CLULAS Y RGANOS DEL SISTEMA INMUNE

Profesor Luis Gonzlez Hernndez. Ctedra de Microbiologa e Inmunologa . Facultad de Ciencias Veterinarias -UCV

I.- Introduccin

El Sistema Inmunitario de los vertebrados superiores para poder realizar sus funciones de

defensa y proteccin, est constituido por una variedad de clulas morfolgica y

funcionalmente diferentes, que se originan a partir de clulas primordiales pluripotenciales.

Todos estos tipos celulares ejercen funciones diversas, interaccionando constantemente entre

s. Dichas interacciones pueden estar mediadas por el contacto fsico entre clulas o bien por

la participacin de diversos mediadores solubles que ejercen su funcin sobre aquellas

clulas que poseen receptores especficos.

Las clulas que forman el sistema inmune se organizan a su vez en tejidos y rganos, los

cuales reciben el nombre de "Sistema Linfoide". Los tejidos y rganos linfoides se pueden

dividir en primarios o "centrales" y secundarios o "perifricos". Los rganos linfoides

primarios son los lugares donde se originan los linfocitos (Linfopoyesis), mientras que los

rganos linfoides secundarios son los lugares donde ocurren las respuestas inmunitarias, es

decir, que proveen de un ambiente favorable para que esas interacciones celulares

desencadenen una respuesta inmunolgica eficaz.

II.- CLULAS INMUNITARIAS

Las clulas del sistema inmunitario son las clulas que tienen alguna participacin en la

expresin de las respuestas inmunes especficas. La mayora de ellas son leucocitos de la

sangre e incluyen a los "linfocitos", "monocitos-macrfagos", "clulas NK" y otros tipos

llamadas "clulas presentadoras del antgeno" o simplemente "clulas accesorias".

II.1.- ORIGEN DE LAS CLULAS INMUNITARIAS

Todas las clulas del sistema inmune se originan a partir de clulas madres pluripotenciales

(stem cells) que se encuentran en la mdula sea, a travs de dos grandes lneas de

diferenciacin: La Lnea Linfoide que da origen a los linfocitos T, Linfocitos B y Linfocitos NK y

la Lnea Mieloide que se encarga de la produccin de fagocitos (monocitos-macrfagos,

polimorfonucleares neutrfilos) y otros tipos celulares como los glbulos rojos y las

plaquetas.

Se sabe que durante este proceso participan diversos factores hormonales y metabolitos

producidos por las clulas estromales los cuales confieren un ambiente adecuado para la

maduracin y diferenciacin celular. Las clulas linfoides salen de la mdula sea con

diferente grado de competencia inmunolgica. Es as como los linfocitos abandonan la

mdula sea en un estado relativamente inmaduro y completan su proceso de maduracin y

diferenciacin en otros rganos donde adquieren su "competencia" inmunolgica. Los

monocitos tambin pasan a la circulacin en un estado inmaduro y slo maduran cuando se

establecen en los tejidos (macrfagos).

II.2.- LINFOCITOS

Las clulas de la lnea linfoide son los Linfocitos, los cuales constituyen las principales

clulas efectoras de la respuesta inmunolgica. Durante mucho tiempo los linfocitos fueron

considerados como elementos inertes e insignificantes de la sangre y de la linfa. En la

actualidad se sabe que el linfocito es la clula "directriz" de las actividades de todas las dems clulas de la respuesta inmunitaria y por lo tanto es la clula responsable de

desencadenar la respuesta inmune especfica.

Morfolgicamente, los linfocitos son clulas redondas muy parecidas entre s. Su tamao

oscila entre 6 y 10 mm de dimetro con un ncleo prominente que ocupa casi la totalidad del

citoplasma y escasos organelos citoplasmticos (Fig. N 1). Aunque morfolgicamente todos

los linfocitos son indistinguibles entre s, desde el punto de vista de su funcin existen dos

tipos fundamentales de linfocitos: los Linfocitos T y los Linfocitos B. Ambos tipos celulares

poseen en su membrana receptores capaces de reconocer el antgeno de una forma

especfica.

