe
HCl
CO2CH2CH2N(Et)2H2N Procaína
HOCH2CH2Cl
KMnO4
● Procaína: anestésico local
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95
■ B) Derivados del ácido p-aminobenzoico
CO2H
SOCl2
H2NCH2CH2N(Et)2
OCH3
Cl
H2N
Ac2OCOOH
OCH3
Cl
HNC
O
H3C
COCl
OCH3
Cl
HNC
O
H3C
CONHCH2CH2N(Et)2
OCH3
Cl
HNC
O
H3C
H3O+
● Metoclopramida: antiemético
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96
H2O/
CONHCH2CH2N(Et)2
OCH3
Cl
HNC
O
H3C
H
CONHCH2CH2N(Et)2
OCH3
Cl
H2N Metoclopramida
Hidrólisis quimioselectiva
más reactivo
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97
3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS
4.1. Derivados del naftaleno
![Page 98: SÍNTESIS DE FÁRMACOS. DERIVADOS ARÓMATICOS …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/.../TEMAS/tema-3.pdf · Activación y desactivación del anillo aromático Efecto sobre la orientación](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022082208/5a7843b87f8b9a9c548ea57b/html5/thumbnails/98.jpg)
98
3.7. Anilinas y anilidas
● Anilinas: Clorambucilo
Antitumoral, inhibidor de la síntesis del ADN
● Anilidas: Lidocaína y Bupivacaína
Anestésicos locales
Ar N
Ar NH C
O
anilinas
anilidas
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99
● Anilinas: clorambucilo (antineoplásico)
(CH2)3CO2CH3
CH3OH, HCl
H2O/
HNO3, H2SO4
H
Hidrólisis
(CH2)3CO2HO2N
nitracióne hidrólisis
(CH2)3CO2CH3O2N
esterificación
1 H2/Pd
(CH2)3CO2CH3H2N
O2 (CH2)3CO2CH3N
HOCH2CH2
HOCH2CH2
SOCl2
(CH2)3CO2CH3NClCH2CH2
ClCH2CH2
(CH2)3CO2HNClCH2CH2
ClCH2CH2
Clorambucilo
Ar N
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100
● Anilidas: lidocaína y bupivacaína
Anestésicos locales
NH2
NH(Et)2
Cl
acilación
alquilación
CH3
CH3
C CH2Cl
O
NH
CH3
CH3
C
O
CH2Cl
NH
CH3
CH3
C
O
CH2N(Et)2
Lidocaína
Ar NH C
O
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101
● Anilidas: lidocaína y bupivacaína
NH2
H2, Pt
Cl
anhídrido mixto
alquilación
CH3
CH3
C
O
NH
CH3
CH3
C
O
N
N
C O
O
C
O
OEtN
ICH2(CH2)2CH3NH
CH3
CH3
C
O
N
CH2(CH2)2CH3
reducción
NH
CH3
CH3
C
O
N
CH2(CH2)2CH3
bupivacaína
ó
![Page 102: SÍNTESIS DE FÁRMACOS. DERIVADOS ARÓMATICOS …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/.../TEMAS/tema-3.pdf · Activación y desactivación del anillo aromático Efecto sobre la orientación](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022082208/5a7843b87f8b9a9c548ea57b/html5/thumbnails/102.jpg)
102
Cl
anhídrido mixto
COEt
O
N
C O
O
C
O
OEt
N
C OH
O
ácido
+
Anhídrido Ester
Síntesis del anhídrido mixto
Más reactivo que un anhídridoC O C R
OO
C O C O
OO
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103
3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS
4.1. Derivados del naftaleno
![Page 104: SÍNTESIS DE FÁRMACOS. DERIVADOS ARÓMATICOS …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/.../TEMAS/tema-3.pdf · Activación y desactivación del anillo aromático Efecto sobre la orientación](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022082208/5a7843b87f8b9a9c548ea57b/html5/thumbnails/104.jpg)
104
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
●Sulfonamidas
●Sulfonilureas
Ar S NH
O
O
Ar S NH C
O
N
O
O Urea
sulfonilo
![Page 105: SÍNTESIS DE FÁRMACOS. DERIVADOS ARÓMATICOS …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/.../TEMAS/tema-3.pdf · Activación y desactivación del anillo aromático Efecto sobre la orientación](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022082208/5a7843b87f8b9a9c548ea57b/html5/thumbnails/105.jpg)
105
●Sulfonamidas Ar S NH
O
O
Estrategia sintética
1. Clorosulfonación de anillos bencénicos
2. Aminolisis
- Diuréticas
- Antibacterianas
![Page 106: SÍNTESIS DE FÁRMACOS. DERIVADOS ARÓMATICOS …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/.../TEMAS/tema-3.pdf · Activación y desactivación del anillo aromático Efecto sobre la orientación](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022082208/5a7843b87f8b9a9c548ea57b/html5/thumbnails/106.jpg)
106
● Sulfonamidas diuréticas: DICLORFENAMIDA
Mecanismo de acción: inhibición de la anhidrasa
carbónica
NH3
Cl S
O