Figura N 1 Morfologa de linfocitos

LINFOCITOS T: Una parte de las clulas precursoras linfoides de la mdula sea emigran al

TIMO, donde proliferan y se diferencian para adquirir las caractersticas celulares de los

linfocitos T. Las clulas T tienen un receptor de membrana de estructura similar a las

inmunoglobulinas, conocido como "Receptor antignico de las clulas T (TCR, del ingls T-

cell receptor). Mediante este receptor, los linfocitos T son capaces de identificar el antgeno

de forma especfica. Es importante recordar que el marcador definitivo que caracteriza a una

clula linfoctica como Linfocito T es su receptor antignico o "TCR", pero no es la nica

molcula de membrana que tienen estas clulas para realizar su trabajo. Las clulas T son

los linfocitos circulantes que predominan y representan hasta un 80 % de los linfocitos en

sangre perifrica. Son las clulas responsables de un tipo de inmunidad que se conoce como

"inmunidad celular".

Los linfocitos T de humanos y animales incluyen dos subtipos fundamentales: Los linfocitos T

que son portadores de la molcula CD4 en su membrana plasmtica los cuales son llamados

Linfocitos T CD4+ y los linfocitos T que expresan la molcula CD8 y reciben el nombre de

Linfocitos T CD8+. Los T CD4+ corresponden a los linfocitos T cooperadores o Th (del ingls helper) y los T CD8+ a los linfocitos T citotxicos o Tc.

La funcin de los Linfocitos Tc (CD8+) es destruir (lisar) las clulas que presentan pptidos

extraos al organismo; por ejemplo, pptidos de virus, pero tambin son capaces de destruir

clulas tumorales. La funcin de los linfocitos Th (CD4+) consiste en "ayudar" (cooperar) a

que tanto los linfocitos Tc como los linfocitos B y los fagocitos funcionen correctamente; de

all que estas sean las clulas mas importantes en coordinar y dirigir toda la respuesta

inmunolgica antgeno-especfica.

LINFOCITOS B: El otro tipo fundamental de linfocitos lo constituyen las clulas B. En los

mamferos, los linfocitos B se diferencian en el hgado durante la vida fetal y en la mdula

sea en el adulto. En las aves, estas clulas maduran y se diferencian en un rgano

linfoepitelial adyacente a la cloaca llamado "Bursa de Fabricius".

Los linfocitos B representan cerca del 5 al 15 % del pool circulante en sangre perifrica. La

principal caracterstica de los linfocitos B es su capacidad para producir "anticuerpos" o

"inmunoglobulinas". Estas molculas expresadas en la membrana, constituyen el receptor

especfico para el antgeno de las clulas B (BCR, del ingls B-cell receptor). La mayora de

las clulas B humanas que circulan en la sangre expresan dos isotipos de inmunoglobulinas

en su membrana plasmtica: IgM e IgD. Las clulas B que producen IgG, IgA e IgE se

encuentran en su mayor parte en la mdula sea, los ganglios linfticos y el bazo y no

aparecen en la circulacin. De los linfocitos B no se han descrito subtipos.

Los linfocitos B originan una respuesta conocida con el nombre de respuesta inmunolgica de

tipo humoral, siempre mediada por inmunoglobulinas que funcionan como anticuerpos. La

activacin de los linfocitos B debido al contacto con un antgeno da lugar a su divisin y

maduracin en forma de clulas plasmticas (plasmocitos) las cuales son capaces de

sintetizar y secretar anticuerpos especficos para el antgeno que indujo su formacin.

LINFOCITOS NK: Las clulas NK (Natural Killer) son un pequeo subgrupo de linfocitos con

actividad citotxica o citoltica innata. Se diferencian de las clulas T y B en que carecen de

molculas de reconocimiento antignico (TCR) e inmunoglobulinas de superficie (BCR). Estas

clulas son capaces de aniquilar clulas tumorales y tambin suelen ser citotxicas para las

clulas infectadas por virus.

Morfolgicamente las clulas NK son linfocitos grandes granulares los cuales se caracterizan

por poseer un tamao que vara entre 11 y 16 mm. El ncleo puede ser un poco mayor que

los linfocitos pequeos; pero la diferencia en el tamao celular obedece en gran parte a una

mayor cantidad de citoplasma el cual posee abundantes grnulos azurfilos. En la Figura N

2 se puede apreciar la morfologa de una clula NK correspondiente a la de un linfocito grande-granula.

Figura N 2. Clula NK

III.- SISTEMA FAGOCTICO DE MONONUCLEARES Y POLIMORFONUCLEARES

III.1.- SISTEMA MIELOIDE MONONUCLEAR

Las clulas que integran el Sistema Fagoctico de Mononucleares (antes, Sistema Retculo

Endotelial) pertenecen a la lnea o serie mieloide. Tienen su origen en las clulas

progenitoras indiferenciadas de la mdula sea (stem cells), las cuales se diferencian dentro

de la misma y luego pasan a la sangre perifrica como Monocitos, estos permanecern en la

circulacin durante cierto tiempo (semanas) y luego se distribuyen en los diferentes tejidos

en donde van a diferenciarse en Macrfagos. Estas clulas son muy ubicuas ya que se

encuentran distribuidas en diferentes tejidos y rganos as como tambin asociadas a los

vasos sanguneos y al endotelio vascular. El Sistema Fagoctico Mononuclear incluye a los

monocitos de la sangre y a los macrfagos residentes en los diversos tejidos tales como:

Clulas de Kuppfer en el hgado, Clulas Mesangiales Intraglomerulares en el

glomrulo renal, Macrfagos Alveolares en el pulmn, macrfagos de membrana serosas

(peritoneales). Los macrfagos que colonizan el sistema nervioso reciben el nombre de

Microglia y los de los huesos Osteoclastos.

Las funciones que desempean estas clulas dentro del sistema inmune se basan en capturar

y destruir a los patgenos mediante un proceso conocido como "fagocitosis", y esto es lo que

hacen los fagocitos precisamente. Cuando un fagocito se encuentra con un patgeno puede

hacer lo siguiente: 1) lo fagocita y digiere, y 2) avisa mediante factores solubles a otras

clulas para que le ayuden a combatir la infeccin y para reparar el posible dao que el

patgeno haya ocasionado. De este modo los fagocitos profesionales pueden "procesar y

presentar" a los antgenos para dar inicio a respuestas inmunitarias especficas.

Por lo general son clulas grandes que contiene un ncleo prominente y citoplasma

abundante con granulaciones. (Figura N 3).

Figura N 3

III.2.- SISTEMA MIELOIDE POLIMORFONUCLEAR

Otro gran grupo de clulas con actividad fagoctica lo constituyen los Granulocitos

Polimorfonucleares tambin conocidos como "Polimorfos" (PMN). Estas clulas tienen un

tamao menor y una vida media menor que la de los macrfagos (das). Morfolgicamente se

diferencian en que presentan un ncleo multilobulado tpico y un mayor contenido de

grnulos en su citoplasma. Los granulocitos se encuentran en la sangre de donde pasan a los

tejidos luego de estmulos que inducen su adherencia a la pared de los vasos sanguneos y su

posterior migracin al espacio extravascular. Responden, por tanto, a diversos agentes

quimiotcticos como productos bacterianos y citoquinas. La funcin primordial de los

polimorfonucleares es la fagocitosis.

Segn reaccionen sus grnulos frente a ciertos colorantes histolgicos los granulocitos se

clasifican en Neutrfilos, Eosinfilos y Basfilos, aunque slo los primeros son fagocitos profesionales. Figura N 4

Figura N 4

Los Neutrfilos (PMN neutrfilo) constituyen cerca del 90 % de los PMN circulantes. Su

principal funcin es la de intervenir en los procesos de fagocitosis. Los neutrfilos poseen dos

tipos principales de grnulos . Los grnulos primarios (azurfilos) son lisosomas que

contienen hidrolasas cidas , mieloperoxidasa y lisozima. Los grnulos secundarios o

especficos contienen lactoferrina adems de lisozima. Todas estas sustancias contenidas en

los grnulos poseen potentes actividades contra los microorganismos, en otras palabras, los

neutrfilos son capaces de fagocitar y destruir directamente diversos patgenos como

bacterias, virus y hongos. Son fagocitos profesionales.

Los Eosinfilos: constituyen del 2 al 5 % del total de granulocitos PMN circulantes. Su

concentracin aumenta enormemente bajo determinadas circunstancias como procesos

alrgicos y parasitosis. Aunque tienen la capacidad de fagocitar y destruir a los

microorganismos ingeridos, esta no es su funcin primaria. El eosinfilo es mas bien un

profesional en liberar sustancias que son txicas para ciertos parsitos.