HOOH (á. clorosulfónico)
O
SEar
HO S Cl
O
OCl
Cl
SClO
O
PCl5Cl S Cl
O
OCl
SClO
O
Cl S NH2
O
OCl
SH2N O
O
Diclorfenamida
![Page 107: SÍNTESIS DE FÁRMACOS. DERIVADOS ARÓMATICOS …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/.../TEMAS/tema-3.pdf · Activación y desactivación del anillo aromático Efecto sobre la orientación](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022082208/5a7843b87f8b9a9c548ea57b/html5/thumbnails/107.jpg)
107
● SULFONAMIDAS ANTIBACTERIANAS
Característica estructural: derivadas del
á. p-aminobencenosulfónico
Antagonistas competitivas del á. p-
aminobenzoico (PABA)
Estrategia sintética a partir de la anilina
(H2N-Ar)
1. Protección del grupo amino
2. Clorosulfonación del anillo bencénico
3. Aminolisis
4. Desprotección
NH2
S OO
NHR
NH2
COOH
A. p-aminobenzoico (PABA)
![Page 108: SÍNTESIS DE FÁRMACOS. DERIVADOS ARÓMATICOS …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/.../TEMAS/tema-3.pdf · Activación y desactivación del anillo aromático Efecto sobre la orientación](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022082208/5a7843b87f8b9a9c548ea57b/html5/thumbnails/108.jpg)
108
●Sulfonamidas antibacterianas
- Estrategia sintética a partir de anilina
NH2R
Cl S
O
HN
OH
O
clorosulfonación
NaOH
H2NAc2O
C
O
H3C
HNC
O
H3C SO2Cl HNC
O
H3C SO2NHR
desprotecciónH2N SO2NHR
aminolisis
Cl C
O
OEt
oHNC
O
EtO
carbamato
amida
HNC
O
EtO HNC
O
EtO
sulfonamida
Anilina
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109
●Sulfonamidas antibacterianas
SULFATIAZOL: infecciones urinarias
Cl S
O
HN
OH
O
clorosulfonación
NaOH
H2NAc2O
C
O
H3C
HNC
O
H3C SO2Cl HNC
O
H3C SO2NH
desprotección
aminolisis
amida
sulfatiazol
Anilina
N
SH2N
N
S
H2N SO2NH
N
S
![Page 110: SÍNTESIS DE FÁRMACOS. DERIVADOS ARÓMATICOS …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/.../TEMAS/tema-3.pdf · Activación y desactivación del anillo aromático Efecto sobre la orientación](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022082208/5a7843b87f8b9a9c548ea57b/html5/thumbnails/110.jpg)
110
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
● SULFONILUREASAr S NH C
O
N
O
O Urea
sulfonilo
ESTRATEGIA SINTÉTICA:
A) Arilsulfonamida + cloroformiato de alquilo
+ amina
B) Arilsulfonamida + isocianato
![Page 111: SÍNTESIS DE FÁRMACOS. DERIVADOS ARÓMATICOS …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/.../TEMAS/tema-3.pdf · Activación y desactivación del anillo aromático Efecto sobre la orientación](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022082208/5a7843b87f8b9a9c548ea57b/html5/thumbnails/111.jpg)
111
● Sulfonilureas: TOLBUTAMIDA
antidiabético oral estimulación de la liberación de insulina
H3C
Arilsulfonamida
S
O
NH2
O
+ Cl C
O
OEt
cloroformiato de etilo
Na2CO3
H3C
Éster N-arilsulfonilcarbámico
S
O
NH
O
C
O
OEtNH2 (CH2)3CH3
H3C S
O
NH
O
C
O
NH(CH2)3CH3
Estrategia A
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112
●Sulfonilureas: Tolbutamida
H3C
Arilsulfonamida
S
O
NH2
O
+ O C N
isocianato de butilo
H3C S
O
N
O
C
O
N
H3C S
O
NH
O
C
O
NH(CH2)3CH3
Bu
Bu H3C S
O
N
O
C
O
N Bu
H
H
H
H
Estrategia B
![Page 113: SÍNTESIS DE FÁRMACOS. DERIVADOS ARÓMATICOS …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/.../TEMAS/tema-3.pdf · Activación y desactivación del anillo aromático Efecto sobre la orientación](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022082208/5a7843b87f8b9a9c548ea57b/html5/thumbnails/113.jpg)
113
3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS
4.1. Derivados del naftaleno
![Page 114: SÍNTESIS DE FÁRMACOS. DERIVADOS ARÓMATICOS …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/.../TEMAS/tema-3.pdf · Activación y desactivación del anillo aromático Efecto sobre la orientación](https://reader035.fdocuments.es/reader035/viewer/2022082208/5a7843b87f8b9a9c548ea57b/html5/thumbnails/114.jpg)
114
• Naftidofurilo: vasodilatador
NaOEt
H2/ Pt
CH2
CO2Et
CO2Et
CH
CO2Et
CO2Et
OCH2Cl
CH
EtO2C
EtO2C
CH2
O
CH
EtO2C
EtO2C
CH2
O NaOEt
C
CO2Et
CO2Et
CH2
O
CH2Cl
C
CO2Et
EtO2C CH2
O
CH2
1. KOH2. HCl
3. calor
CHHO2C CH2
O
H2C
Naftidofurilo