Los Basfilos: Son los leucocitos PMN que se encuentran en menor cantidad en la sangre

(menos del 0,2 % de los PMN circulantes) se caracterizan por poseer grnulos que se tien

con lo colorantes bsicos, adquiriendo un color azul-violeta. Intervienen en los procesos

alrgicos. Los Mastocitos o Clulas Cebadas que se encuentran en el tejido conjuntivo y en el

epitelio de la mucosas, comparten muchas propiedades con los basfilos. Algunos autores

sealan a los basfilos como "verdaderas minas del sistema inmne". Al pisarlas, el patgeno

las activa y explotan liberando grandes cantidades de mediadores inflamatorios preformados o substancias con actividad farmacolgica que provocan inflamacin en los tejidos.(Fig. N 5)

Figura N 5. Clula Cebada o Mastocito

IV.- CLULAS PRESENTADORAS DEL ANTGENO

Las clulas presentadoras del antgeno (APC) son una poblacin heterognea de clulas que

participan en la fase de induccin de la respuesta inmune, como lo es la interaccin con el

antgeno. Este es un paso esencial para que ocurra la respuesta ya que capacita a los

linfocitos para "encontrar y reconocer" las molculas antignicas y por lo tanto para activarse

en forma especfica contra esos antgenos. Las clulas presentadoras del antgeno "profesionales" mas importantes son las clulas dendrticas o dendrocitos, los fagocitos

mononucleares (monocitos y macrfagos) y los linfocitos B. Todas estas clulas tienen una

caracterstica comn: una gran capacidad de captar antgenos del medio que las rodea,

mediante endocitosis o fagocitosis innata. Las clulas dendrticas de la piel se llaman Clulas

de Langerhans, y su trabajo consiste en engullir patgenos y llevarlos a los ganglios

linfticos para presentarlos a los linfocitos T. Los linfocitos B tambin pueden actuar como

clulas presentadoras al captar los antgenos que reconoce su receptor BCR.

V.- CLULAS INMUNITARIAS Y REGULACIN NEUROENDOCRINA

Durante los ltimos aos, diversos estudios han sealado que existen mecanismos de

comunicacin bioqumica entre los sistemas nervioso, endocrino y el sistema inmunitario.

Estos estudios muestran que las clulas de los tres sistemas presentan receptores en comn

para neurotransmisores, hormonas y citoquinas, adems de que poseen la capacidad de

sintetizar y secretar las mismas molculas tales como citoquinas y neuropptidos. De este

modo el sistema inmunolgico no solamente es capaz de modular sus propias respuestas

sino que tambin interacta con los sistemas nervioso y endocrino regulando sus funciones.

Se sabe que las clulas inmunitarias expresan receptores para factores hipotalmicos como

el CRF, hormonas como ACTH, glucocorticoides y norepinefrina y tambin para

neuropptidos. Estudios mas recientes han demostrado que las clulas inmunitarias activadas

tambin pueden, por si mismas, sintetizar y secretar neuroptidos y hormonas (encefalinas,

endorfinas, CRF, ACTH).

VI.- RGANOS DEL SISTEMA INMUNE

Las clulas que forman parte del sistema inmune se organizan en rganos y tejidos (Figura

N 6). Esta estructuras reciben el nombre de Sistema Linfoide. Los rganos linfoides desde el

punto de vista anatmico son de dos tipos: a) rganos con cpsula bien definida (bazo, timo,

ganglios linfticos) y b) acumulaciones difusas de tejido linfoide asociado a las mucosas,

(MALT).

Figura N 6 Sistema Linfoide

Desde el punto de vista funcional los tejidos y rganos linfoides se clasifican en Primarios o

Centrales (mdula sea, timo y bolsa de Fabricio) y Secundarios o Perifricos (bazo,

ganglios linfticos y MALT). Los rganos linfoides primarios son los sitios principales de

"linfopoyesis" y en ellos se generan y maduran los linfocitos T (timo) y B (hgado fetal,

medula sea fetal y adulta). La mdula sea en los mamferos, la bolsa de Fabricio en las

aves y el timo en ambos, se consideran rganos linfoides primarios o centrales porque en

ellos las clulas linfoides, especficamente los linfocitos, adquieren el grado de diferenciacin

y especializacin que requieren para el adecuado desempeo de sus funciones

inmunolgicas. Los rganos secundarios o perifricos son los sitios donde ocurre el contacto

entre las clulas linfoides y los antgenos. El contacto entre estos elementos induce la

proliferacin celular y la sntesis de los mediadores solubles de la respuesta inmune

(anticuerpos y citoquinas).

VI.1.- RGANOS LINFOIDES PRIMARIOS O CENTRALES MDULA SEA:

La mdula sea es un tejido formado por islotes de clulas hematopoyticas situados en el

interior de los huesos, responsable de la produccin de elementos formes de la sangre. Se ha

demostrado que la mdula sea hace una doble contribucin al sistema linfoide, genera

linfocitos que luego de madurar participan en la respuesta inmunolgica primaria a nivel de

los tejidos linfoides perifricos y recibe muchos linfocitos recirculantes, lo cual la convierte en

un importante ambiente para la respuesta inmunolgica secundaria. Histolgicamente se

distinguen dos compartimientos en la mdula sea: el "compartimiento vascular" y el

"compartimiento hematopoytico".

El compartimiento hematopoytico est ubicado entre lo senos vasculares ; es la fuente de

eritrocitos, plaquetas, granulocitos, monocitos y linfocitos, que como ya hemos mencionado,

derivan de una clula progenitora indiferenciada comn. De todos estos tipos celulares solo

los linfocitos, monocitos y granulocitos actan como clulas efectoras en la respuesta

inmunolgica, siendo los linfocitos los principales protagonistas, en tanto que las clulas de la

serie eritroide (glbulos rojos) y megacarioctica (plaquetas) a menudo son el "blanco" de la

respuesta inmunolgica.

TIMO: El timo es un rgano bilobulado de forma piramidal ubicado en el trax , es el tejido

donde maduran los linfocitos T. Estructuralmente est formado por una regin cortical y una

regin medular . A la corteza llegan los precursores de los linfocitos T que salen de la mdula

sea y all se dividen y se diferencian hasta llegar a linfocitos T maduros en la mdula tmica.

El rgano est rodeado por una cpsula de tejido conectivo de la cual se desprenden

trabculas que lo dividen en pequeos lobulillos y dentro de los cuales hay numerosos vasos

sanguneos. El tejido tmico est constituido por tejido epitelial infiltrado por linfocitos siendo

mas abundantes a nivel de la corteza. Las clulas epiteliales producen diferentes hormonas y

mediadores qumicos que participan en los procesos de maduracin y diferenciacin de los

linfocitos pre-T que llegan al rgano. Algunas hormonas tmicas actan "in situ" , otras viajan

a la mdula sea y a la sangre donde continan ejerciendo su efecto en la maduracin de las

clulas T. Algunos autores consideran al Timo como el rgano central mas importante en la

inmunognesis en los primeros aos de vida y en la conduccin total del sistema

inmunolgico durante el resto del perodo vital del organismo, controlando las funciones de

"homeostasis, vigilancia y defensa".

Aparte de su importante papel como rgano primario del sistema inmunitario,

tradicionalmente, el timo se ha considerado como un rgano endocrino, ya que en l se

producen las hormonas tmicas que incluyen la Timosina-a, la Timulina-Zn, el Factor humoral

tmico y la timopoyetina. En los ltimos aos, diferentes trabajos han indicado que el timo es

un rgano clave entre el sistema inmune y sistema endocrino. Las evidencias que han

contribuido con este concepto son la descripcin de que la funcin hormonal del timo es

regulada por diferentes hormonas tales como la Tiroxina, la Triiodotironina, la Prolactina, la

GH, los Opioides y los Esteroides.

VI.2.- RGANOS LINFOIDES SECUNDARIOS O PERIFRICOS

Los rganos linfoides perifricos mas importantes son:

BAZO: El bazo es el tejido linfoide que posee una estructura especializada para filtrar la

sangre, por lo cual est ubicado en el paso del torrente sanguneo. Es un rgano ovoide,

rodeado de una cpsula fibromuscular gruesa, con trabculas que lo penetran y dividen. En

el bazo se distinguen dos regiones la pulpa roja y la pulpa blanca. La pulpa blanca la

constituye el tejido linfoide que participa en la generacin de respuestas inmunes frente a los

antgenos que circulan por la sangre. La pulpa roja participa en la eliminacin de clulas

envejecidas o deterioradas como los eritrocitos, granulocitos y plaquetas. La funcin

inmunolgica del bazo reside en la pulpa blanca ya que all se encuentran todos los tipos

celulares necesarios para generar respuestas inmunes celulares y humorales (linfocitos T, B,

clulas NK, macrfagos etc.) adems de la estructura histolgica necesaria para su correcta

interaccin mutua.

GANGLIOS LINFTICOS: Son rganos linfoides secundarios que forman parte de una red y

estn organizados en grupos a lo largo del cuerpo (sistema linftico). Morfolgicamente son

estructuras ovoideas cubiertas de una cpsula de tejido conectivo de la que parten travculas

que lo dividen en porciones irregulares. Esta cpsula est perforada en diferentes lugares por

vasos linfticos aferentes. En el hilio del rgano convergen uno o mas vasos linfticos

eferentes junto con los vasos sanguneos y nervios.

En los ganglios linfticos vamos a tener una representacin de todas las clulas que

participan en la respuesta inmune, esto es, linfocitos y macrfagos principalmente. Los

ganglios linfticos poseen como funciones bsicas la filtracin de los antgenos que circulan

por la linfa y que provienen de los espacios intersticiales, de tal manera que esos antgenos

al entrar en contacto con las clulas inmunocompetentes den inicio a una respuesta

inmunolgica destinada a la eliminacin de los mismos. Cuando una sustancia extraa entra

al organismo a travs de la piel o las mucosas, esta pasa a la sangre a travs de la linfa, la

cual la conduce a un ganglio linftico.

Un ganglio linftico est dividido en: rea cortical con linfocitos B, rea paracortical con

linfocitos T y rea medular que contiene linfocitos T, B, macrfagos y clulas plasmticas. En

el rea de linfocitos T se encuentran abundante nmero de clulas dendrticas presentadoras

del antgeno que emigraron de la piel o de las zonas de contacto con el antgeno para

presentar el antgeno a los linfocitos T del ganglio linftico regional correspondiente.

VI.3.- TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A LAS MUCOSAS (MALT):

Son agrupaciones de tejido linfoide no encapsulado situado en la lmina propia y reas

submucosas del tracto gastrointestinal (amgdalas y placas de Peyer), vas respiratorias y

tracto genitourinario. Representan una lnea defensiva a nivel de las superficies mucosas del

organismo. A este nivel encontramos mecanismos protectores como la secrecin de

anticuerpos tipo inmunoglobulina A (IgA) la cual contribuye a impedir la entrada de

microorganismos infecciosos. Tambin existen linfocitos intraepiteliales cuya funcin pueden

ser la defensa de las clulas epiteliales del hospedador infectadas por ciertos virus o

bacterias.

Bibliografa

1. Basic Immunology multimedia Klimov.(2002). (On-line). Disponible en: www.immunology.klimov.tom.ru/index_.html 2. Brostoff, J. et al. Inmunologa (4ta ed.) Madrid. Harcourt-Brace. 3. Clancy, J. (1998). Basic Concepts in Immunology. A Student's survival guide. New York. Mac Graw-Hill. 4. Dardenne, M et al. (1988). Modulation of thymic endocrine function by thyroid and steroid hormones. Int. J. Neuroscience 39:325-334.

5. Hadden JW. (1992). Thymic Endocrinology. Int. J. Immunopharmac. 14:345-352 . 6. Hyde, R. (1995). Immunology. (3rd ed.). PA.USA. Williams &Wilkins. 7. Muoz, J et al. (1991). Inmunologa Bsica. Consejo de Estudios de Postgrado. Mrida. Consejo de Publicaciones. Universidad de los Andes. 8. Regueiro, J.R y Lpez-Larrea, C. (1997). Inmunologa. Biologa y Patologa del Sistema Inmune. (2da ed.). Madrid. Editorial Mdica Panamericana. 9. Reichlin, S. (1993). Neuroendocrine-Inmune Interactions. The New England Journal of Medicine. 329(17): 1246-1253. 10. Rojas-Espinosa, O. ( 1996) Inmunologa (de memoria). (1ra ed.). Mxico. Editorial Mdica Panamericana.